Нара Гарегиновна Степанян: врач-трансфузиолог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Transfusiologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Cand. of Sci. (Med.), Deputy Director for Scientific Work of Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., врач-гематолог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова; врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга РДКБ – филиала РНИМУ им. Н.И. Пирогова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
119571, Москва, Ленинский просп., 117
Cand. of Sci. (Med.), Hematologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov; Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation at the Russian Children’s Clinical Hospital
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997
д.м.н., заведующий отделением детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Pediatric Oncology and Hematology (Chemotherapy of Hemoblastosis) No. 1 of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., заведующая отделением детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 2 НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Pediatric Oncology and Hematology (Chemotherapy of Hemoblastosis) No. 2 of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
врач-гематолог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Hematologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
врач клинической лабораторной диагностики отделения обработки, криоконсервирования и хранения костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics of the Department of Processing, Cryopreservation and Storage of Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cells of the N.N. Trapeznikov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., доцент кафедры медицинской кибернетики и информатики медико-биологического факультета
117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Medical Cybernetics and Informatics of the Faculty of Medical and Biological Sciences
1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997
врач-детский онколог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Pediatric Oncologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
врач-детский онколог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Pediatric Oncologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
д.м.н., врач-детский онколог, заведующий детским онкологическим отделением хирургических методов лечения с проведением химиотерапии (детей раннего возраста) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Children s Oncology Department of Surgical Treatment Methods with Chemotherapy (Young Children) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
д.м.н., заведующая отделением анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова; профессор кафедры детской анестезиологии и интенсивной терапии
AuthorID: 884136
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Anesthesiology and Resuscitation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov; Professor Department of Pediatric Anesthesiology and Intensive Care
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997
врач клинической лабораторной диагностики лаборатории клинической иммунологии и инновационных технологий Консультативно-диагностического центра
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Doctor of clinical laboratory diagnostics of the laboratory of clinical immunology and innovative technologies of the Consultative and Diagnostic Center
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., врач-детский онколог, заведующая детским онкологическим отделением № 1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Cand. of Sci. (Med.), Head of the Pediatric Oncology Department № 1 (Chemotherapy of Tumors of Thoracoabdominal Localization) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
врач-детский онколог, заведующая детским онкологическим отделением № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Pediatric Oncologist, Head of the Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части и старший научный сотрудник детского онкологического отделения хирургических методов лечения с проведением химиотерапии № 1 (опухолей головы и шеи) НИИ детской онкологии и гематологии
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Cand. of Sci. (Med.), Deputy Chief Physician for Medical Affairs and Senior Researcher Childrenʼs Oncology Department of Surgical Treatment Methods with Chemotherapy No. 1 (Head and Neck Tumors) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
академик РАН, д.м.н., профессор, советник директора и заведующий детским онкологическим отделением хирургических методов лечения с проведением химиотерапии № 1 (опухолей головы и шеи) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова; профессор кафедры оториноларингологии педиатрического факультета
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Academician of RAS, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Advisor to the Director and Head of the Pediatric Oncology Department of Surgical Treatment Methods with Chemotherapy No. 1 (Head and Neck Tumors) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov; Professor of the Department of Otorhinolaryngology Faculty of Pediatrics
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997
д.м.н., профессор, директор НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова
115522, Москва, Каширское шоссе, 23
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov
23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522
Введение. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) является эффективным методом терапии ряда злокачественных новообразований (ЗНО) и тяжелых незлокачественных заболеваний в дополнение к стандартным протоколам лечения. Для проведения ауто-ТГСК необходим предшествующий успешный сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) методом афереза с предварительной мобилизацией клеток-предшественниц. Стандартные схемы стимуляции включают использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), однако у части пациентов наблюдается недостаточная мобилизация (НМ) ГСК, что создает значительные препятствия для сбора. Своевременное выявление предикторов НМ может позволить скорректировать протокол проведения мобилизации, а также индивидуализировать режим афереза ГСК.
Цель исследования – на основании результатов анализа проведенных режимов мобилизации и аферезов аутологичных ГСК у пациентов с различными вариантами ЗНО выявить наиболее значимые факторы НМ ГСК для дальнейшей разработки методов оптимизации режимов мобилизации и сбора ГСК.
