nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2024-11-2-12-20nodgo-1035Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESМногоцентровое открытое исследование III фазы по использованию динутуксимаба бета без/с химиотерапией по выбору исследователя у пациентов до 18 лет с костными и мягкотканными саркомами с положительным уровнем экспрессии GD2 и прогрессированием заболевания на фоне 1-й линии полихимиотерапииA phase III, multicenter, open-label study of dinutuximab beta without/with chemotherapy at the investigator’s choice in patients under 18 years old with bone and soft tissue sarcomas with positive expression GD2 and disease progression during the first-line chemotherapyhttps://orcid.org/0000-0003-0390-8498КулеваС. А.KulyovaS. A.

Светлана Александровна Кулева: д.м.н., профессор, заведующая детским онкологическим отделением, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, профессор учебно-методического отдела; заведующая кафедрой онкологии, детской онкологии и лучевой терапии

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Pediatric Oncology Department, Leading Researcher of the Research Department of Innovative Therapeutic Oncology and Rehabilitation Methods, Professor of the Training and Methodology; Head of the Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy

68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758; Litovskaya St., Saint Petersburg, 194100

Kulevadoc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6131-1783ВарфоломееваС. Р.VarfolomeevaS. R.

д.м.н., профессор, директор НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

s.varfolomeeva@ronc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2945-284XКиргизовК. И.KirgizovK. I.

к.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Cand. of Sci. (Med.), Deputy Director for Scientific Work of Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

k.kirgizov@ronc.ruПросекинаЕ. А.ProsekinaE. A.

биолог патологоанатомического отделения с прозектурой

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Biologist Pathology Department with a Prosector

68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758

elizaveta.prosekina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2310-0106РоманцоваО. М.RomantsovaO. M.

врач-детский онколог, заведующая детским онкологическим отделением № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Pediatric Oncologist, Head of the Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

dr.roma1986@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5805-726XГорбуноваТ. В.GorbunovaT. V.

к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части и старший научный сотрудник хирургического отделения № 1(опухолей головы и шеи) НИИ детской онкологии и гематологии 

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Cand. of Sci. (Med.), Deputy Chief Physician for Medical Affairs and Senior Researcher Surgical Department No. 1 (Head and Neck Tumors) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

wasicsol@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian Federation2024090820241121220Copyright © Кулева С.А., Варфоломеева С.Р., Киргизов К.И., Просекина Е.А., Романцова О.М., Горбунова Т.В., 20242024Кулева С.А., Варфоломеева С.Р., Киргизов К.И., Просекина Е.А., Романцова О.М., Горбунова Т.В.Kulyova S.A., Varfolomeeva S.R., Kirgizov K.I., Prosekina E.A., Romantsova O.M., Gorbunova T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/1035Введение

Введение. Большое количество опухолей гиперэкспрессируют опухолеассоциированные ганглиозиды с различными вариациями отношения количества. Тканевое ограничение экспрессии GD2 в нормальных клетках и его присутствие в широком спектре опухолевых заболеваний человека повысило актуальность антигена GD2 в качестве мишени для иммуноонкологических препаратов.

Целью настоящего исследования является улучшение эффективности лечения детей и подростков с рефрактерными и рецидивирующими формами солидных злокачественных опухолей (мягкотканные, недифференцированные и костные саркомы) путем инкорпорации таргетных иммунотерапевтических опций (пассивная иммунотерапия (ИТ) анти-GD2-моноклональными антителами (МА)) в комплексные программы терапии.

Первичной целью исследования будет анализ показателя выживаемости при тандемном использовании анти-GD2-МА и химиотерапии (ХТ) 2+ линии у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими GD2-позитивными саркомами костей и мягких тканей. Вторичными целями являются общий показатель ответа (полная ремиссия (ПР) + частичная ремиссия (ЧР)), показатель контроля опухоли (ПР + ЧР + стабилизация), длительность ответа и частота иммуноопосредованных нежелательных явлений.

Материалы и методы

Материалы и методы. Протокол клинического исследования инициирован в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и одобрен локальным комитетом по этике № 8 от 21.05.2021. На основании подписанного меморандума о сотрудничестве в исследовании принимает участие НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Исследование является проспективным. Планируется оценить эффективность и безопасность использования анти-GD2- МА и ХТ 2+ линии по выбору исследователя у пациентов до 18 лет с костными, мягкотканными и недифференцированными саркомами с положительным уровнем экспрессии GD2 и прогрессированием/рецидивом заболевания на фоне/после 1-й линии полихимиотерапии.

В этом исследовании будет проведен скрининг 40 пациентов для рандомизации 10 больных. В последующем планируется дополнительный набор пациентов.

