Светлана Александровна Кулева: профессор, заведующая детским онкологическим отделением, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, профессор учебно-методического отдела; заведующая кафедрой онкологии, детской онкологии и лучевой терапии
197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Pediatric Oncology Department, Leading Researcher of the Research Department of Innovative Therapeutic Oncology and Rehabilitation Methods, Professor of the Training and Methodology Department; Head of the Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy
68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758
2 Litovskaya St., Saint Petersburg, 194100
д.м.н., профессор, директор НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Cand. of Sci. (Med.), Deputy Director for Scientific Work of Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
биолог патологоанатомического отделения с прозектурой
197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Biologist Pathology Department with a Prosector
68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758
врач-детский онколог, заведующая детским онкологическим отделением № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Pediatric Oncologist, Head of the Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
врач-детский онколог; ассистент, аспирант кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии
197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department; Assistant, Graduate Student Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy
68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758
2 Litovskaya St., Saint Petersburg, 194100
врач-детский онколог
197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department
68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758
аспирант кафедры биохимии
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Graduate Student Department of Biochemistry
2 Litovskaya St., Saint Petersburg, 194100
к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части и старший научный сотрудник детского онкологического отделения хирургических методов лечения с проведением химиотерапии № 1 (опухолей головы и шеи)
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Cand. of Sci. (Med.), Deputy Chief Physician for Medical Affairs and Senior Researcher Childrenʼs Oncology Department of Surgical Treatment Methods with Chemotherapy No. 1 (Head and Neck Tumors) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., врач-детский онколог; ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии
197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Cand. of Sci. (Med.), Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department of the N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, Assistant Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy
68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758
2 Litovskaya St., Saint Petersburg, 194100
врач-детский онколог; ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии
197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department of the N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, Assistant Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy
68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758
2 Litovskaya St., Saint Petersburg, 194100
к.м.н., старший научный сотрудник детского онкологического отделения № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Cand. of Sci. (Med.), Senior Researcher of the Pediatric Oncology Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences
L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., врач-детский онколог
197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Cand. of Sci. (Med.), Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department
68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758
врач-детский онколог детского онкологического отделения, аспирант научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации
197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Pediatric Oncologist of the Children Oncology Department, Postgraduate Student of the Research Department of Innovative Therapeutic Oncology and Rehabilitation Methods
68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758
врач-детский онколог детского онкологического отделения № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
врач-детский онколог детского онкологического отделения № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
д.м.н., заведующая отделением анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
AuthorID: 884136
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Anesthesiology and Resuscitation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
Актуальность. В литературе нередко встречается информация о гиперэкспрессии дисиалоганглиозида GD2 на клетках злокачественных новообразований. В связи с этим данный маркер необходимо рассматривать как опухолеассоциированный антиген, который может быть мишенью на поверхности клеток у пациентов с плохим прогнозом.
Цель настоящего исследования – улучшение эффективности лечения детей и подростков с рефрактерными и рецидивирующими формами солидных злокачественных опухолей (мягкотканные (СМТ), недифференцированные (недСА) и костные саркомы) путем инкорпорации таргетных иммунотерапевтических опций (иммунотерапия (ИТ) анти-GD2-моноклональными антителами (МА)) в комплексные программы лечения.
Материалы и методы. В исследование включены 10 пациентов с GD2-позитивными рецидивирующими/рефрактерными СМТ (n = 4), остеосаркомами (OС, n = 2), саркомами Юинга (СЮ, n = 4) и недСА (n = 1). Соотношение по полу 2,3:1 (мальчики:девочки). Средний возраст на момент включения в исследование составил 12 ± 2 года. Большинство пациентов (80 %) имели статус «первично-резистентное течение». Уровень количественной экспрессии GD2 – 29 ± 11 % (от 0,9 до 85 %). Выборка была представлена глубоко предлеченными больными, получившими от 8 до 25 циклов 2+ линии химиотерапии (в среднем 13 циклов). Полный курс реиндукционного лечения (6 циклов химиоиммунотерапии) завершили 7 детей. Все пациенты получали анти-GD2-МА в суммарной дозе 100 мг/м2 в виде внутривенной 5-дневной инфузии каждые 4 нед. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания (ПЗ) или завершения 6 циклов. Было проведено 52 цикла ИТ.
