nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2024-11-3-11-21nodgo-1066Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESИнтенсификация постконсолидационной терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого рискаIntensification of postconsolidation therapy in patients with high-risk neuroblastomahttps://orcid.org/0000-0002-3767-4477ШаманскаяТ. В.ShamanskayaT. V.

Татьяна Викторовна Шаманская - д.м.н., врач-детский онколог, руководитель отдела изучения эмбриональных опухолей Института онкологии, радиологии и ядерной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Children Oncologist, Head of the Department of Embryonic Tumors Research of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine.

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

Tatyana.Shamanskaya@dgoi.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1821-7799ПападакисВ.PapadakisV.

Заведующий отделением детской гематологии-онкологии (TAO), онкологическое подразделение Marianna V VardinoyannisELPIDA Детской больницы Святой Софии, национальный представитель по нейробластоме и гистиоцитозу, член исполнительного комитета Европейской группы по изучению нейробластомы (SIOPEN).

11527, Гуди, Афины, Левадиас, 8

Head of the Department of Pediatric Hematology-Oncology (TAO), Marianna V Vardinoyannis-ELPIDA Oncology Unit, national representative for neuroblastoma and hystiocytosis, member of the SIOPEN Executive Committee (Treasurer)

8 Levadias, Goudi, Athens, 11527

vpapadak@otenet.grhttps://orcid.org/0000-0001-7479-0007УталиеваД. Т.UtalievaD. T.

Врач-детский онколог отделения клинической онкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Pediatric Oncologist of the Department of Clinical Oncology.

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

clinoncology@dgoi.ruhttps://orcid.org/0009-0000-0683-184XНиколаевГ. В.NikolaevG. V.

Врач-ординатор по специальности «детская онкология» НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Resident Pediatric Oncologist.

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

clinoncology@dgoi.ruhttps://orcid.org/0009-0000-2670-547XЗацариннаяО. С.ZaсarinnayaO. S.

Врач-детский онколог отделения клинической онкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Pediatric Oncologist of the Department of Clinical Oncology.

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

clinoncology@dgoi.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5626-218XАндрееваН. А.AndreevaN. A.

к.м.н., врач-детский онколог отделения клинической онкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Cand. of Sci. (Med.), Pediatric Oncologist of the Department of Clinical Oncology.

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

clinoncology@dgoi.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1308-2175КубировМ. С.KubirovM. S.

к.м.н., врач-детский онколог, заведующий онкологическим отделением Морозовской ДГКБ.

119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Oncology.

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049

oncolog@morozdgkb.ruhttps://orcid.org/0009-0007-6024-6757ЯкуповаМ. Г.YakupovaM. G.

Врач-детский онколог Центра детской онкологии и гематологии ОДКБ № 1.

620149, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, 32

Pediatric Oncologist.

32 Seraphimy Deryabinoy St., Yekaterinburg, 620149

mayasharipova121090@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9450-125XРабаеваЛ. Л.RabaevaL. L.

к.м.н., заведующая отделением гематологии и онкологии детей старшего возраста НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Hematology and Oncology of Older Children.

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

lilia.leonidovna.kazakova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7461-0050ЛитвиновД. В.LitvinovD. V.

д.м.н., заместитель генерального директора по лечебной работе, главный врач НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Deputy General Director for Medical Work – Chief Physician.

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

litvinov_d_v@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3704-8783КачановД. Ю.KachanovD. Yu.

д.м.н., заместитель директора Института онкологии, радиологии и ядерной медицины и заведующий отделением клинической онкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Deputy Director of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine & Head of the Department of Clinical Oncology.

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

denis.kachanov@dgoi.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииРоссияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationДетская больница Святой СофииГрецияAgia Sofia Children’s HospitalGreeceГБУЗ «Морозовская детская клиническая больница Департамента здравоохранений города Москвы»РоссияMorozovskaya Children’s Clinical Hospital of the Moscow City Healthcare DepartmentRussian FederationГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»РоссияRegional Children’s Clinical Hospital No. 1Russian Federation2024291020241131121Copyright © Шаманская Т.В., Пападакис В., Уталиева Д.Т., Николаев Г.В., Зацаринная О.С., Андреева Н.А., Кубиров М.С., Якупова М.Г., Рабаева Л.Л., Литвинов Д.В., Качанов Д.Ю., 20242024Шаманская Т.В., Пападакис В., Уталиева Д.Т., Николаев Г.В., Зацаринная О.С., Андреева Н.А., Кубиров М.С., Якупова М.Г., Рабаева Л.Л., Литвинов Д.В., Качанов Д.Ю.Shamanskaya T.V., Papadakis V., Utalieva D.T., Nikolaev G.V., Zaсarinnaya O.S., Andreeva N.A., Kubirov M.S., Yakupova M.G., Rabaeva L.L., Litvinov D.V., Kachanov D.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/1066Введение