Материалы и методы. В исследование были включены 257 пациентов в возрасте от 3 до 215 месяцев (медиана возраста – 84 [36,0; 144,0] мес) с различными вариантами ЗНО, получивших лечение в НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2019 по 2023 г. Всем пациентам согласно протоколу терапии основного заболевания в качестве консолидирующего этапа лечения было показано проведение высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) с последующей ауто-ТГСК. Предварительно выполнялась мобилизация ГСК в целях успешного выполнения афереза. Основная группа (группа НМ, n = 64) представлена пациентами, не достигшими ко дню афереза уровня CD34+-клеток 20 кл/мкл, несмотря на соблюдение установленного протокола мобилизации в полном объеме. Группа сравнения (группа «достаточной мобилизации» (ДМ), n = 193) включала пациентов, достигших ко дню афереза содержания в крови CD34+- клеток 20 кл/мкл и более. Режимы мобилизации включали различные химиотерапевтические агенты (Г-КСФ, циклофосфамид в предшествующем блоке химиотерапии (ХТ), плериксафор и их комбинации), доза которых, продолжительность режима, а также способы эскалации зависели от исходных характеристик как предшествовавшего протокола ПХТ, так и соматического и инфекционного статусов больного. В исследуемых группах пациентов анализировалась частота встречаемости факторов, потенциально способных повлиять на качество мобилизации ГСК перед аферезом: основной диагноз и стадия заболевания, число предшествующих курсов ПХТ, наличие в их составе миелотоксичных агентов, восстановление гемопоэза перед началом мобилизации, предлеченность, ответ на проводимую терапию, наличие в анамнезе лучевой терапии и оперативного лечения, необходимость эскалации дозы Г-КСФ в режиме мобилизации.
Результаты. Значимые различия (р < 0,05) между группами сравнения получены по таким факторам, влияющим на успешность мобилизации, как вариант ЗНО (худшие результаты мобилизации были у больных саркомой Юинга), стадия ЗНО и ответ на предшествующее лечение (более успешной была мобилизация у пациентов со стабилизацией заболевания). Значимое негативное влияние на эффективность мобилизации показали также такие факторы, как отсутствие восстановления гемопоэза до начала мобилизации, предлеченность (4 курса ПХТ и более, предшествующих мобилизации), наличие в предшествующем мобилизации протоколе терапии лучевого лечения, комбинации лучевого и оперативного лечения, наличие в блоке ХТ карбоплатина и темозоломида, а также 3 миелотоксичных агентов одновременно, и проведение эскалации дозы Г-КСФ в режиме мобилизации. Несмотря на худшие характеристики трансплантата, а также технически более сложное проведение процедуры сбора ГСК в группе НМ, среднее число CD34+-клеток/кг массы тела пациента составило 1,5 × 106 [0,7–2,7], что показывает возможность достижения субоптимального числа стволовых клеток за 1 процедуру афереза даже у пациентов с НМ. Однако в группе НМ часто требовалась не только эскалация доз стимулирующих агентов, но и удлинение самой процедуры афереза с повышением числа обработанных объемов циркулирующей крови и увеличение объема трансплантата. Это не только эскалирует ресурсы, затраченные на процедуру, но и повышает риски для пациентов и создает дополнительные сложности для специалистов, проводящих аферез. Для оптимизации режимов мобилизации и сбора ГСК необходимо учитывать наличие факторов риска НМ и заранее планировать у таких пациентов индивидуальный режим как эскалации и мониторинга проведения мобилизации, так и подготовку к особому режиму сбора ГСК.
Заключение. По результатам нашего исследования, значимыми предикторами НМ являются вариант ЗНО и отсутствие контроля над опухолью при проведении терапии, отсутствие восстановления гемопоэза до начала мобилизации, предлеченность, наличие в предшествующем мобилизации протоколе терапии лучевого лечения, комбинации лучевого и оперативного лечения, наличие в блоке ХТ карбоплатина и темозоломида, а также 3 миелотоксичных агентов одновременно, проведение эскалации дозы Г-КСФ в режиме мобилизации. Именно таким пациентам может потребоваться оптимизация режима мобилизации и сбора ГСК.
