nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2024-11-4-35-43nodgo-1095Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESТерапия рецидивов, ассоциированных с потерей HLA-гетерозиготности, у детей с острыми лейкозамиResults of therapy for relapse associated with the loss HLA of heterozygosity in children with acute leukemiahttps://orcid.org/0000-0002-5721-0207КожокарьП. В.KozhokarP. V.

Полина Валерьевна Кожокарь: врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation for Children No. 1

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

kozhokar.polina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4952-0704ЦветковаЛ. А.TsvetkovaL. A.

врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation for Children No. 1

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

tsvetluibov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3809-421XЕвдокимовА. В.EvdokimovA. V.

врач клинико-лабораторной диагностики

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Doctor of Clinical and Laboratory Diagnostics

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

leshechka10.09.84@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8000-3652БархатовИ. М.BarkhatovI. M.

к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела клинической онкологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Cand. оf Sci. (Med.), Leading Researcher Department of Clinical Oncology

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

i.barkhatov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7263-4326ПаинаО. В.PainaO. V.

к.м.н., врач-гематолог, заведующая отделением трансплантации костного мозга для детей № 1

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Cand. оf Sci. (Med.), Head of Department of Bone Marrow Transplantation for Children No. 1

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

paina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8168-6811ЕпифановскаяО. С.EpifanovskayaO. S.

биолог лаборатории трансплантационной иммунологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Biologist of the Laboratory of Transplantation Immunology

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

epif-olga@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3386-0942РахмановаЖ. З.RakhmanovaZh. Z.

врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation for Children No. 1

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

rakhmanovazhemal@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7629-4293ОсиповаА. А.OsipovaA. A.

врач-гематолог, заведующая поликлиническим отделением для детей с койками дневного стационара клиники

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Head of the Outpatient Department for Children

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

dr.osipova_aa@mail.ruБабенкоЕ. В.BabenkoE. V.

руководитель отделения криоконсервации с лабораторией контроля качества

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Head of the Cryopreservation Department with Quality Control Laboratory

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

ele2133@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0006-5455-860XИвановаН. Е.IvanovaN. E.

заведующая лабораторией тканевого типирования

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Head of the Laboratory of HLA-Typing

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

nivanova_78@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2594-7703ЗубаровскаяЛ. С.ZubarovskayaL. S.

д.м.н., заместитель директора по трансплантации, руководитель отдела детской онкологии, гематологии и трансплантологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Dr. of Sci. (Med.), Deputy Director for Transplantation, Head of the Department of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology

12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

zubarovskaya_ls@mail.ruНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Ministry of Health of RussiaRussian Federation2024200120251143543Copyright © Кожокарь П.В., Цветкова Л.А., Евдокимов А.В., Бархатов И.М., Паина О.В., Епифановская О.С., Рахманова Ж.З., Осипова А.А., Бабенко Е.В., Иванова Н.Е., Зубаровская Л.С., 20252025Кожокарь П.В., Цветкова Л.А., Евдокимов А.В., Бархатов И.М., Паина О.В., Епифановская О.С., Рахманова Ж.З., Осипова А.А., Бабенко Е.В., Иванова Н.Е., Зубаровская Л.С.Kozhokar P.V., Tsvetkova L.A., Evdokimov A.V., Barkhatov I.M., Paina O.V., Epifanovskaya O.S., Rakhmanova Z.Z., Osipova A.A., Babenko E.V., Ivanova N.E., Zubarovskaya L.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/1095Введение

Введение. Прогноз для пациентов с рецидивом острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается крайне неблагоприятным. Несмотря на различные подходы к терапии долгосрочная общая выживаемость (ОВ) составляет не более 10 %. Одним из основных приобретенных механизмов иммунологической резистентности является потеря гетерозиготности по генам HLA (LoH), расположенных на 6-й хромосоме. Для пациентов, развивших HLA LoH-рецидив, рассматривается иммунотерапия (ИТ), основанная на независимых способах распознавания ангигенов, такая как терапия блинатумомабом, CAR-T-терапия или повторная алло-ТГСК.