Введение. Результаты лечения пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска на современном этапе остаются неудовлетворительными и общая выживаемость не превышает 50–60 %. Ответ на индукционную терапию, включая ответ со стороны отдаленных метастазов, является важным прогностическим фактором. Худшие результаты лечения отмечаются у пациентов, не достигших полной санации метастатических очагов. Интенсификация постконсолидационной терапии с добавлением цитостатических препаратов, не использовавшихся на этапе индукционного лечения, к 13-цис-Ретиноевой кислоте (13-цис-РК) является возможным вариантом лечения, направленным на преодоление резистентности опухолевых клеток и улучшение как объективного ответа, так и долгосрочного прогноза у данных пациентов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено многоцентровое проспективное исследование применения 12 курсов темозоломида в комбинации с 9 курсами 13-цис-РК в составе постконсолидационной терапии у пациентов с НБ группы высокого риска, достигших неудовлетворительного ответа на индукционную терапию (сохранение метастатических очагов) в рамках модифицированного протокола Немецкого общества детской онкологии и гематологии (German Society for Pediatric Oncology and Hematology) GPOH NB-2004, получавших указанную терапию за период с января 2020 г. по январь 2022 г. Терапия темозоломидом проводилась в дозировке 150 мг/м2/сут рer оs (допускалось внутривенное введение препарата) в течение 5 дней и начиналась на 29-й день 1-го цикла 13-цис-РК. Очередной курс 13-цис-РК начинался на 6-е сутки приема темозоломида. В течение 3-месячного перерыва между курсами приема 13-циc-РК (6 и 7 курсами) продолжался прием темозоломида в течение 5 дней (курсы повторялись каждые 28 дней).

Результаты

Результаты. В исследование были включены 14 пациентов с НБ группы высокого риска с медианой возраста на момент постановки диагноза 62 (разброс – 9–173) мес. У 13 из них с впервые установленным диагнозом НБ верифицирована 4-я стадия заболевания по INSS и M-стадия по INRGSS, у 1 пациента с инициально локальной стадией НБ группы низкого риска впоследствии развился комбинированный рецидив. Девять (64 %) пациентов получили стандартную индукционную терапию, 5 (36 %) – интенсифицированную терапию за счет неблагоприятного ответа на первые 6 курсов полихимиотерапии. Ответ после завершения индукционного лечения оценивался как частичный (ЧО) у 6/14 больных, смешанный (СО) – у 6/14, стабилизация заболевания – у 2/14. Всем пациентам на этапе консолидации были проведены высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В рамках постконсолидационной терапии всего было выполнено 134 цикла темозоломида. Постконсолидационную терапию, включающую 12 курсов темозоломида, завершили 10/14 (71 %) пациентов. Четверо (29 %) больных не завершили предложенную терапию 13-цис-РК и темозоломидом (2/4 – отказ родителей по собственной инициативе и 2/4 – прогрессия заболевания (ПЗ)). Четыре (29 %) пациента, включенных в исследование, полностью завершили предложенный режим постконсолидационной терапии (13-цис-РК и темозоломид) без добавления других терапевтических агентов. Шесть (43 %) пациентов получили все 12 курсов темозоломида в комбинации с иммунотерапией анти-GD2-направленными моноклональными антителами и/или молекулярно-направленной терапией. У 3/14 (21 %) пациентов наблюдались проявления гематологической токсичности, потребовавшие редукции дозировки темозоломида и увеличения интервала между курсами. У 1 пациента наблюдалась тромбоцитопения на 2–5-м курсах и у 2 – нейтропения II–III степени на 5-м и 2-м, 6-м курсах. В течение всех оцениваемых курсов не было зарегистрировано никаких неожиданных серьезных токсических явлений, в том числе летальных исходов. В целом терапию 1-й линии завершили 11/14 (79 %) пациентов (полный ответ – 2/11, ЧО – 7/11, СО – 1/11, ПЗ – 1/11), 3/14 (21 %) лечение не завершили по причине ПЗ. В настоящее время живы 11/14 (79 %) больных (3/11 – после развития ПЗ/рецидива заболевания и 8/11 – без развития неблагоприятных событий), 2/14 (14 %) пациента погибли от ПЗ, 1/14 (7 %) – от причин, не связанных с опухолью. Медиана наблюдения от момента постановки диагноза составила 39,3 (разброс – 12,5–62,5) мес за всеми больными, за выжившими – 42,5 (разброс — 24,4–62,5) мес.

