nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2024-11-4-89-97nodgo-1101Research ArticleОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫLITERATURE REVIEWSК вопросу об актуальности молекулярно-генетической диагностики β-талассемии в Российской ФедерацииThe relevance of beta-thalassemia molecular-genetic diagnostics in Russian Federationhttps://orcid.org/0000-0003-3666-1508ХачатурянА. Г.KhachaturianA. G.

Алина Грениковна Хачатурян, клинический ординатор по гематологии

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Clinical Resident in Hematology

2 Akkuratova St., S.-Petersburg, 197341

khachaturianalina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9354-8790НазаровВ. Д.NazarovV. D.

к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, лабораторный генетик лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Cand. of Sci. (Med.), Clinical Laboratory Diagnostics Doctor, Laboratory Geneticist of the Autoimmune Disease Diagnostics Laboratory

12 Rentgena St., S.-Petersburg, 197022

nazarov19932@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5256-7066ДубинаИ. А.DubinaI. A.

врач клинической лабораторной диагностики лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Clinical Laboratory Diagnostics Doctor of the Autoimmune Disease Diagnostics Laboratory

12 Rentgena St., S.-Petersburg, 197022

Befunny2008@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4998-3699ЛапинС. В.LapinS. V.

к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory for Diagnostics of Autoimmune Diseases

12 Rentgena St., S.-Petersburg, 197022

svlapin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8503-0759СидоренкоД. В.SidorenkoD. V.

врач клинической лабораторной диагностики лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Clinical Laboratory Diagnostics Doctor of the Autoimmune Disease Diagnostics Laboratory

12 Rentgena St., S.-Petersburg, 197022

45epic@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3142-694XВильгельмиА. А.VilgelmiA. A.

и. о. руководителя лабораторного комплекса

194044, Санкт-Петербург, Большой Сампсониевский просп., 20, лит. А

Acting Head of Saint-Petersburg Laboratory Complex

lit. A, 20 Bolshoy Sampsonievsky Prosp., S.-Petersburg, 194044

Vilgelmi.a@helix.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9630-257XПерваковаМ. Ю.PervakovaM. Yu.

врач клинической лабораторной диагностики лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Clinical Laboratory Diagnostics Doctor of the Autoimmune Disease Diagnostics Laboratory

12 Rentgena St., S.-Petersburg, 197022

margaritalerner@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2079-0439ЭмануэльВ. Л.EmanuelV. L.

д.м.н., профессор, вице-президент Российской ассоциации медицинской лабораторной диагностики, главный специалист-эксперт по клинической лабораторной диагностике Росздравнадзора по Северо-Западному федеральному округу, академик Российской метрологической академии, директор

197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Vice President of the Russian Association of Medical Laboratory Diagnostics, Chief Expert in Clinical Laboratory Diagnostics of Roszdravnadzor for the Northwestern Federal District, Academician of the Russian Metrology Academy, Director

12 Rentgena St., S.-Petersburg, 197022

vladimirem1@gmail.comФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияAlmazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of RussiaRussian FederationНаучно-методический центр по молекулярной медицине Минздрава России ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава РоссииРоссияScientific and Methodological Center for Molecular Medicine of the Ministry of Health of the Russia at First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Ministry of Health of RussiaRussian FederationOOO «НПФ «Хеликс»РоссияLLC “SPC “Helix”Russian Federation2024200120251148997Copyright © Хачатурян А.Г., Назаров В.Д., Дубина И.А., Лапин С.В., Сидоренко Д.В., Вильгельми А.А., Первакова М.Ю., Эмануэль В.Л., 20252025Хачатурян А.Г., Назаров В.Д., Дубина И.А., Лапин С.В., Сидоренко Д.В., Вильгельми А.А., Первакова М.Ю., Эмануэль В.Л.Khachaturian A.G., Nazarov V.D., Dubina I.A., Lapin S.V., Sidorenko D.V., Vilgelmi A.A., Pervakova M.Y., Emanuel V.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/1101