Заключение

Заключение. На основании полученных результатов будет сделано заключение об эффективности и безопасности использования комбинации анти-GD2-направленной ИТ и ХТ 2+ линии у пациентов до 18 лет с рефрактерными и рецидивирующими формами костных и мягкотканных GD2-позитивных сарком.

Introduction

Introduction. Tumor-associated gangliosides are overexpressed on a large number of tumors. The ratio of the amount of gangliosides varies from one type of tumor to another. Tissue restriction of GD2 expression in normal cells and its presence in a wide range of human tumor diseases has increased the relevance of GD2 as a target for immunooncology drugs.

The aim of the study was to improve the efficacy of the treatment of children and adolescents with refractory and recurrent solid malignancies (soft tissue, undifferentiated and bone sarcomas) by incorporating targeted immunotherapeutic options (passive immunotherapy with antiGD2 monoclonal antibodies (MA)) into comprehensive therapy programs.

The primary objective of the study was to analyze the efficacy of tandem use of antiGD2 MA and 2+ line chemotherapy on survival. Secondary targets were overall response rate (complete remission (CR) + partial remission (PR)), tumor control rate (CR + PR + stabilization), duration of response, and immune-associated adverse events.

Materials and methods

Materials and methods. The clinical study protocol was initiated at the Petrov National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia and approved by the local ethics committee No. 8 of 21.05.2021. On the basis of a signed memorandum of cooperation, the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov at N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia.

The study is prospective

The study is prospective. It is planned to evaluate the efficacy and safety of using antiGD2 MA and 2+ line chemotherapy at the investigator's choice in patients under 18 years of age with bone, soft tissue and undifferentiated sarcomas with positive GD2 expression and disease progression/recurrence on/after the 1st line of polychemotherapy.

This study screened 40 patients to randomize 10 patients. In the future, an additional set of patients is planned.

Conclusion

Conclusion. Based on the results obtained, the efficacy and safety of using a combination of antiGD2 immunotherapy and 2+ line chemotherapy in patients under 18 years of age with refractory and recurrent forms of bone and soft-tissue GD2-positive sarcomas will be concluded.