Цель работы – анализ эффективности вариантов ИТ у детей с HLA LoH-рецидивом на основе применения блинатумомаба, инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ) и повторной алло-ТГСК.

Материалы и методы

Материалы и методы. В анализ включены 26 пациентов, которые имели подтвержденный HLA LoH-рецидив с вовлечением костного мозга после алло-ТГСК. Острый миелоидный лейкоз наблюдался у 6 (23%) больных, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – у 20 (77 %) (В-клеточный ОЛЛ – у 16, Т-клеточный ОЛЛ – у 4). Большинство пациентов были после алло-ТГСК от гаплоидентичного донора – 24 (92 %), 2 (7,6 %) больных развили рецидив после алло-ТГСК от родственного полностью совместимого донора. Изолированный костномозговой рецидив был диагностирован у 20 пациентов, комбинированный рецидив – у 6 больных (с вовлечением центральной нервной системы – у 5, тестикулярный рецидив – у 1).

Результаты

Результаты. В группе пациентов с ИТ биспецифическим активатором Т-клеток блинатумомаб получили 5 пациентов с ОЛЛ. Ответ на терапию в виде достижения клинико-гематологической ремиссии наблюдали у всех больных, у 4 из них был достигнут отрицательный статус минимальной остаточной болезни. Блинатумомаб в комбинации с ИДЛ получили 3 пациента. В последующем 2 ребенка развили костномозговой рецидив и умерли от прогрессирования заболевания; 1 больной умер от нейротоксических осложнений после повторной алло-ТГСК; 2 пациента живы и находятся в ремиссии заболевания после повторной алло-ТГСК с периодом наблюдения 10 и 4 мес. Повторная алло-ТГСК была выполнена у 8 пациентов, у 7 – со сменой донора. При сравнительном анализе эффективности терапии HLA LoH-рецидива 2-летняя ОВ в группе повторной алло-ТГСК составила 71,4 %, в группе пациентов, которым не выполняли повторную алло-ТГСК со сменой донора, – 26,3 % (p = 0,06). При сравнении результатов ОВ пациентов с повторной алло-ТГСК (n = 7), ИДЛ (n = 8) и другой терапией рецидива (n = 11) было продемонстрировано преимущество повторной алло-ТГСК – ОВ составила 71,4 %, 25 % и 27,3 % соответственно (p = 0,045).

Заключение

Заключение. Данный анализ эффективности различных подходов в терапии HLA LoH-рецидива демонстрирует существенное преимущество повторной алло-ТГСК в данной когорте. Исследование потери гетерозиготности HLA (LoH) при рецидиве после алло-ТГСК в рутинной практике поможет в будущем дифференцировать подходы к терапии рецидива, а также ускорить временные сроки выполнения повторной алло-ТГСК.

Introduction

Introduction. The prognosis for patients with relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) remains extremely unfavorable, with long-term overall survival (OS) rates less than 10 %. One of the major acquired mechanisms of immunological resistance is loss heterozygosity of HLA (LoH) genes located on chromosome 6. For patients who have developed HLA LoH relapse, immunotherapy based on independent antigen recognition pathways such as blinatumomab therapy, CAR-T therapy or second allo-HSCT is being considered.

The aim of the study – to analyze the efficacy of immunotherapy options in children with HLA LoH relapse based on donor lymphocyte infusions (DLI), blinatumomab and second allo-HSCT.

Materials and methods

Materials and methods. We have analyzed 26 patients with HLA LoH confirmed relapse with bone marrow involvement after allo-HSCT. Acute myeloid leukemia was detected in 6 (23 %) patients, acute lymphoblastic leukemia (ALL) in 20 (77 %) patients (B-ALL in 16 patients, T-ALL in 4 patients). Most patients were observed after allo-HSCT from a haploidentical donor, in 24 (92 %) patients and 2 (7.6 %) patients developed relapse after allo-HSCT from a full matched related donor. Isolated medullary relapse was diagnosed in 20 patients; combined relapse was noted in 6 patients (with CNS involvement in 5 patients, testicular relapse in 1 patient).