Выводы

Выводы. Для пациентов с НБ группы высокого риска, не достигших полного метастатического ответа на этапе индукционной терапии, может быть предложена интенсификация постконсолидационного этапа лечения. Добавление темозоломида к дифференцировочному агенту 13-цис-РК в нашем исследовании продемонстрировало минимальную токсичность, хорошую переносимость и улучшение ответа у части больных. Необходимы дальнейшие исследования по подбору оптимального режима постконсолидационной терапии для пациентов с неудовлетворительным ответом на индукционный этап.

Introduction

Introduction. The results of treatment of high-risk neuroblastoma (NB) patients at the current stage remain unsatisfactory and overall survival does not exceed 50–60 %. Response to induction therapy, including response from distant metastases, is an important prognostic factor. Worse treatment outcomes are noted in patients who have not achieved complete resolution of metastatic foci. Intensification of postconsolidation therapy with the addition of cytostatic drugs not used at the induction treatment stage to 13-cis-retinoic acid (13-cis-RA) is a possible treatment option aimed at overcoming tumor cell resistance and improving both objective response and long-term prognosis in these patients.

Materials and methods

Materials and methods. We conducted a multicenter prospective study of the use of 12 courses of temozolomide in combination with 9 courses of 13-cis-RA as part of postconsolidation therapy in high-risk NB patients who achieved an unsatisfactory response to induction therapy (persistence of metastatic foci) within the modified protocol of German Society for Pediatric Oncology and Hematology GPOH NB-2004, who received this therapy from January 2020 to January 2022. Temozolomide therapy was administered at a dosage of 150 mg/m2/day per os (intravenous administration was allowed) for 5 days and started on day 29 of the first cycle of 13-cis-RA. Another course of 13-cisRA was started on day 6 of temozolomide administration. During the 3-month break between the courses of 13-cis-RA (6 and 7 courses), temozolomide was continued for 5 days (the courses were repeated every 28 days).

Results

Results. Fourteen high-risk NB patients with a median age at the time of diagnosis of 62 months (range – 9–173 months) were included in the study. Thirteen patients with newly diagnosed NB were verified with INSS stage 4 disease and INRGSS stage M; 1 patient with initial localized low-risk NB subsequently developed a combined relapse. 9/14 (64 %) patients received standard induction therapy and 5/14 (36 %) received intensified therapy due to an unfavorable response to the first six courses of induction chemotherapy. The response after completion of induction therapy was evaluated as partial response (PR) in 6/14 patients, mixed response (MR) in 6/14, and stable disease (SD) in 2/14. All patients received high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) during the consolidation phase. Postconsolidation therapy included a total of 134 cycles of temozolomide. Postconsolidation therapy including 12 cycles of temozolomide was completed by 10/14 (71 %) patients. 4/14 (28 %) patients did not complete therapy (2/4 – parental refusal of therapy and 2/4 – progression (PR)). 4/14 (29 %) patients included in the study fully completed the proposed regimen of post-consolidation therapy (13-cis-RA and temozolomide) without the addition of other therapeutic agents. 6/14 (43 %) patients received all 12 courses of temozolomide in combination with anti-GD2 targeted monoclonal antibodies (mAbs) immunotherapy and/or molecularly targeted therapy. In 3/14 (21 %) patients, manifestations of hematologic toxicity were observed, requiring reduction of temozolomide dosage and increasing the course interval. One out of 3 patients experienced thrombocytopenia on courses 2–5 and 2 out of 3 patients experienced grade II–III neutropenia on courses 5 and 2, 6, respectively. No unexpected serious toxicities, including deaths, were reported during all courses evaluated. Overall, 11/14 (79 %) patients completed first-line therapy (complete response (CR) – 2/11, PR – 7/11, SD – 1/11, PR – 1/11), 3/14 (21 %) did not complete due to disease progression. Currently, 11/14 (79 %) patients are alive (3/11 – after PR/relapse and 8/11 – alive without events). 2/14 (14 %) patients died from disease progression, 1/14 (7 %) – from non-tumor related causes. Median follow-up from diagnosis was 39.3 months for all patients (range – 12.5–62.5) and 42.5 months for survivors (range – 24.4–62.5).

