nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2026-13-1-12-23nodgo-1259Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESКлинико-генетические особенности пациентов с синдромом Ли–Фраумени: опыт НИИ ДОиГ им. акад. РАМН Л.А. ДурноваClinical and genetic features of patients with Li–Fraumeni syndrome: experience of Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnovhttps://orcid.org/0000-0001-5856-0017КазубскаяТ. П.KazubskayaT. P.

д.м.н., научный консультант цитологической лаборатории

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

ResearcherID (WOS): F-9084-2019, Scopus Author ID: AGM-6216-2022

Dr. of Sci. (Med.), Scientific Consultant of Cytological Laboratory

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Researcher ID (WOS): F-9084-2019, Scopus Author ID: AGM-6216-2022

oncogen5@ronc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2197-8863ЗеленоваЕ. Е.ZelenovaE. E.

врач-генетик научно-консультативного отделения НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова; старший лаборант лаборатории биологических микрочипов

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

119991, Москва, ул. Вавилова, 32

Geneticist of the Scientific Advisory Department of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov; Senior Laboratory Assistant at the Laboratory of Biological Microchips

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

32 Vavilova St., Moscow, 119991

zelenovayeye@gmail.comТрофимовЕ. И.TrofimovE. I.

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник, врач-онколог

123182, Москва, Волоколамское шоссе, 30, корп. 2

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Senior Researcher, Oncologist

Bldg. 2, 30 Volokolamskoe Shosse, Moscow, 123182

trofimov_48@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0442-5810КозловаВ. М.KozlovaV. M.

врач-генетик научно-консультативного отделения НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Geneticist of the Scientific Advisory Department of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

valentina-mk2011@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2310-0106РоманцоваО. М.RomantsovaO. M.

к.м.н., врач-детский онколог, заведующая детским онкологическим отделением № 2 (химиотерапии опухолей опорнодвигательного аппарата) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Cand. of Sci. (Med.), Pediatric Oncologist, Head of the Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

dr.roma1986@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1016-539XРубанскаяМ. В.RubanskayaM. V.

к.м.н., заведующая детским онкологическим отделением № 1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Pediatric Oncology Department No. 1 (Chemotherapy of Tumors of Thoracoabdominal Localization) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

marishvecova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9705-1001СеменоваВ. В.SemenovaV. V.

врач-генетик поликлинического отделения НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова; старший лаборант лаборатории биологических микрочипов

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

119991, Москва, ул. Вавилова, 32

Geneticist of the Polyclinic Department of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

32 Vavilova St., Moscow, 119991

sulpiridum@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5911-553XБелышеваТ. С.BelyshevaT. S.

д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник поликлинического отделения НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Professor, Leading Researcher Polyclinic Department of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

klinderma@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3225-1109КеримовП. А.KerimovP. A.

д.м.н., врач-детский онколог, заместитель главного врача по хирургии, заведующий детским онкологическим отделением хирургических методов лечения НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Dr. of Sci. (Med.) Pediatric Oncologist, Deputy Chief Physician for Surgery, Head of the Pediatric Oncology Department of Surgical Treatment of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

polad73@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5489-1879СулеймановаА. М.SuleymanovaA. M.

старший научный сотрудник, врач-детский онколог детского онкологического отделения № 1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Senior Researcher, Pediatric Oncologist of the Pediatric Oncology Department No. 1 (Chemotherapy of Tumors of Thoracoabdominal Localization) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

aminasuleymanova313@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7846-3473СагоянГ. Б.SagoyanG. B.

старший научный сотрудник, врач-детский онколог детского онкологического отделения № 1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Senior Researcher, Pediatric Oncologist of Pediatric Oncology Department No. 1 (Chemotherapy of Tumors of Thoracoabdominal Localization) of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

sagoyan-garik@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2642-4202НаседкинаТ. В.NasedkinaT. V.