Results

Results. In the bispecific T-cell activator immunotherapy group, 5 patients with ALL received blinatumomab. Blinatumomab in combination with DLI was given to 3 patients. A response to therapy by the clinical and hematological remission was observed in all patients. MRD negative status was achieved in 4 patients. Subsequently, 2 patients developed medullary relapse and died of the disease progression; 1 patient died of neurotoxic complications after second allo-HSCT; 2 patients are alive in remission after the second allo-HSCT, with follow-up of 10 and 4 months. Second allo-HSCT was performed in 8 patients, with donor change in 7 patients. In the comparable analysis of the efficacy of HLA LoH relapse therapy, the 2-year OS in the second allo-HSCT group was 71.4 %, compared to 26.3 % in patients who did not undergo second allo-HSCT with donor change (p = 0.06). Comparing the OS results of patients with second allo-HSCT (n = 7), DLI (n = 8) and other therapy (n = 11), the favorable effect was seen by the second allo-HSCT group, where the OS was 71.4 %, 25 % and 27.3 % respectively (p = 0.045).

Conclusion

Conclusion. The presented analysis of the efficacy of different therapeutic options for HLA LoH relapse shows a significant benefit of the second allo-HSCT in this cohort. The investigation of loss of HLA (LoH) heterozygosity in relapse after allo-HSCT in routine practice may differentiate approaches to relapse therapy and decrease the time frame for the second allo-HSCT.