β-талассемия, являясь одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний в мире, характеризуется мутациями в гене НВВ, приводящими к количественному снижению синтеза β-цепей глобина. Несмотря на специфичную лабораторную картину β-талассемии, постановка диагноза может представлять трудности, особенно в ситуации малых форм/носительства β-талассемии. Общепринятый стандарт обследования включает общий анализ крови с оценкой эритроцитарных индексов, исключение железодефицитной анемии и анализ фракционного состава гемоглобина. Завершающим и ключевым этапом диагностики является проведение молекулярно-генетического исследования гена НВВ, позволяющего достоверно верифицировать диагноз. В данном обзоре рассмотрены вопросы патогенеза β-талассемии, приведена обширная классификация патогенных аберраций в гене НВВ и обсуждены различные лабораторные методы каждого этапа диагностики указанного состояния с акцентом на молекулярно-генетические исследования. Имеется большой массив данных о распространенности β-талассемии в эндемичных странах, однако эпидемиологические данные в неэндемичных регионах, в частности в России, ограничены. Тем не менее, учитывая многонациональность нашей страны, исследование распространенности β-талассемии, как клинически значимых форм, так и носительства, является актуальным. В данном обзоре представлены результаты пилотного исследования минимальной распространенности β-талассемии по разработанному нами алгоритму, включающему верификацию состояния с использованием автоматического секвенирования гена НВВ по Сэнгеру. По полученным данным, возможная минимальная распространенность β-талассемии в Москве составляет 0,16 %.

Beta-thalassemia being one of the most widespread monogenic diseases in the world is characterized by the HBB gene mutations leading to beta-globin chain decrease. Despite of the specific laboratory features diagnosis of beta-thalassemia may seem difficult especially when speaking of minor forms and carriers. The common diagnostic standard includes complete blood count with analysis of hematological indices, iron deficiency exclusion and examination of hemoglobin fractions. The last and the crucial step is providing molecular-genetic study of HBB gene as the method allowing to verify the diagnosis. The beta-thalassemia pathogenesis, comprehensive genetic classification and various laboratory diagnostics tools are discussed in this review. There exists huge knowledge about beta-thalassemia prevalence in endemic regions but little is known of beta-thalassemia incidence in nonendemic countries, e.g., Russian Federation. Nevertheless, studying beta-thalassemia prevalence in Russia remains relevant considering multi ethnicity of Russian Federation. This review presents the diagnostics algorithm with the use of HBB gene Sanger sequencing and the results of beta-thalassemia prevalence pilot research. According to the data obtained the minimal possible beta-thalassemia incidence in Moscow accounts for 0.16 %.