д.б.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории биологических микрочипов

119991, Москва, ул. Вавилова, 32

Dr. of Sci. (Biol.), Leading Researcher Laboratory of Biological Microchips

32 Vavilova St., Moscow, 119991

tanased06@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3659-7510КозорезоваЕ. С.KozorezovaE. S.

врач клинической лабораторной диагностики, заведующая цитологической лабораторией

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Head of the Cytological laboratory

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

kozorezovaes@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6131-1783ВарфоломееваС. Р.VarfolomeevaS. R.

д.м.н., профессор, директор НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

kozorezovaes@yandex.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук»РоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства»РоссияNational Medical Research Center for Otorhinolaryngology of the Federal Medico-Biological Agency of RussiaRussian FederationФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук»РоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian Federation2026030420261311223Copyright © Казубская Т.П., Зеленова Е.Е., Трофимов Е.И., Козлова В.М., Романцова О.М., Рубанская М.В., Семенова В.В., Белышева Т.С., Керимов П.А., Сулейманова А.М., Сагоян Г.Б., Наседкина Т.В., Козорезова Е.С., Варфоломеева С.Р., 20262026Казубская Т.П., Зеленова Е.Е., Трофимов Е.И., Козлова В.М., Романцова О.М., Рубанская М.В., Семенова В.В., Белышева Т.С., Керимов П.А., Сулейманова А.М., Сагоян Г.Б., Наседкина Т.В., Козорезова Е.С., Варфоломеева С.Р.Kazubskaya T.P., Zelenova E.E., Trofimov E.I., Kozlova V.M., Romantsova O.M., Rubanskaya M.V., Semenova V.V., Belysheva T.S., Kerimov P.A., Suleymanova A.M., Sagoyan G.B., Nasedkina T.V., Kozorezova E.S., Varfolomeeva S.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/1259Введение

Введение. Синдром Ли–Фраумени (СЛФ) ассоциирован с патогенными вариантами в гене TP53 и развитием злокачественных опухолей (ЗО) различных локализаций. При этом спектр ЗО отличается широкой вариабельностью даже в пределах одной семьи. Распределение и тип мутаций в гене TP53 также вариабельны, а пенетрантность гена неполная, что обусловливает наличие здоровых носителей патогенных вариантов. Генетическая диагностика СЛФ является крайне важной для раннего выявления неоплазий, а также выбора метода лечения первичной опухоли.

Цель исследования – поиск клинико-генетических корреляций между патогенными вариантами ТР53 и особенностями связанных с ними возникающих ЗО (тяжестью клинических проявлений) для последующей классификации пациентов на основе индивидуального риска развития ЗО и формирования стратегии динамического наблюдения.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены 25 детей с подтвержденным СЛФ в период с 2003 по 2025 г. Все пациенты получали лечение в условиях НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова. Молекулярно-генетическое исследование было выполнено методом секвенирования нового поколения (next-generation sequencing) с использованием кастомной панели онкоассоциированных генов. Анализ перестройки генов проводился с использованием мультиплексной лигазной пробозависимой амплификации (multiplex ligation-dependent probe amplification). Сегрегационный анализ для 30 родственников из 16 семей осуществляли методом секвенирования по Сэнгеру.

Результаты

Результаты. По данным генетического исследования выявлено 13 мутаций в пределах 3–8-го экзонов, а также делеция c.(1195+1_1196-1)_(1302+1_1303-1)del в 10-м экзоне гена TP53. Семейная форма СЛФ установлена в 13 из 16 семей. Пенетрантность составила 75,7 %, возраст манифестации первой ЗО – от 0 до 37 лет. При этом первично-множественные ЗО выявлены у 5 (20 %) детей и 7 (58 %) пациентов старше 18 лет.