детиострые лейкозыаллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокпотеря HLA-гетерозиготностиchildrenacute leukemiaallogeneic hematopoietic stem cell transplantationloss of HLA heterozygosityИсследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 22-15-00491 (https://rscf.ru/project/22-15-00491/).The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 22-15-00491 (https://rscf.ru/project/22-15-00491/).ReferencesHorowitz M., Schreiber H., Elder A., Heidenreich O., Vormoor J., Toffalori C., Vago L., Kröger N. Epidemiology and biology of relapse after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(11):1379–89. doi: 10.1038/s41409-018-0171-z.Horowitz M., Schreiber H., Elder A., Heidenreich O., Vormoor J., Toffalori C., Vago L., Kröger N. Epidemiology and biology of relapse after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(11):1379–89. doi: 10.1038/s41409-018-0171-z.Цветкова Л.А., Евдокимов А.В., Бархатов И.М., Паина О.В., Епифановская О.С., Бабенко Е.В., Иванова Н.Е., Рахманова Ж.З., Кожокарь П.В., Фролова А.С., Осипова А.А., Рябенко С.В., Козлов Д.В., Гиндина Т.Л., Семенова Е.В., Кулагин А.Д., Зубаровская Л.С. Прогностическое значение потери гетерозиготности HLA после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при развитии рецидива острого лейкоза у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(2):44–53. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-44-53.Tsvetkova L.A., Evdokimov A.V., Barkhatov I.M., Paina O.V., Epifanovskaya O.S., Babenko E.V., Ivanova N.E., Rakhmanova Zh.Z., Kozhokar P.V., Frolova A.S., Osipova A.A., Ryabenko S.V., Kozlov D.V., Gindina T.L., Semenova E.V., Kulagin A.D., Zubarovskaya L.S. The prognostic value of HLA loss of heterozygosity after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with relapsed acute leukemia. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology. 2023;22(2):44–53. (In Russ.)Wang A., Li W., Zhao F., Zheng Zh., Yang T., Wang S., Yan J., Lan J., Fan S., Zhao M., Shen J., Li X., Yang T., Lu Q., Lu Y., Bai H., Zhang H., Cai D., Wang L., Yuan Zh., Jiang E., Zhou F., Song X. Clinical Characteristics and Outcome Analysis for HLA Loss Patients Following Partially Mismatched Related Donor Transplantation Using HLA Chimerism for Loss of Heterozygosity Analysis by Next-Generation Sequencing. Cell Transplant. 2022;31:9636897221102902. doi: 10.1177/09636897221102902.Wang A., Li W., Zhao F., Zheng Zh., Yang T., Wang S., Yan J., Lan J., Fan S., Zhao M., Shen J., Li X., Yang T., Lu Q., Lu Y., Bai H., Zhang H., Cai D., Wang L., Yuan Zh., Jiang E., Zhou F., Song X. Clinical Characteristics and Outcome Analysis for HLA Loss Patients Following Partially Mismatched Related Donor Transplantation Using HLA Chimerism for Loss of Heterozygosity Analysis by NextGeneration Sequencing. Cell Transplant. 2022;31:9636897221102902. doi: 10.1177/09636897221102902.Wu H., Shi J., Luo Y., Yu J., Lai X., Liu L., Fu H., Ouyang G., Xu X., Xiao H., Huang H., Zhao Y. Assessment of Patient-Specific Human Leukocyte Antigen Genomic Loss at Relapse After Antithymocyte Globulin-Based T-Cell-Replete Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant. JAMA Netw Open. 2022;5(4):e226114. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.6114.Wu H., Shi J., Luo Y., Yu J., Lai X., Liu L., Fu H., Ouyang G., Xu X., Xiao H., Huang H., Zhao Y. Assessment of Patient-Specific Human Leukocyte Antigen Genomic Loss at Relapse After Antithymocyte Globulin-Based T-Cell-Replete Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant. JAMA Netw Open. 2022;5(4):e226114. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.6114.Zhang T., Zhang Y., Zhou M., Bao X., Wen L., Feng Y., Li X., Zhai M., Liu X., Zeng Z., Wu X., Chen S. Risk factors and survival analysis of human leukocyte antigen loss in relapsed acute myeloid leukaemia/myelodysplastic syndrome patients after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2024;204(4):1402–13. doi: 10.1111/bjh.19304.Zhang T., Zhang Y., Zhou M., Bao X., Wen L., Feng Y., Li X., Zhai M., Liu X., Zeng Z., Wu X., Chen S. Risk factors and survival analysis of human leukocyte antigen loss in relapsed acute myeloid leukaemia/myelodysplastic syndrome patients after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2024;204(4):1402–13. doi: 10.1111/bjh.19304.Villalobos I.B., Takahashi Y., Akatsuka Y., Muramatsu H., Nishio N., Hama A., Yagasaki H., Saji H., Kato M., Ogawa S., Kojima S. Relapse of leukemia with loss of mismatched HLA resulting from uniparental disomy after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Blood;2010;115(15):3158–61. doi: 10.1182/blood-2009-11-254284.Villalobos I.B., Takahashi Y., Akatsuka Y., Muramatsu H., Nishio N., Hama A., Yagasaki H., Saji H., Kato M., Ogawa S., Kojima S. Relapse of leukemia with loss of mismatched HLA resulting from uniparental disomy after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Blood;2010;115(15):3158–61. doi: 10.1182/blood-2009-11-254284.Vago L., Toffalori C., Ahci M., Fleischhauer K. Incidence of HLA Loss in a Global Multicentric Cohort of Post-Transplantation Relapses: Results from the Hlaloss Collaborative Study. Blood. 2018;132(1):818. doi: 10.1182/blood-2018-99-112142.Vago L., Toffalori C., Ahci M., Fleischhauer K. Incidence of HLA Loss in a Global Multicentric Cohort of Post-Transplantation Relapses: Results from the Hlaloss Collaborative Study. Blood. 2018;132(1):818. doi: 10.1182/blood-2018-99-112142.Jan M., Leventhal M.J., Morgan E.A., Wengrod J.C., Nag A., Drinan S.D., Wollison B.M., Ducar M.D., Thorner A.R., Leppanen S., Baronas J., Stevens J., Lane W.J., Kekre N., Ho V.T., Koreth J., Cutler C.S., Nikiforow S., Alyea E.P., Antin J.H., Soiffer R.J., Ritz J., Lindsley R.C., Ebert B.L. Recurrent genetic HLA loss in AML relapsed after matched unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Adv.2019;3(14):2199–204. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000445.Jan M., Leventhal M.J., Morgan E.A., Wengrod J.C., Nag A., Drinan S.D., Wollison B.M., Ducar M.D., Thorner A.R., Leppanen S., Baronas J., Stevens J., Lane W.J., Kekre N., Ho V.T., Koreth J., Cutler C.S., Nikiforow S., Alyea E.P., Antin J.H., Soiffer R.J., Ritz J., Lindsley R.C., Ebert B.L. Recurrent genetic HLA loss in AML relapsed after matched unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Adv.2019;3(14):2199–204. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000445.Bosi A., Laszlo D., Labopin M., Reffeirs J., Michallet M., Gluckman E., Alessandrino P.E., Locatelli F., Vernant J.P., Sierra J., Jouet J.P., Frassoni F. Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2001;19(16):3675–84. doi: 10.1200/JCO.2001.19.16.3675.Bosi A., Laszlo D., Labopin M., Reffeirs J., Michallet M., Gluckman E., Alessandrino P.E., Locatelli F., Vernant J.P., Sierra J., Jouet J.P., Frassoni F. Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2001;19(16):3675–84. doi: 10.1200/JCO.2001.19.16.3675.Eapen M., Giralt S.A., Horowitz M.M., Klein J.P., Wagner J.E., Zhang M.-J., Tallman M.S., Marks D.I., Camitta B.M., Champlin R.E., Ringdén O., Bredeson C.N., Martino R., Gale R.P., Cairo M.S., Litzow M.R. Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant. 2004;34(8):721–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1704645.Eapen M., Giralt S.A., Horowitz M.M., Klein J.P., Wagner J.E., Zhang M.-J., Tallman M.S., Marks D.I., Camitta B.M., Champlin R.E., Ringdén O., Bredeson C.N., Martino R., Gale R.P., Cairo M.S., Litzow M.R. Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant. 2004;34(8):721–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1704645.Naik S., Martinez C., Leung K., Sasa G., Nguyen N.-Y., Wu M.-F., Gottschalk S., Brenner M., Heslop H., Krance R. Outcomes after Second Hematopoietic Stem Cell Transplantations in Pediatric Patients with Relapsed Hematological Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(7):1266–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.024.Naik S., Martinez C., Leung K., Sasa G., Nguyen N.-Y., Wu M.