β-талассемияген НВВмутациисеквенирование по Сэнгерураспространенностьгемоглобингемоглобинопатииbeta-thalassemiaHBB genemutationsSanger sequencingprevalencehemoglobinhemoglobinopathiesReferencesGBD 2015. Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1545–602. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31678-6.GBD 2015. Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1545–602. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31678-6.Steinberg M.H., Forget B.G., Higgs D.R., editors. Disorders of Hemoglobin. Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge: Cambridge University Press, 2009. doi: 10.1017/CBO9780511596582.Steinberg M.H., Forget B.G., Higgs D.R., editors. Disorders of Hemoglobin. Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge: Cambridge University Press, 2009. doi: 10.1017/CBO9780511596582.World malaria report 2022. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. [Электронный ресурс]. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/malaria/world-malaria-reports/world-malaria-report-2022.pdf?sfvrsn=40bfc53a_4.World malaria report 2022. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. [Электронный ресурс]. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/malaria/world-malaria-reports/world-malaria-report-2022.pdf?sfvrsn=40bfc53a_4.Fowkes F.J., Allen S.J., Allen A., Alpers M.P., Weatherall D.J., Day K.P. Increased microerythrocyte count in homozygous alpha(+)-thalassaemia contributes to protection against severe malarial anaemia. PLoS Med. 2008;5(3):e56. doi: 10.1371/journal.pmed.0050056.Fowkes F.J., Allen S.J., Allen A., Alpers M.P., Weatherall D.J., Day K.P. Increased microerythrocyte count in homozygous alpha(+)-thalassaemia contributes to protection against severe malarial anaemia. PLoS Med. 2008;5(3):e56. doi: 10.1371/journal.pmed.0050056.Kountouris P., Kousiappa I., Papasavva T., Christopoulos G., Pavlou E., Petrou M., Feleki X., Karitzie E., Phylactides M., Fanis P., Lederer C.W., Kyrri A.R., Kalogerou E., Makariou C., Ioannou C., Kythreotis L., Hadjilambi G., Andreou N., Pangalou E., Savvidou I., Angastiniotis M., Hadjigavriel M., Sitarou M., Kolnagou A., Kleanthous M., Christou S. The molecular spectrum and distribution of haemoglobinopathies in Cyprus: a 20-year retrospective study. Sci Rep. 2016;6:26371. doi: 10.1038/srep26371.Kountouris P., Kousiappa I., Papasavva T., Christopoulos G., Pavlou E., Petrou M., Feleki X., Karitzie E., Phylactides M., Fanis P., Lederer C.W., Kyrri A.R., Kalogerou E., Makariou C., Ioannou C., Kythreotis L., Hadjilambi G., Andreou N., Pangalou E., Savvidou I., Angastiniotis M., Hadjigavriel M., Sitarou M., Kolnagou A., Kleanthous M., Christou S. The molecular spectrum and distribution of haemoglobinopathies in Cyprus: a 20-year retrospective study. Sci Rep. 2016;6:26371. doi: 10.1038/srep26371.Kattamis A., Forni G.L., Aydinok Y., Viprakasit V. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. Eur J Haematol. 2020;105(6):692–703. doi: 10.1111/ejh.13512.Kattamis A., Forni G.L., Aydinok Y., Viprakasit V. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. Eur J Haematol. 2020;105(6):692–703. doi: 10.1111/ejh.13512.Canatan D., Delibas S. Report on ten yearsʼ experience of premarital hemoglobinopathy screening at a center in Antalya, Southern Turkey. Hemoglobin. 2016;40:273–6. doi: 10.3109/03630269.2016.1170030.Canatan D., Delibas S. Report on ten yearsʼ experience of premarital hemoglobinopathy screening at a center in Antalya, Southern Turkey. Hemoglobin. 2016;40:273–6. doi: 10.3109/03630269.2016.1170030.Lai K., Huang G., Su L., He Y. The prevalence of thalassemia in mainland China: evidence from epidemiological surveys. Sci Rep. 2017;7(1):920. doi: 10.1038/s41598-017-00967-2.Lai K., Huang G., Su L., He Y. The prevalence of thalassemia in mainland China: evidence from epidemiological surveys. Sci Rep. 2017;7(1):920. doi: 10.1038/s41598-017-00967-2.