Анализ пациентов с СЛФ детского возраста позволил выделить 2 клинико-генетические группы. В первой группе детей с патогенными вариантами Q165*, R175H, R248W, R273C, R306*, делецией 10-го экзона и мутацией сайта сплайсинга 3-го экзона были диагностированы ЗО мезенхимального происхождения с более ранним дебютом и высоким риском развития вторых опухолей. Все носители указанных вариантов, включая родителей и иных родственников, имели ЗО. Во второй группе детей с мутациями R110C, R196Q, R196P, S215I были выявлены агрессивные опухоли нервной системы с более поздней манифестацией и низким риском развития первично-множественных ЗО. Указанные патогенные варианты были выявлены и у клинически здоровых родителей в возрасте старше 30 лет. Вариант P47R*fs76 встретился в одной семье у детей, которых можно отнести к 2 вышеуказанным клинико-генетическим группам.

Среди взрослых пациентов из 8 женщин – носителей мутаций в гене TP53 – у 6 был выявлен рак молочной железы, у 4 из них – билатеральное поражение. У 3 пациенток с билатеральным раком молочной железы и вариантами G108_F109 del, R175H и R306* позже были выявлены ЗО других локализаций. У мужчин СЛФ проявлялся развитием сарком после 18 лет (P47R*fs76 и R306*), а также более редкими неоплазиями – рак прямой кишки, лимфома и опухоль мозга (R248W).

Заключение

Заключение. Генетическое исследование позволяет не только подтвердить диагноз СЛФ, но и стратифицировать пациентов по группам риска развития определенных ЗО, что может быть использовано для составления плана индивидуального наблюдения. Также для женщин с СЛФ может быть рассмотрена возможность профилактической мастэктомии.

Неполная пенетрантность и разнообразие клинических проявлений указывают на возможное влияние модифицирующих факторов, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения этого феномена и минимизации контакта с канцерогенными факторами для носителей патогенных вариантов в гене ТР53.

Introduction

Introduction. Li–Fraumeni syndrome (LFS) is associated with a pathogenic variant in the TP53 gene and the development of malignant tumors (MT) in various locations. Moreover, the spectrum of MT is characterized by wide heterogeneity even within a single family. The distribution, type, and position of mutations in the TP53 gene are also variable, and the gene penetrance is incomplete, leading to the presence of healthy carriers of pathogenic variants. Genetic diagnosis of LFS is crucial for the early detection of neoplasms, as well as for the selection of treatment for the primary tumor.

The aim of the study was to search for clinical and genetic correlations between pathogenic variants of TP53 and the characteristics of the associated malignant neoplasms (severity of clinical manifestations) for the subsequent classification of patients based on the individual risk of developing MT and the formation of a dynamic observation strategy.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 25 children with confirmed LFS between 2003 and 2025. All patients received treatment at the Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov. Molecular genetic testing was performed using the next-generation sequencing method using a panel of onco-associated genes. Gene rearrangement analysis was performed using multiplex ligation-dependent probe amplification. Segregation analysis for 30 relatives from 16 families was performed using the Sanger sequencing method.

Results

Results. Genetic testing revealed 13 mutations within exons 3–8, as well as the I332Pfs*14 deletion in exon 10 of the TP53 gene. Familial LFS was identified in 13 of 16 families. Penetrance was 75.7 %, with primary multiple tumors identified in 5 (20 %) children and 7 (58 %) patients over 18 years of age. Analysis of pediatric LFS patients allowed us to identify two clinical and genetic groups. The first group of children with highly penetrant pathogenic variants Q165*, R175H, R248W, R273C, R306*, exon 10 deletion, and exon 3 splice site mutation was associated with mesenchymal neoplasms of earlier onset and a high risk of developing second tumors. The second group includes lowpenetrance variants R110C, R196Q, R196P, and S215I, identified in children with aggressive, late-onset, low-risk nervous system tumors. The high-penetrance variant P47R*fs76 was found in one family in children who could be classified into the two aforementioned clinical and genetic groups.

Among adult patients, six out of eight women carrying mutations in the TP53 gene were diagnosed with breast cancer, four of them had bilateral tumors. Three patients with bilateral breast cancer and variants G108_F109 del, R175H, and R306* were later diagnosed with MT of other localizations. In men, LFS was manifested by the development of sarcomas after 18 years (P47R*fs76 and R306*), as well as rarer neoplasms such as rectal cancer, lymphoma, and brain tumor (R248W).