-F., Gottschalk S., Brenner M., Heslop H., Krance R. Outcomes after Second Hematopoietic Stem Cell Transplantations in Pediatric Patients with Relapsed Hematological Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(7):1266–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.024.Wu H., Cai Z., Shi J., Luo Y., Huang H., Zhao Y. Blinatumomab for HLA loss relapse after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Am J Cancer Res. 2021;11(6):3111–22. PMID: 34249448.Wu H., Cai Z., Shi J., Luo Y., Huang H., Zhao Y. Blinatumomab for HLA loss relapse after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Am J Cancer Res. 2021;11(6):3111–22. PMID: 34249448.Arellano M.L., Langston A., Winton E., Flowers C.R., Waller E.K. Treatment of relapsed acute leukemia after allogeneic transplantation: a single center experience. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(1):116–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.09.005.Arellano M.L., Langston A., Winton E., Flowers C.R., Waller E.K. Treatment of relapsed acute leukemia after allogeneic transplantation: a single center experience. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(1):116–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.09.005.Shaw B.E., Russell N.H. Treatment options for the management of acute leukaemia relapsing following an allogeneic transplant. Bone Marrow Transplant. 2008;41(5):495–503. doi: 10.1038/sj.bmt.1705888.Shaw B.E., Russell N.H. Treatment options for the management of acute leukaemia relapsing following an allogeneic transplant. Bone Marrow Transplant. 2008;41(5):495–503. doi: 10.1038/sj.bmt.1705888.Ruutu T., de Wreede L.C., van Biezen A., Brand R., Mohty M., Dreger P., Duarte R., Peters C., Garderet L., Schönland S., Gratwohl A., Niederwieser D., de Witte T., Kröger N. Second allogeneic transplantation for relapse of malignant disease: retrospective analysis of outcome and predictive factors by the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2015;50(12):1542–50. doi: 10.1038/bmt.2015.186.Ruutu T., de Wreede L.C., van Biezen A., Brand R., Mohty M., Dreger P., Duarte R., Peters C., Garderet L., Schönland S., Gratwohl A., Niederwieser D., de Witte T., Kröger N. Second allogeneic transplantation for relapse of malignant disease: retrospective analysis of outcome and predictive factors by the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2015;50(12):1542–50. doi: 10.1038/bmt.2015.186.Kozhokar P.V., Paina O.V., Frolova A.S., Rakhmanova Z.Z., Borovkova A.S., Semenova E.V., Osipova A.A., Ekushov K.A., Slesarchuk O.A., Ovechkina V.N., Babenko E.V., Vitrishchak A.A., Smirnov B.I., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V. Efficiency of second allogeneic HSCT in the children with acute leukemias with relapses after first transplantation. Cell Ther Transplant. 2019;8(4):33–40. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-33-40.Kozhokar P.V., Paina O.V., Frolova A.S., Rakhmanova Z.Z., Borovkova A.S., Semenova E.V., Osipova A.A., Ekushov K.A., Slesarchuk O.A., Ovechkina V.N., Babenko E.V., Vitrishchak A.A., Smirnov B.I., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V. Efficiency of second allogeneic HSCT in the children with acute leukemias with relapses after first transplantation. Cell Ther Transplant. 2019;8(4):33–40. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-33-40.Vrhovac R., Labopin M., Ciceri F., Finke J., Holler E., Tischer J., Lioure B., Gribben J., Kanz L., Blaise D., Dreger P., Held G., Arnold R., Nagler A., Mohty M. Second reduced intensity conditioning allogeneic transplant as a rescue strategy for acute leukaemia patients who relapse after an initial RIC allogeneic transplantation: analysis of risk factors and treatment outcomes. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):186–93. doi: 10.1038/bmt.2015.221.Vrhovac R., Labopin M., Ciceri F., Finke J., Holler E., Tischer J., Lioure B., Gribben J., Kanz L., Blaise D., Dreger P., Held G., Arnold R., Nagler A., Mohty M. Second reduced intensity conditioning allogeneic transplant as a rescue strategy for acute leukaemia patients who relapse after an initial RIC allogeneic transplantation: analysis of risk factors and treatment outcomes. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):186–93. doi: 10.1038/bmt.2015.221.Frassoni F., Barrett A.J., Grañena A., Ernst P., Garthon G., Kolb H.J., Prentice H.G., Vernant J.P., Zwaan F.E., Gratwohl A. Relapse after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukaemia: a survey by the E.B.M.T. of 117 cases. Br J Haematol. 