Бигаева Л.Ю., Колодей С.В. Первичная диагностика гомозиготной бета-талассемии у больной в возрасте 27 лет. Клиническая лабораторная диагностика. 2012;4. PMID: 22768720.Bighayeva L.Yu., Kolodey S.V. The primary diagnostics of homozygotic beta-thalassemia in female patient aged 27. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2012;4. (In Russ.)Kościelak J. Prevalence of b-thalassemia minor in Poland. Probl Hig Epidemiol. 2009;90(3):322–4.Kościelak J. Prevalence of b-thalassemia minor in Poland. Probl Hig Epidemiol. 2009;90(3):322–4.Сметанина Н.С., Финогенова Н.А., Лохматова М.Е. Эпидемиология гемоглобинопатий в Москве. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2009;88(4):46–50.Smetanina N.S., Finogenova N.A., Lokhmatova M.E. The hemoglobinopathies epidemiology in Moscow. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky. 2009;88(4):46–50. (In Russ.)Cappelini M.D., Cohen A., Porter J., editors. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassemia, 3rd edition. Cyprus: Thalassemia International Federation, 2014.Cappelini M.D., Cohen A., Porter J., editors. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassemia, 3rd edition. Cyprus: Thalassemia International Federation, 2014.Lee J.S., Cho S.I., Park S.S., Seong M.W. Molecular basis and diagnosis of thalassemia. Blood Res. 2021;56(S1):S39–43. doi: 10.5045/br.2021.2020332.Lee J.S., Cho S.I., Park S.S., Seong M.W. Molecular basis and diagnosis of thalassemia. Blood Res. 2021;56(S1):S39–43. doi: 10.5045/br.2021.2020332.Ho P.J., Thein S.L. Gene regulation and deregulation: a β globin perspective. Blood Reviews. 2000;14(2):78–93. doi: 10.1054/blre.2000.0128.Ho P.J., Thein S.L. Gene regulation and deregulation: a β globin perspective. Blood Reviews. 2000;14(2):78–93. doi: 10.1054/blre.2000.0128.Thein S.L. Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood Cells Mol Dis. 2018;70:54–65. doi: 10.1016/j.bcmd.2017.06.001.Thein S.L. Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood Cells Mol Dis. 2018;70:54–65. doi: 10.1016/j.bcmd.2017.06.001.Anderson S.C., Poulsen K.B., eds. Andersons’s Atlas of Hematology. Second edition. Wolters Kluwer Health, 2003.Anderson S.C., Poulsen K.B., eds. Andersons’s Atlas of Hematology. Second edition. Wolters Kluwer Health, 2003.Vehapoglu A., Ozgurhan G., Demir A.G., Uzuner S., Nursoy M.A., Turkmen S., Kacan A. Hematological Indices for Differential Diagnosis of Beta Thalassemia Trait and Iron Deficiency Anemia. Anemia. 2014;576738. doi: 10.1155/2014/576738.Vehapoglu A., Ozgurhan G., Demir A.G., Uzuner S., Nursoy M.A., Turkmen S., Kacan A. Hematological Indices for Differential Diagnosis of Beta Thalassemia Trait and Iron Deficiency Anemia. Anemia. 2014;576738. doi: 10.1155/2014/576738.Bain B.J. Haemoglobinopathy Diagnosis [Internet]. Wiley, 2020. doi: 10.1002/9781119579977.Bain B.J. Haemoglobinopathy Diagnosis [Internet]. Wiley, 2020. doi: 10.1002/9781119579977.CDC. Hemoglobinopathies: Current Practices for Screening , Confirmation and Follow-up. Assoc Public Heal Lab [Internet]. 2015;5– 57. [Электронный ресурс]. URL: https://www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/documents/nbs_hemoglobinopathy-testing_122015.pdf.CDC. Hemoglobinopathies: Current Practices for Screening , Confirmation and Follow-up. Assoc Public Heal Lab [Internet]. 2015;5– 57. [Электронный ресурс]. URL: https://www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/documents/nbs_hemoglobinopathy-testing_122015.pdf.Ryan K., Bain B.J., Worthington D., James J., Plews D., Mason A., Roper D., Rees D.C., de la Salle B., Streetly A.; British Committee for Standards in Haematology. Significant haemoglobinopathies: Guidelines for screening and diagnosis. Br J Haematol. 2010;149(1):35–49. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08054.x.Ryan K., Bain B.J., Worthington D., James J., Plews D., Mason A., Roper D., Rees D.C., de la Salle B., Streetly A.; British Committee for Standards in Haematology. Significant haemoglobinopathies: Guidelines for screening and diagnosis. Br J Haematol. 