Introduction. Autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) is an effective method of treatment a number of malignant neoplasms and severe non-malignant diseases in addition to standard treatment protocols. Auto-HSCT requires previous successful collection of autologous hematopoietic stem cells (HSC) by apheresis with preliminary mobilization. Standard mobilization schemes include the use of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), however, some patients have insufficient mobilization (IM) of HSC, which creates significant obstacles to the collection of HSC. Timely detection of predictors of IM can allow to adjust its protocol, as well as individualize the HSC apheresis regimen. Aim of the study – based on the results of the analysis of mobilization and apheresis modes of autologous HSC in patients with various malignant neoplasms to identify the most significant factors causing IM of HSC for the further development of methods for optimizing the mobilization and collection modes of HSC.
Materials and methods. The study included 257 patients aged from 3 to 215 months (median age – 84 [36.0; 144.0] months) with various malignant neoplasms who received treatment at the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov at N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia from 2019 to 2023. According to the treatment protocol of malignant neoplasms, all patients received high-dose polychemotherapy followed by auto-HSCT as a consolidation phase of treatment. HSC mobilization was performed in advance in order to successfully perform apheresis of autologous HSCs. The main group (the group IM, n = 64) of patients included persons who did not achieve a CD34+ cells in peripheral blood of 20 cells/μl by the day of apheresis, despite full compliance with the established mobilization protocol. The comparison group (the “sufficient mobilization” (SM) group, n = 193) consisted of patients who achieved a CD34+ cells in peripheral blood of 20 cells/μl or more by the day of apheresis. Mobilization regimens included various chemotherapeutic agents (G-CSF, cyclophosphamide in the previous chemotherapy scheme, plerixafor and its combinations), the dose of which, the duration of the regimen, as well as the dose escalation depended on the initial characteristics of both the main treatment protocol and the somatic and infectious status of the patient. In the studied patient groups, the frequency of factors potentially capable of influencing the quality of mobilization before HSC apheresis was analyzed: the tumor type and stage, the number of previous courses of polychemotherapy, the presence and amount of myelotoxic agents in polychemotherapy, recovery of hematopoiesis before the start of mobilization, pretreatment, response to therapy, history of radiation therapy and surgery, the need for escalation of the G-CSF dose in the mobilization mode.
Results. Significant differences (p < 0.05) between the comparison groups were obtained for such factors influencing the success of mobilization as the main diagnosis (the worst mobilization results were in patients with Ewingʼs sarcoma), tumor stage and response to previous treatment (mobilization was more successful in patients with disease stabilization). A significant negative impact on the efficiency of mobilization was also demonstrated by such factors as the lack of hematopoiesis recovery before mobilization, pretreatment (4 or more courses of chemotherapy preceding mobilization), the presence of radiation therapy, a combination of radiation and surgical treatment in the therapy protocol preceding mobilization, the presence of carboplatin and temozolomide in the chemotherapy course, as well as three myelotoxic agents simultaneously, and escalation of the G-CSF dose during mobilization. Despite the worse characteristics of the graft, as well as the technically more difficult procedure for collecting HSCs in the IM group of patients, the average number of CD34+ cells per kg was 1.5 × 106 /kg [0.7–2.7], which demonstrates the possibility of achieving a suboptimal number of stem cells in one apheresis procedure even in patients with poor mobilization. However, in the group of IM, not only escalation of doses of stimulant agents, but also prolongation of the apheresis procedure itself with an increase a number of processed blood volume and the volume of the graft. This not only increases the resources spent on the procedure, but also increases the risks for patients and creates additional difficulties for specialists performing the procedure. To optimize the mobilization and collection modes of the HSC, it is necessary to take into account the presence of risk factors for poor mobilization and plan in advance for such patients an individual regimen of both escalation and monitoring of the mobilization, as well as preparation for a special regimen of HSC collection.
Conclusion. According to the results of our study, significant predictors of IM are the characteristics of the main diagnosis, not an achievement of tumor regress, lack of hematopoiesis recovery before the start of mobilization, pretreatment, the presence of radiation therapy in the treatment protocol preceding mobilization, a combination of radiation and surgical treatment, the presence of carboplatin and temozolomide in the chemotherapy scheme, as well as three myelotoxic agents simultaneously, and escalation of the G-CSF dose in the mobilization mode. It is the patients who may require optimization of the mobilization and collection of HSCs.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.