1988;70(3):317–20. doi: 10.1111/j.1365-2141.1988.tb02488.x.Frassoni F., Barrett A.J., Grañena A., Ernst P., Garthon G., Kolb H.J., Prentice H.G., Vernant J.P., Zwaan F.E., Gratwohl A. Relapse after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukaemia: a survey by the E.B.M.T. of 117 cases. Br J Haematol. 1988;70(3):317–20. doi: 10.1111/j.1365-2141.1988.tb02488.x.Barrett A.J., Locatelli F., Treleaven J.G., Gratwohl A., Szydło R., Zwaan F.E. Second transplants for leukaemic relapse after bone marrow transplantation: high early mortality but favourable effect of chronic GVHD on continued remission. A report by the EBMT Leukaemia Working Party. Br J Haematol. 1991;79(4):567–74. doi: 10.1111/j.1365-2141.1991.tb08083.x.Barrett A.J., Locatelli F., Treleaven J.G., Gratwohl A., Szydło R., Zwaan F.E. Second transplants for leukaemic relapse after bone marrow transplantation: high early mortality but favourable effect of chronic GVHD on continued remission. A report by the EBMT Leukaemia Working Party. Br J Haematol. 1991;79(4):567–74. doi: 10.1111/j.1365-2141.1991.tb08083.x.Distler E., Bloetz A., Albrecht J., Asdufan S., Hohberger A., Frey M., Schnürer E., Thomas S., Theobald M., Hartwig U.F., Herr W. Alloreactive and leukemia-reactive T cells are preferentially derived from naive precursors in healthy donors: implications for immunotherapy with memory T cells. Haematologica. 2011;96(7):1024–32. doi: 10.3324/haematol.2010.037481.Distler E., Bloetz A., Albrecht J., Asdufan S., Hohberger A., Frey M., Schnürer E., Thomas S., Theobald M., Hartwig U.F., Herr W. Alloreactive and leukemia-reactive T cells are preferentially derived from naive precursors in healthy donors: implications for immunotherapy with memory T cells. Haematologica. 2011;96(7):1024–32. doi: 10.3324/haematol.2010.037481.Liberio N., Robinson H., Nugent M., Simpson P., Margolis D.A., Malarkannan S., Keever-Taylor C., Thakar M.S. Single-center experience suggests donor lymphocyte infusion may promote longterm survival in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(11):e27950. doi: 10.1002/pbc.27950.Liberio N., Robinson H., Nugent M., Simpson P., Margolis D.A., Malarkannan S., Keever-Taylor C., Thakar M.S. Single-center experience suggests donor lymphocyte infusion may promote longterm survival in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(11):e27950. doi: 10.1002/pbc.27950.Ye Y., Yang L., Yuan X., Huang H., Luo Y. Optimization of Donor Lymphocyte Infusion for AML Relapse After Allo-HCT in the Era of New Drugs and Cell Engineering. Front Oncol. 2022;11:790299. doi: 10.3389/fonc.2021.790299.Ye Y., Yang L., Yuan X., Huang H., Luo Y. Optimization of Donor Lymphocyte Infusion for AML Relapse After Allo-HCT in the Era of New Drugs and Cell Engineering. Front Oncol. 2022;11:790299. doi: 10.3389/fonc.2021.790299.Hou M.H., Lee C.Y., Ho C.Y.,Yu T.Y., Hung G.Y., Huang F.L., Chiou T.J., Liu C.Y., Yen H.J. Donor lymphocyte infusion for prophylaxis and treatment of relapse in pediatric hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. J Chin Med Assoc. 2023;86(11):991–1000. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000992.Hou M.H., Lee C.Y., Ho C.Y.,Yu T.Y., Hung G.Y., Huang F.L., Chiou T.J., Liu C.Y., Yen H.J. Donor lymphocyte infusion for prophylaxis and treatment of relapse in pediatric hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. J Chin Med Assoc. 2023;86(11):991–1000. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000992.Muñiz P., Kwon M., Carbonell D., Chicano M., Bailén R., Oarbeascoa G., Suárez-González J., Andrés-Zayas C., Menárguez J., Dorado N., Gómez-Centurión I., Anguita J., Díez-Martín J.L., Martínez-Laperche C., Buño I. Clinical Utility of the Detection of the Loss of the Mismatched HLA in Relapsed Hematological Patients After Haploidentical Stem Cell Transplantation With High-Dose Cyclophosphamide. Front Immunol. 