детиGD2-антигенмоноклональные антителаостеогенная саркомасаркома Юингасаркома мягких тканейнедифференцированная саркомаchildrenGD2 antigenmonoclonal antibodiesosteosarcomaEwing’s sarcomasoft tissue sarcomaundifferentiated sarcomaИсследование проведено без спонсорской поддержки.The study was performed without external funding.ReferencesChang H.R., Cordon-Cardo C., Houghton A.N., Cheung N.K., Brennan M.F. Expression of disialogangliosides GD2 and GD3 on human soft tissue sarcomas. Cancer. 1992;70:633–8. doi: 10.1002/1097-0142(19920801)70:33.0.co;2-f.Chang H.R., Cordon-Cardo C., Houghton A.N., Cheung N.K., Brennan M.F. Expression of disialogangliosides GD2 and GD3 on human soft tissue sarcomas. Cancer. 1992;70:633–8. doi: 10.1002/1097-0142(19920801)70:33.0.co;2-f.Dobrenkov K., Ostrovnaya I., Gu J., Cheung I. Y., Cheung N.-K.V. Oncotargets GD2 and GD3 are highly expressed in sarcomas of children, adolescents, and young adults. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(10):1780–5. doi: 10.1002/pbc.26097.Dobrenkov K., Ostrovnaya I., Gu J., Cheung I. Y., Cheung N.-K.V. Oncotargets GD2 and GD3 are highly expressed in sarcomas of children, adolescents, and young adults. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(10):1780–5. doi: 10.1002/pbc.26097.Fredman P., Hedberg K., Brezicka T. Gangliosides as Therapeutic Targets for Cancer. Bio Drugs. 2003;17:155–67. doi: 10.2165/00063030-200317030-00002.Fredman P., Hedberg K., Brezicka T. Gangliosides as Therapeutic Targets for Cancer. Bio Drugs. 2003;17:155–67. doi: 10.2165/00063030-200317030-00002.Sorokin M., Kholodenko I., Kalinovsky D., Shamanskaya T., Doronin I., Konovalov D., Mironov A., Kuzmin D., Nikitin D., Deyev S. RNA Sequencing-Based Identifi cation of Ganglioside GD2- Positive Cancer Phenotype. Biomedicines. 2020;8:142. doi: 10.3390/biomedicines8060142.Sorokin M., Kholodenko I., Kalinovsky D., Shamanskaya T., Doronin I., Konovalov D., Mironov A., Kuzmin D., Nikitin D., Deyev S. RNA Sequencing-Based Identifi cation of Ganglioside GD2- Positive Cancer Phenotype. Biomedicines. 2020;8:142. doi: 10.3390/biomedicines8060142.Slatnick L., Jimeno A., Gore L., Macy M. Naxitamab: A humanized anti-glycolipid disialoganglioside (anti-GD2) monoclonal antibody for treatment of neuroblastoma. Drugs Today. 2021;57:677–88. doi: 10.1358/dot.2021.57.11.3343691.Slatnick L., Jimeno A., Gore L., Macy M. Naxitamab: A humanized anti-glycolipid disialoganglioside (anti-GD2) monoclonal antibody for treatment of neuroblastoma. Drugs Today. 2021;57:677–88. doi: 10.1358/dot.2021.57.11.3343691.Nazha B., Inal C., Owonikoko T.K. Disialoganglioside GD2 Expression in Solid Tumors and Role as a Target for Cancer Therapy. Front Oncol. 2020;10:1000. doi: 10.3389/fonc.2020.01000.Nazha B., Inal C., Owonikoko T.K. Disialoganglioside GD2 Expression in Solid Tumors and Role as a Target for Cancer Therapy. Front Oncol. 2020;10:1000. doi: 10.3389/fonc.2020.01000.Aixinjueluo W., Furukawa K., Zhang Q., Hamamura K., Tokuda N., Yoshida S. Mechanisms for the apoptosis of small cell lung cancer cells induced by anti-GD2 monoclonal antibodies: roles of anoikis. J Biol Chem. 2005;280:29828–36. doi: 10.1074/jbc.M414041200.Aixinjueluo W., Furukawa K., Zhang Q., Hamamura K., Tokuda N., Yoshida S. Mechanisms for the apoptosis of small cell lung cancer cells induced by anti-GD2 monoclonal antibodies: roles of anoikis. J Biol Chem. 2005;280:29828–36. doi: 10.1074/jbc.M414041200.Carr A., Mullet A., Mazorra Z., Vázquez A.M., Alfonso M., Mesa C., Rengifo E., Pérez R., Fernández L.E. A Mouse IgG1 Monoclonal Antibody Specifi c for N-Glycolyl GM3 Ganglioside Recognized Breast and Melanoma Tumors. Hybridoma. 2000;19:241–7. doi: 10.1089/02724570050109639.Carr A., Mullet A., Mazorra Z., Vázquez A.M., Alfonso M., Mesa C., Rengifo E., Pérez R., Fernández L.E. A Mouse IgG1 Monoclonal Antibody Specifi c for N-Glycolyl GM3 Ganglioside Recognized Breast and Melanoma Tumors. Hybridoma. 2000;19:241–7. doi: 10.1089/02724570050109639.Edelman M.J., Dvorkin M., Laktionov K., Navarro A., Juan-Vidal O., Kozlov V., Golden G., Jordan O., Deng C., Bentsion D. Randomized phase 3 study of the anti-disialoganglioside antibody dinutuximab and irinotecan vs irinotecan or topotecan for second-line treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;166:135–42. doi: 10.1016/j.lungcan.2022.03.003.Edelman M.J., Dvorkin M., Laktionov K., Navarro A., Juan-Vidal O., Kozlov V., Golden G., Jordan O., Deng C., Bentsion D. Randomized phase 3 study of the anti-disialoganglioside antibody dinutuximab and irinotecan vs irinotecan or topotecan for second-line treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;166:135–42. doi: 10.1016/j.lungcan.2022.03.003.Wingerter A., El Malki K., Sandhoff R., Seidmann L., Wagner D.-C., Lehmann N., Vewinger N., Frauenknecht K., Sommer C., Traub F. Exploiting Gangliosides for the Therapy of Ewing’s Sarcoma and H3K27M-Mutant Diff use Midline Glioma. Cancers. 2021;13:520. doi: 10.3390/cancers13030520.Wingerter A., El Malki K., Sandhoff R., Seidmann L., Wagner D.-C., Lehmann N., Vewinger N., Frauenknecht K., Sommer C., Traub F. Exploiting Gangliosides for the Therapy of Ewing’s Sarcoma and H3K27M-Mutant Diff use Midline Glioma. Cancers. 2021;13:520. doi: 10.3390/cancers13030520.Van Tilburg C.M., Pfaff E., Pajtler K.W., Langenberg K.P., Fiesel P., Jones B.C., Balasubramanian G.P., Stark S., Johann P.D., BlattnerJohnson M. The Pediatric Precision Oncology INFORM Registry: Clinical Outcome and Benefi t for Patients with Very High-Evidence Targets. Cancer Discov. 2021;11:2764–79. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0094.Van Tilburg C.M., Pfaff E., Pajtler K.W., Langenberg K.P., Fiesel P., Jones B.C., Balasubramanian G.P., Stark S., Johann P.D., BlattnerJohnson M. The Pediatric Precision Oncology INFORM Registry: Clinical Outcome and Benefi t for Patients with Very High-Evidence Targets. Cancer Discov. 2021;11:2764–79. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0094.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.