Результаты. Среди иммуноопосредованных нежелательных реакций наиболее часто был диагностирован болевой синдром (после 16 циклов, или в 30,7 % случаев); по 5 (9,6 %) циклов сопровождались диареей, синдромом высвобождения цитокинов и синдромом повышенной проницаемости капилляров. Непосредственные результаты варьировали в зависимости от гистологического подтипа опухоли. Общий объективный ответ составил 43 % (3/7): 2 пациента достигли полной ремиссии (ПР) и 1 – частичной ремиссии (ЧР). Уровень контроля над заболеванием (ПР + ЧР + стабилизация) – 86 % (6/7). Частота клинического ответа через 6 мес после завершения полного курса химиоиммунотерапии варьировала от 0 % (2/2) при СЮ до 50 % (1/2) при ОС. У 43 % (3/7) оцениваемых пациентов в среднем через 5 мес диагностировано ПЗ. При наблюдении через 12 и 24 мес ПР сохраняется у всех пациентов с СМТ (100 %). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с СМТ в течение 6, 12 и 24 мес составляла 100 % (ВБП6, ВБП12, ВБП24 соответственно). ВБП6 у пациентов с ОС и СЮ была равна 100 % и 50 % соответственно, постепенно снижаясь до 0 %. В исследовании выявлена очень сильная положительная прямолинейная функциональная корреляция между количественной экспрессией GD2 и продолжительностью ВБП (r = 0,971, p = 0,00006).
Выводы. Пассивная ИТ МА – это безопасный метод лечения без тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций. Наблюдение за пациентами и оценка эффективности и безопасности препарата после окончания плана лечения продолжается до сегодняшнего дня, это позволяет более детально и объективно оценить результаты ИТ согласно цели исследования.
Background. In the literature, information on the overexpression of disialoganglioside GD2 on the cells of malignant neoplasms is not uncommon. In this regard, this marker should be considered as a tumor-associated antigen, which may be a target on the cell surface in patients with poor prognosis.
The aim of the study – improve the efficacy of the treatment of children and adolescents with refractory and recurrent solid malignancies (soft tissue, undifferentiated (unSA) and bone sarcomas) by incorporating targeted immunotherapeutic options (immunotherapy with antiGD2 monoclonal antibodies (MA)) into comprehensive therapy programs.
Materials and methods. Ten patients with GD2-positive relapsed/refractory soft tissue sarcomas (STS, n = 4), osteosarcomas (OS, n = 2), Ewingʼs sarcomas (ES, n = 4) and unSA (n = 1) were included in the study. The gender ratio was 2.3:1 (boys:girls). The mean age at the time of inclusion in the study was 12 ± 2 years. The most of all patients (80 %) had a status of “primary resistant disease”. GD2 quantitative expression level was 29 ± 11 % (0.9 to 85 %). Patients were represented by deeply pretreated patients who received 8 to 25 cycles of 2+ line chemotherapy (mean 13). A total of 7 patients completed the full reinduction treatment (6 cycles of chemoimmunotherapy). All patients received anti-GD2 MA 100 mg/m2 as an intravenous 5-day infusion every 4 weeks, and treatment was continued until disease progression or 6 cycles. Fifty-two cycles of immunotherapy were performed.
Results. Pain syndrome was the most frequently diagnosed (after 16 cycles, or in 30.7 % of cases); 5 (9.6 %) cycles each were accompanied by diarrhea, cytokine release syndrome, and increased capillary permeability syndrome. The immediate results varied according to the histological subtype of the tumor. The overall objective response rate was 43 % (3/7): 2 patients achieved complete remission (CR) and one achieved partial remission (PR). The disease control rate (CR + PR + stable) was 86 % (6/7). The clinical response rate 6 months after completion of chemoimmunotherapy ranged from 0 % (2/2) in ES to 50 % (1/2) in OS. In 43 % (3/7) of evaluable patients, disease progression was diagnosed after a mean of 5 months. At follow-up after 12 and 24 months, CR persisted in all patients with STS (100 %). Progression-free survival (PFS) in patients with STS at 6, 12 and 24 months was 100 % (PFS6, PFS12, PFS24, respectively). PFS6 in OS and ES patients was 100 % and 50 %, respectively, gradually decreasing to 0 %. The study revealed a very strong positive straight-line positive functional correlation between quantitative GD2 expression and progression-free survival (r = 0.971, p = 0.00006).
Conclusion. Passive immunotherapy with monoclonal antibodies is a safe treatment method without severe immune-related adverse reactions. Patient follow-up and evaluation of the efficacy and safety of the drug after the end of the therapy plan continues until today, which allows a more detailed and objective evaluation of the results of immunotherapy according to the purpose of the study.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.