2010;149(1):35–49. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08054.x.Szuberski J., Oliveira J.L., Hoyer J.D. A comprehensive analysis of hemoglobin variants by high-performance liquid chromatography (HPLC). Int J Lab Hematol. 2012;34(6):594–604. doi: 10.1111/j.1751-553X.2012.01440.x.Szuberski J., Oliveira J.L., Hoyer J.D. A comprehensive analysis of hemoglobin variants by high-performance liquid chromatography (HPLC). Int J Lab Hematol. 2012;34(6):594–604. doi: 10.1111/j.1751-553X.2012.01440.x.Hoyer J.D., Scheidt R.M. Identification of Hemoglobin Variants by HPLC. Clin Chem. 2005;51(7):1303–4. doi: 10.1373/clinchem.2005.049577.Hoyer J.D., Scheidt R.M. Identification of Hemoglobin Variants by HPLC. Clin Chem. 2005;51(7):1303–4. doi: 10.1373/clinchem.2005.049577.Riou J., Szuberski J., Godart C., Wajcman H., Oliveira J.L., Hoyer J.D., Bardakdjian-Michau J. Precision of CAPILLARYS 2 for the detection of hemoglobin variants based on their migration positions. Am J Clin Pathol. 2018;149(2):172–80. doi: 10.1093/ajcp/aqx148.Riou J., Szuberski J., Godart C., Wajcman H., Oliveira J.L., Hoyer J.D., Bardakdjian-Michau J. Precision of CAPILLARYS 2 for the detection of hemoglobin variants based on their migration positions. Am J Clin Pathol. 2018;149(2):172–80. doi: 10.1093/ajcp/aqx148.Topal Y., Topal H., Ceyhan M.N., Azik F., Çapanoğlu M., Kocabaş C.N. The Prevalence of Hemoglobinopathies in Young Adolescents in the Province of Muğla in Turkey: Results of a Screening Program. Hemoglobin. 2015;39(4):247–50. doi: 10.3109/03630269.2015.1046185.Topal Y., Topal H., Ceyhan M.N., Azik F., Çapanoğlu M., Kocabaş C.N. The Prevalence of Hemoglobinopathies in Young Adolescents in the Province of Muğla in Turkey: Results of a Screening Program. Hemoglobin. 2015;39(4):247–50. doi: 10.3109/03630269.2015.1046185.Li D., Liao C., Li J., Xie X., Huang Y., Zhong H., Wei J. Prenatal diagnosis of beta-thalassemia in Southern China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;128(1–2):81–5. doi: 10.1016/j.ejogrb.2005.11.016.Li D., Liao C., Li J., Xie X., Huang Y., Zhong H., Wei J. Prenatal diagnosis of beta-thalassemia in Southern China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;128(1–2):81–5. doi: 10.1016/j.ejogrb.2005.11.016.Minaidou A., Tamana S., Stephanou C., Xenophontos M., Harteveld C.L., Bento C., Kleanthous M., Kountouris P. A Novel Tool for the Analysis and Detection of Copy Number Variants Associated with Haemoglobinopathies. Int J Mol Sci. 2022;23(24):15920. doi: 10.3390/ijms232415920.Minaidou A., Tamana S., Stephanou C., Xenophontos M., Harteveld C.L., Bento C., Kleanthous M., Kountouris P. A Novel Tool for the Analysis and Detection of Copy Number Variants Associated with Haemoglobinopathies. Int J Mol Sci. 2022;23(24):15920. doi: 10.3390/ijms232415920.Юшкова Н.М., Саллах A. Гемоглобинопатии среди студентов РУДН и наблюдение за взрослым больным из Танзании, страдающим серповидно-клеточной анемией (HbSS). Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2008;4:106–8.Ushkova N.M., Sallah A. Haemoglobimopathies among students of the Peoples’ Friendship University of Russia (PFUR) and observation of a unique case of sickle cell anaemia (patient from Tanzania). Vestnik RUDN = Bulletin RUDN. Series: Medicine. 2008;4:106–8. (In Russ.)Demir A., Yarali N., Fisgin T., Duru F., Kara A. Most reliable indices in differentiation between thalassemia trait and iron deficiency anemia. Pediatr Int. 2002;44(6):612–6. doi: 10.1046/j.1442-200x.2002.01636.x.Demir A., Yarali N., Fisgin T., Duru F., Kara A. Most reliable indices in differentiation between thalassemia trait and iron deficiency anemia. Pediatr Int. 2002;44(6):612–6. doi: 10.1046/j.1442-200x.2002.01636.x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.