2021;12:642087. doi: 10.3389/fimmu.2021.642087.Muñiz P., Kwon M., Carbonell D., Chicano M., Bailén R., Oarbeascoa G., Suárez-González J., Andrés-Zayas C., Menárguez J., Dorado N., Gómez-Centurión I., Anguita J., Díez-Martín J.L., Martínez-Laperche C., Buño I. Clinical Utility of the Detection of the Loss of the Mismatched HLA in Relapsed Hematological Patients After Haploidentical Stem Cell Transplantation With High-Dose Cyclophosphamide. Front Immunol. 2021;12:642087. doi: 10.3389/fimmu.2021.642087.Цветкова Л.А., Осипова А.А., Евдокимов А.В., Кожокарь П.В., Рахманова Ж.З., Бархатов И.М., Паина О.В., Епифановская О.С., Бабенко Е.В., Иванова Н.Е., Козлов Д.В., Гиндина Т.Л., Быкова Т.А., Семенова Е.В., Зубаровская Л.С. Успех повторной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток со сменой донора при потере гетерозиготности HLA у пациента с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом: анализ серии клинических случаев. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(3):28–35. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-3-28-35.Tsvetkova L.A., Osipova A.A., Evdokimov A.V., Kozhokar P.V., Rakhmanova Zh.Z., Barkhatov I.M., Paina O.V., Epifanovskaya O.S., Babenko E.V., Ivanova N.E., Kozlov D.V., Gindina T.L., Bykova T.А., Semenova E.V., Zubarovskaya L.S. A successful second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from an alternative donor in a patient with loss of HLA heterozygosity relapse of juvenile myelomonocytic leukemia: case series analysis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2023;22(3):28–35. (In Russ.)Vinci L., Flotho C., Noellke P., Lebrecht D., Masetti R., de Haas V., De Moerloose B., Dworzak M., Hasle H., Güngör T., Starý J., Turkiewicz D., Ussowicz M., de Heredia C.D., Buechner J,. Jahnukainen K., Kallay K., Bodova I., Smith O.P., Zecca M., Bresters D., Lang P., Masmas T.N., Meisel R., Pichler H., Erlacher M., Göhring G., Locatelli F., Strahm B., Niemeyer C.M., Yoshimi A. Second allogeneic stem cell transplantation can rescue a significant proportion of patients with JMML relapsing after first allograft. Bone Marrow Transplant. 2023;58(5):607–9. doi: 10.1038/s41409-023-01942-4.Vinci L., Flotho C., Noellke P., Lebrecht D., Masetti R., de Haas V., De Moerloose B., Dworzak M., Hasle H., Güngör T., Starý J., Turkiewicz D., Ussowicz M., de Heredia C.D., Buechner J,. Jahnukainen K., Kallay K., Bodova I., Smith O.P., Zecca M., Bresters D., Lang P., Masmas T.N., Meisel R., Pichler H., Erlacher M., Göhring G., Locatelli F., Strahm B., Niemeyer C.M., Yoshimi A. Second allogeneic stem cell transplantation can rescue a significant proportion of patients with JMML relapsing after first allograft. Bone Marrow Transplant. 2023;58(5):607–9. doi: 10.1038/s41409-023-01942-4.Yerushalmi Y., Shem-Tov N., Danylesko I., Canaani J., Avigdor A., Yerushalmi R., Nagler A., Shimoni A. Second hematopoietic stem cell transplantation as salvage therapy for relapsed acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndromes after a first transplantation. Haematologica. 2023;108(7):1782–92. doi: 10.3324/haematol.2022.281877.Yerushalmi Y., Shem-Tov N., Danylesko I., Canaani J., Avigdor A., Yerushalmi R., Nagler A., Shimoni A. Second hematopoietic stem cell transplantation as salvage therapy for relapsed acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndromes after a first transplantation. Haematologica. 2023;108(7):1782–92. doi: 10.3324/haematol.2022.281877.Yaniv I., Krauss A.C., Beohou E., Dalissier A., Corbacioglu S., Zecca M., Afanasyev B.V., Berger M., Diaz M.A., Kalwak K., Sedlacek P., Varotto S., Peters C., Bader P. Second Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Post-Transplantation Relapsed Acute Leukemia in Children: A Retrospective EBMT-PDWP Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(8):1629–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.002.Yaniv I., Krauss A.C., Beohou E., Dalissier A., Corbacioglu S., Zecca M., Afanasyev B.V., Berger M., Diaz M.A., Kalwak K., Sedlacek P., Varotto S., Peters C., Bader P. Second Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Post-Transplantation Relapsed Acute Leukemia in Children: A Retrospective EBMT-PDWP Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(8):1629–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.002.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.