Conclusions

Conclusions. For high-risk NB patients who have not achieved a complete metastatic response to the induction therapy phase, intensification of the postconsolidation phase of treatment may be suggested. The addition of temozolomide to the differentiation agent 13-cis-RA in our study demonstrated minimal toxicity, good tolerability, and improved response in a subset of patients. Further studies are needed to select the optimal regimen of postconsolidation therapy for patients with an unsatisfactory response to the induction phase.

нейробластомавысокий рискдетипостконсолидационная терапиятемозоломидneuroblastomahigh riskchildrenpostconsolidation therapytemozolomideИсследование проведено без спонсорской поддержкиThe study was performed without external fundingReferencesMaris J.M. Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;362(23):2202–11. doi: 10.1056/NEJMra0804577.Maris J.M. Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;362(23):2202–11. doi: 10.1056/NEJMra0804577.Goodman M.S., Gurney J.G., Smith M.A., Olshan A.F. Sympathetic nervous system tumors. In: Ries L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G. (eds.). Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975–1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD, 1999. Pp. 65–72.Goodman M.S., Gurney J.G., Smith M.A., Olshan A.F. Sympathetic nervous system tumors. In: Ries L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G. (eds.). Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975–1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD, 1999. Pp. 65–72.Spix C., Pastore G., Sankila R., Stiller C.A., Steliarova-Foucher E. Neuroblastoma incidence and survival in European children (1978–1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer. 2006;42(13):2081–91. doi: 10.1016/j.ejca.2006.05.008.Spix C., Pastore G., Sankila R., Stiller C.A., Steliarova-Foucher E. Neuroblastoma incidence and survival in European children (1978–1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer. 2006;42(13):2081–91. doi: 10.1016/j.ejca.2006.05.008.Pritchard J., Cotterill S.J., Germond S.M., Imeson J., de Kraker J., Jones D.R. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(4):348–57. doi: 10.1002/pbc.20219.Pritchard J., Cotterill S.J., Germond S.M., Imeson J., de Kraker J., Jones D.R. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(4):348–57. doi: 10.1002/pbc.20219.Valteau-Couanet D., Le Deley M.C., Bergeron C., Ducassou S., Michon J., Rubie H., Le Teuff G., Coze C., Plantaz D., Sirvent N., Bouzy J., Chastagner P., Hartmann O. Long-term results of the combination of the N7 induction chemotherapy and the busulfanmelphalan high dose chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(6):977–81. doi: 10.1002/pbc.24713.Valteau-Couanet D., Le Deley M.C., Bergeron C., Ducassou S., Michon J., Rubie H., Le Teuff G., Coze C., Plantaz D., Sirvent N., Bouzy J., Chastagner P., Hartmann O. Long-term results of the combination of the N7 induction chemotherapy and the busulfanmelphalan high dose chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(6):977–81. doi: 10.1002/pbc.24713.Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Yaniv I., Laureys G., Brock P., Michon J.M., Owens C., Trahair T., Chan G.C.F., Ruud E., Schroeder H., Beck Popovic M., Schreier G., Loibner H., Ambros P., Holmes K., Castellani MR., Gaze M.N., Garaventa A., Pearson A.D.J., Lode H.N. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(12):1617–29. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3.Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Yaniv I., Laureys G., Brock P., Michon J.M., Owens C., Trahair T., Chan G.C.F., Ruud E., Schroeder H., Beck Popovic M., Schreier G., Loibner H., Ambros P., Holmes K., Castellani MR., Gaze M.N., Garaventa A., Pearson A.D.J., Lode H.N. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(12):1617–29. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3.Pinto N.R., Applebaum M.A., Volchenboum S.L., Matthay K.K., London W.B., Ambros P.F., Nakagawara A., Berthold F., Schleiermacher G., Park J.R., Valteau-Couanet D., Pearson A.D., Cohn S.L. Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol. 2015;33(27):3008–17. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4648.Pinto N.R., Applebaum M.A., Volchenboum S.L., Matthay K.K., London W.B., Ambros P.F., Nakagawara A., Berthold F., Schleiermacher G., Park J.R., Valteau-Couanet D., Pearson A.D., Cohn S.L. Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol. 2015;33(27):3008–17. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4648.Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ядгаров М.Я. Оценка влияния ответа на индукционный этап терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска на бессобытийную и общую выживаемость: систематический обзор и метаанализ. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(2):141‒56. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156.Shamanskaya T.V., Kachanov D.Yu., Yadgarov M.Ya. The impact of response to induction chemotherapy on the event-free and overall survival in patients with high-risk neuroblastoma: a systematic review and meta-analysis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2022;21(2):141‒56. (In Russ.). doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156.Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Моисеенко Р.А., Телешова М.В., Коновалов Д.М., Рощин В.Ю., Казакова А.Н., Земцова Л.В., Друй А.Е., Ядгаров М.Я., Терещенко Г.В., Щербаков А.П., Ликарь Ю.Н., Сухов М.Н., Грачев Н.С., Ахаладзе Д.Г., Масчан М.А., Нечеснюк А.В., Пшонкин А.В., Курникова Е.Е., Скоробогатова Е.В., Хачатрян Л.А., Фомин Д.К., Масчан А.А., Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(2):65–91. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-65-91.Shamanskaya T.V., Varfolomeeva S.R., Kachanov D.Yu., Moiseenko R.A., Teleshova M.V., Konovalov D.M., Roshchin V.Yu., Kazakova A.N., Zemtsova L.V., Drui A.E., Yadgarov M.Ya., Tereshchenko G.V., Shcherbakov A.P., Likar Yu.N., Sukhov M.N., Grachev N.S., Akhaladze D.G., Maschan M.A., Nechesnyuk A.V., Pshonkin A.V., Kurnikova E.E., Skorobogatova E.V., Khachatryan L.A., Fomin D.K., Maschan A.A., Rumyantsev A.G., Novichkova G.A. The results of therapy in patients with high-risk neuroblastoma: the of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2023;22(2):65–91. (In Russ.). doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-65-91.Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В., Толкунова П.С., Звягинцева Д.А., Козлов А.В., Голенкова М.С., Бабенко Е.В., Куга П.С., Швецов А.Н., Николаев И.Ю., Морозова Е.В., Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Интенсивная комплексная терапия пациентов с первично-резистентным течением и рецидивами нейробластомы: опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(2):129–40. doi: 10.24287/1726-17082020-19-2-129-140.Kazantsev I.V., Gevorgyan A.G., Yukhta T.V., Tolkunova P.S., Zvyagintseva D.A., Kozlov A.V., Golenkova M.S., Babenko E.V., Kuga P.S., Shvetsov A.N., Nikolaev I.Yu., Morozova E.V., Safonova S.A., Punanov Yu.A., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V. The complex intensive therapy regimen as curative therapy in patients with primary-resistant and relapsed neuroblastoma: R.M. Gorbacheva Memorial Institute for Children Oncology, Hematology and Transplantation experience. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology. 2020;19(2):129–40. (In Russ.). doi: 10.24287/1726-17082020-19-2-129-140.Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., London W.B., Kreissman S.G., Chen H.X., Smith M., Anderson B., Villablanca J.G., Matthay K.K., Shimada H., Grupp S.A., Seeger R., Reynolds C.P., Buxton A., Reisfeld R.A., Gillies S.D., Cohn S.L., Maris J.M., Sondel P.M.; Childrenʼs Oncology Group. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;363(14):1324–34. doi: 10.1056/NEJMoa0911123.Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., London W.B., Kreissman S.G., Chen H.X., Smith M., Anderson B., Villablanca J.G., Matthay K.K., Shimada H., Grupp S.A., Seeger R., Reynolds C.P., Buxton A., Reisfeld R.A., Gillies S.D., Cohn S.L., Maris J.M., Sondel P.M.; Childrenʼs Oncology Group. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;363(14):1324–34. doi: 10.1056/NEJMoa0911123.Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., Naranjo A., Diccianni M.B., Gan J., Hank J.A., Batova A., London W.B., Tenney S.C., Smith M., Shulkin B.L., Parisi M., Matthay K.K., Cohn S.L., Maris J.M., Bagatell R., Park J.R., Sondel P.M. Long-Term Follow-up of a Phase III Study of ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children with High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032. Clin Cancer Res. 2021;27(8):2179–89. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3909.Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., Naranjo A., Diccianni M.B., Gan J., Hank J.A., Batova A., London W.B., Tenney S.C., Smith M., Shulkin B.L., Parisi M., Matthay K.K., Cohn S.L., Maris J.M., Bagatell R., Park J.R., Sondel P.M. Long-Term Follow-up of a Phase III Study of ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children with High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032. Clin Cancer Res. 2021;27(8):2179–89. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3909.Simon T., Hero B., Schulte J.H., Deubzer H., Hundsdoerfer P., von Schweinitz D., Fuchs J., Schmidt M., Prasad V., Krug B., Timmermann B., Leuschner I., Fischer M., Langer T., Astrahantseff K., Berthold F., Lode H., Eggert A. 2017 GPOH Guidelines for Diagnosis and Treatment of Patients with Neuroblastic Tumors. Klin Padiatr. 2017;229(3):147–67. doi: 10.1055/s-0043-103086.Simon T., Hero B., Schulte J.H., Deubzer H., Hundsdoerfer P., von Schweinitz D., Fuchs J., Schmidt M., Prasad V., Krug B., Timmermann B., Leuschner I., Fischer M., Langer T., Astrahantseff K., Berthold F., Lode H., Eggert A. 2017 GPOH Guidelines for Diagnosis and Treatment of Patients with Neuroblastic Tumors. Klin Padiatr. 2017;229(3):147–67. doi: 10.1055/s-0043-103086.Morgenstern D.A., Barone G., Moreno L., Anderson J., Brock P., Elliott M., Gaze M., Gray J., Makin G., Squire R., Tweddle D., Ramanujachar R., Wheeler K., Pearson A.D.J. Options for the Treatment of Patients with Relapsed/Progressive High-Risk Neuroblastoma. Children’s cancer and leukaemia group (CCLG). Neuroblastoma special interest group, 2015. [Electronic resource]: https://www.cclg.org.uk/write/MediaUploads/Member%20area/Treatment%20guidelines/CCLG_Relapsed_Progressive_High_Risk_Neuroblastoma_Guidelines_March_2015_FINAL.pdf. (appeal date 01.07.2024).Morgenstern D.A., Barone G., Moreno L., Anderson J., Brock P., Elliott M., Gaze M., Gray J., Makin G., Squire R., Tweddle D., Ramanujachar R., Wheeler K., Pearson A.D.J. Options for the Treatment of Patients with Relapsed/Progressive High-Risk Neuroblastoma. Children’s cancer and leukaemia group (CCLG). Neuroblastoma special interest group, 2015. [Electronic resource]: https://www.cclg.org.uk/write/MediaUploads/Member%20area/Treatment%20guidelines/CCLG_Relapsed_Progressive_High_Risk_Neuroblastoma_Guidelines_March_2015_FINAL.pdf. (appeal date 01.07.2024).Jaeckle K.A., Hess K.R., Yung W.K., Greenberg H., Fine H., Schiff D., Pollack I.F., Kuhn J., Fink K., Mehta M., Cloughesy T., Nicholas M.K., Chang S., Prados M.; North American Brain Tumor Consortium. Phase II evaluation of temozolomide and 13-cis-retinoic acid for the treatment of recurrent and progressive malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium study. J Clin Oncol. 2003;21(12):2305–11. doi: 10.1200/JCO.2003.12.097.Jaeckle K.A., Hess K.R., Yung W.K., Greenberg H., Fine H., Schiff D., Pollack I.F., Kuhn J., Fink K., Mehta M., Cloughesy T., Nicholas M.K., Chang S., Prados M.; North American Brain Tumor Consortium. Phase II evaluation of temozolomide and 13-cis-retinoic acid for the treatment of recurrent and progressive malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium study. J Clin Oncol. 2003;21(12):2305–11. doi: 10.1200/JCO.2003.12.097.Butowski N., Prados M.D., Lamborn K.R., Larson D.A., Sneed P.K., Wara W.M., Malec M., Rabbitt J., Page M., Chang S.M. A phase II study of concurrent temozolomide and cis-retinoic acid with radiation for adult patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61(5):1454–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2004.08.023.Butowski N., Prados M.D., Lamborn K.R., Larson D.A., Sneed P.K., Wara W.M., Malec M., Rabbitt J., Page M., Chang S.M. A phase II study of concurrent temozolomide and cis-retinoic acid with radiation for adult patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61(5):1454–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2004.08.023.Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., Fischer M., Frühwald M., Henze G., Klingebiel T., Kratz C., Kremens B., Krug B., Leuschner I., Schmidt M., Schmidt R., SchumacherKuckelkorn R., von Schweinitz D., Schilling F.H., Theissen J., Volland R., Hero B., Simon T. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol. 2020;31(3):422–9. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.011.Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., Fischer M., Frühwald M., Henze G., Klingebiel T., Kratz C., Kremens B., Krug B., Leuschner I., Schmidt M., Schmidt R., SchumacherKuckelkorn R., von Schweinitz D., Schilling F.H., Theissen J., Volland R., Hero B., Simon T. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol. 2020;31(3):422–9. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.011.Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.Matthay K.K., Atkinson J.B., Stram D.O., Selch M., Reynolds C.P., Seeger R.C. Patterns of relapse after autologous purged bone marrow transplantation for neuroblastoma: a Childrens Cancer Group pilot study. J Clin Oncol. 1993;11(11):2226–33. doi: 10.1200/JCO.1993.11.11.2226.Matthay K.K., Atkinson J.B., Stram D.O., Selch M., Reynolds C.P., Seeger R.C. Patterns of relapse after autologous purged bone marrow transplantation for neuroblastoma: a Childrens Cancer Group pilot study. J Clin Oncol. 1993;11(11):2226–33. doi: 10.1200/JCO.1993.11.11.2226.Качанов Д.Ю. Результаты риск-адаптированной терапии нейробластомы у детей. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2017. 62 с.Kachanov D.Yu. Results of risk-adapted therapy of neuroblastoma in children. Thesis abstract of … Dr. of Sci. (Med.). M., 2017. 62 p. (In Russ.).Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., Gerbing R.B., London W.B., Villablanca J.G. Longterm results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cisretinoic acid: a Childrenʼs Oncology Group study. J Clin Oncol. 2009;27(7):1007–13. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8925. Erratum in: J Clin Oncol. 2014;32(17):1862–3.Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., Gerbing R.B., London W.B., Villablanca J.G. Longterm results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cisretinoic acid: a Childrenʼs Oncology Group study. J Clin Oncol. 2009;27(7):1007–13. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8925. Erratum in: J Clin Oncol. 2014;32(17):1862–3.Matthay K.K., Villablanca J.G., Seeger R.C., Stram D.O., Harris R.E., Ramsay N.K., Swift P., Shimada H., Black C.T., Brodeur G.M., Gerbing R.B., Reynolds C.P. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Childrenʼs Cancer Group. N Engl J Med. 1999;341(16):1165–73. doi: 10.1056/NEJM199910143411601.Matthay K.K., Villablanca J.G., Seeger R.C., Stram D.O., Harris R.E., Ramsay N.K., Swift P., Shimada H., Black C.T., Brodeur G.M., Gerbing R.B., Reynolds C.P. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Childrenʼs Cancer Group. N Engl J Med. 1999;341(16):1165–73. doi: 10.1056/NEJM199910143411601.Kohler J.A., Imeson J., Ellershaw C., Lie S.O. A randomized trial of 13-cis-retinoic acid in children with advanced neuroblastoma after high-dose therapy. Br J Cancer. 2000;83(9):1124–7. doi: 10.1054/bjoc.2000.1425.Kohler J.A., Imeson J., Ellershaw C., Lie S.O. A randomized trial of 13-cis-retinoic acid in children with advanced neuroblastoma after high-dose therapy. Br J Cancer. 2000;83(9):1124–7. doi: 10.1054/bjoc.2000.1425.NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma. Berthold F. (principal investigator). [Electronic resource]: https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/e1676/e9032/e68518/e206421/download38297/NB_2004_HR_3-Versandversion_ger.pdf. (appeal date 01.07.2024).NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma. Berthold F. (principal investigator). [Electronic resource]: https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/e1676/e9032/e68518/e206421/download38297/NB_2004_HR_3-Versandversion_ger.pdf. (appeal date 01.07.2024).Nicholson H.S., Krailo M., Ames M.M., Seibel N.L., Reid J.M., LiuMares W., Vezina L.G., Ettinger A.G., Reaman G.H. Phase I study of temozolomide in children and adolescents with recurrent solid tumors: a report from the Childrenʼs Cancer Group. J Clin Oncol. 1998;16(9):3037–43. doi: 10.1200/JCO.1998.16.9.3037.Nicholson H.S., Krailo M., Ames M.M., Seibel N.L., Reid J.M., LiuMares W., Vezina L.G., Ettinger A.G., Reaman G.H. Phase I study of temozolomide in children and adolescents with recurrent solid tumors: a report from the Childrenʼs Cancer Group. J Clin Oncol. 1998;16(9):3037–43. doi: 10.1200/JCO.1998.16.9.3037.Estlin E.J., Lashford L., Ablett S., Price L., Gowing R., Gholkar A., Kohler J., Lewis I.J., Morland B., Pinkerton C.R., Stevens M.C., Mott M., Stevens R., Newell D.R., Walker D., Dicks-Mireaux C., McDowell H., Reidenberg P., Statkevich P., Marco A., Batra V., Dugan M., Pearson A.D. Phase I study of temozolomide in pediatric patients with advanced cancer. United Kingdom Childrenʼs Cancer Study Group. Br J Cancer. 1998;78(5):652–61. doi: 10.1038/bjc.1998.555.Estlin E.J., Lashford L., Ablett S., Price L., Gowing R., Gholkar A., Kohler J., Lewis I.J., Morland B., Pinkerton C.R., Stevens M.C., Mott M., Stevens R., Newell D.R., Walker D., Dicks-Mireaux C., McDowell H., Reidenberg P., Statkevich P., Marco A., Batra V., Dugan M., Pearson A.D. Phase I study of temozolomide in pediatric patients with advanced cancer. United Kingdom Childrenʼs Cancer Study Group. Br J Cancer. 1998;78(5):652–61. doi: 10.1038/bjc.1998.555.Rubie H., Chisholm J., Defachelles A.S., Morland B., Munzer C., Valteau-Couanet D., Mosseri V., Bergeron C., Weston C., Coze C., Auvrignon A., Djafari L., Hobson R., Baunin C., Dickinson F., Brisse H., McHugh K., Biassoni L., Giammarile F., Vassal G; Société Françaisedes Cancers de l’Enfant; United Kingdom Children Cancer Study Group-New Agents Group Study. Phase II study of temozolomide in relapsed or refractory high-risk neuroblastoma: a joint Société Française des Cancers de l’Enfant and United Kingdom Children Cancer Study Group-New Agents Group Study. J Clin Oncol. 2006;24(33):5259–64. doi: 10.1200/JCO.2006.06.1572.Rubie H., Chisholm J., Defachelles A.S., Morland B., Munzer C., Valteau-Couanet D., Mosseri V., Bergeron C., Weston C., Coze C., Auvrignon A., Djafari L., Hobson R., Baunin C., Dickinson F., Brisse H., McHugh K., Biassoni L., Giammarile F., Vassal G; Société Françaisedes Cancers de l’Enfant; United Kingdom Children Cancer Study Group-New Agents Group Study. Phase II study of temozolomide in relapsed or refractory high-risk neuroblastoma: a joint Société Française des Cancers de l’Enfant and United Kingdom Children Cancer Study Group-New Agents Group Study. J Clin Oncol. 2006;24(33):5259–64. doi: 10.1200/JCO.2006.06.1572.Bagatell R., London W.B., Wagner L.M., Voss S.D., Stewart C.F., Maris J.M., Kretschmar C., Cohn S.L. Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011;29(2):208–13. doi: 10.1200/JCO.2010.31.7107.Bagatell R., London W.B., Wagner L.M., Voss S.D., Stewart C.F., Maris J.M., Kretschmar C., Cohn S.L. Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011;29(2):208–13. doi: 10.1200/JCO.2010.31.7107.Di Giannatale A., Dias-Gastellier N., Devos A., Mc Hugh K., Boubaker A., Courbon F., Verschuur A., Ducassoul S., Malekzadeh K., Casanova M., Amoroso L., Chastagner P., Zwaan C.M., Munzer C., Aerts I., Landman-Parker J., Riccardi R., Le Deley M.C., Geoerger B., Rubie H. Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma: a European Innovative Therapies for Children with Cancer-SIOPEuropean Neuroblastoma study. Eur J Cancer. 2014;50(1):170–7. doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.012.Di Giannatale A., Dias-Gastellier N., Devos A., Mc Hugh K., Boubaker A., Courbon F., Verschuur A., Ducassoul S., Malekzadeh K., Casanova M., Amoroso L., Chastagner P., Zwaan C.M., Munzer C., Aerts I., Landman-Parker J., Riccardi R., Le Deley M.C., Geoerger B., Rubie H. Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma: a European Innovative Therapies for Children with Cancer-SIOPEuropean Neuroblastoma study. Eur J Cancer. 2014;50(1):170–7. doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.012.Desai A.V., Naranjo A., LaBarre B., Goldsmith K.C., Granger M.P., States L., Green S., Trunzo M., Fitzgerald W., DuBois S.G., Bagatell R., Park J.R., Marachelian A. A pilot study of postconsolidation chemoimmunotherapy for high-risk neuroblastoma (ANBL19P1): A report from the Children’s Oncology Group. Meeting Abstract: 2024 ASCO Annual Meeting Pediatric Oncology May 29, 2024. J Clin Oncol. 2024;42(16)suppl. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.10004.Desai A.V., Naranjo A., LaBarre B., Goldsmith K.C., Granger M.P., States L., Green S., Trunzo M., Fitzgerald W., DuBois S.G., Bagatell R., Park J.R., Marachelian A. A pilot study of postconsolidation chemoimmunotherapy for high-risk neuroblastoma (ANBL19P1): A report from the Children’s Oncology Group. Meeting Abstract: 2024 ASCO Annual Meeting Pediatric Oncology May 29, 2024. J Clin Oncol. 2024;42(16)suppl. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.10004.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.