Conclusion

Conclusion. A genetic study allows not only to confirm the diagnosis of LFS, but also to stratify patients into risk groups for developing certain diseases, which can be used to draw up an individual follow-up plan. Preventive mastectomy may also be considered for women with LFS. Incomplete penetrance and a variety of clinical manifestations indicate the possible influence of modifying factors, which necessitates further investigation of this phenomenon and minimization of contact with carcinogenic factors for carriers of pathogenic variants in the TP53 gene.

синдром Ли–ФраумениТР53типы мутацийзлокачественные опухолиLi–Fraumeni syndromeTP53types of mutationsmalignant tumorsReferencesDe Andrade K.C., Frone M.N., Wegman-Ostrosky T., Khincha P.P., Kim J., Amadou A., Santiago K.M., Fortes F.P., Lemonnier N., Mirabello L., Stewart D.R., Hainaut P., Kowalski L.P., Savage S.A., Achatz M.I. Variable population prevalence estimates of germline TP53 variants: a gnomAD-based analysis. Hum Mutat. 2019;40:97–105.De Andrade K.C., Frone M.N., Wegman-Ostrosky T., Khincha P.P., Kim J., Amadou A., Santiago K.M., Fortes F.P., Lemonnier N., Mirabello L., Stewart D.R., Hainaut P., Kowalski L.P., Savage S.A., Achatz M.I. Variable population prevalence estimates of germline TP53 variants: a gnomAD-based analysis. Hum Mutat. 2019;40:97–105.Li F.P., Fraumeni J.F. Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med. 1969;71(4):747–52. doi: 10.7326/0003-4819-71-4-747.Li F.P., Fraumeni J.F. Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med. 1969;71(4):747–52. doi: 10.7326/0003-4819-71-4-747.Lynch H.T., Guirgis H.A. Childhood cancer and the SBLA syndrome. Med Hypotheses. 1979;5(1):15–22. doi: 10.1016/0306-9877(79)90059-8.Lynch H.T., Guirgis H.A. Childhood cancer and the SBLA syndrome. Med Hypotheses. 1979;5(1):15–22. doi: 10.1016/0306-9877(79)90059-8.Varley J.M. Germline TP53 mutations and Li–Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2003;21(3):313–20. doi: 10.1002/humu.10185.Varley J.M. Germline TP53 mutations and Li–Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2003;21(3):313–20. doi: 10.1002/humu.10185.Shin S.J., Dodd-Eaton E.B., Peng G., Bojadzieva J., Chen J., Amos C.I., Frone M.N., Khincha P.P., Mai P.L., Savage S.A., Ballinger M.L., Thomas D.M., Yuan Y., Strong L.C., Wang W. Penetrance of different cancer types in families with Li–Fraumeni syndrome: a validation study using multicenter cohorts. Cancer Res. 2020;80(2):354–60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0728.Shin S.J., Dodd-Eaton E.B., Peng G., Bojadzieva J., Chen J., Amos C.I., Frone M.N., Khincha P.P., Mai P.L., Savage S.A., Ballinger M.L., Thomas D.M., Yuan Y., Strong L.C., Wang W. Penetrance of different cancer types in families with Li–Fraumeni syndrome: a validation study using multicenter cohorts. Cancer Res. 2020;80(2):354–60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0728.Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., Bremer R.C., Rosenberg P.S., Savage S.A. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the NCI LFS cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. doi: 10.1002/cncr.30248.Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., Bremer R.C., Rosenberg P.S., Savage S.A. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the NCI LFS cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. doi: 10.1002/cncr.30248.Hisada M., Garber J.E., Fung C.Y., Fraumeni J.F. Jr, Li F.P. Multiple primary cancers in families with Li–Fraumeni syndrome. J Nat Cancer Inst. 1998;90:606–11.Hisada M., Garber J.E., Fung C.Y., Fraumeni J.F. Jr, Li F.P. Multiple primary cancers in families with Li–Fraumeni syndrome. J Nat Cancer Inst. 1998;90:606–11.Malkin D., Li F.P., Strong L.C., Fraumeni J.F. Jr, Nelson C.E., Kim D.H., Kassel J., Gryka M.A., Bischoff F.Z., Tainsky M.A. et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science. 1990;250(4985):1233–8. doi: 10.1126/science.1978757.Malkin D., Li F.P., Strong L.C., Fraumeni J.F. Jr, Nelson C.E., Kim D.H., Kassel J., Gryka M.A., Bischoff F.Z., Tainsky M.A. et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science. 1990;250(4985):1233–8. doi: 10.1126/science.1978757.Barnoud T., Indeglia A., Murphy M. E. Shifting the paradigms for tumor suppression: lessons from the p53 field. Oncogene. 2021;40:4281–90. doi: 10.1038/s41388-021-01852-z.Barnoud T., Indeglia A., Murphy M. E. Shifting the paradigms for tumor suppression: lessons from the p53 field. Oncogene. 2021;40:4281–90. doi: 10.1038/s41388-021-01852-z.Varley J.M., Thorncroft M., McGown G., Appleby J., Kelsey A.M., Tricker K.J., Evans D.G., Birch J.M. A detailed study of loss of heterozygosity on chromosome 17 in tumours from Li–Fraumeni patients carrying a mutation to the TP53 gene. Oncogene. 1997;14(7):86.Varley J.M., Thorncroft M., McGown G., Appleby J., Kelsey A.M., Tricker K.J., Evans D.G., Birch J.M. A detailed study of loss of heterozygosity on chromosome 17 in tumours from Li–Fraumeni patients carrying a mutation to the TP53 gene. Oncogene. 1997;14(7):86.Yoon H., Liyanarachchi S., Wright F.A., Davuluri R., Lockman J.C., de la Chapelle A., Pellegata N.S. Gene expression profiling of isogenic cells with different TP53 gene dosage reveals numerous genes that are affected by TP53 dosage and identifies CSPG2 as a direct target of p53. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(24):15632–7. doi: 10.1073/pnas.242597299.Yoon H., Liyanarachchi S., Wright F.A., Davuluri R., Lockman J.C., de la Chapelle A., Pellegata N.S. Gene expression profiling of isogenic cells with different TP53 gene dosage reveals numerous genes that are affected by TP53 dosage and identifies CSPG2 as a direct target of p53. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(24):15632–7. doi: 10.1073/pnas.242597299.Strano S., Dell’Orso S., di Agostino S., Fontemaggi G., Sacchi A., Blandino G. Mutant p53: an oncogenic transcription factor. Oncogene. 2007;26:2212–9.Strano S., Dell’Orso S., di Agostino S., Fontemaggi G., Sacchi A., Blandino G. Mutant p53: an oncogenic transcription factor. Oncogene. 2007;26:2212–9.Leroy B., Fournier J.L., Ishioka C., Monti P., Inga A., Fronza G., Soussi T. The TP53 website: an integrative resource centre for the TP53 mutation database and TP53 mutant analysis. Nucleic Acids Res. 2013;41(Database issue):D962–9. doi: 10.1093/nar/gks1033. Epub 2012 Nov 17. PMID: 23161690; PMCID: PMC3531172.Leroy B., Fournier J.L., Ishioka C., Monti P., Inga A., Fronza G., Soussi T. The TP53 website: an integrative resource centre for the TP53 mutation database and TP53 mutant analysis. Nucleic Acids Res. 2013;41(Database issue):D962–9. doi: 10.1093/nar/gks1033. Epub 2012 Nov 17. PMID: 23161690; PMCID: PMC3531172.Leroy B., Anderson M., Soussi T. TP53 mutations in human cancer: database reassessment and prospects for the next decade. Hum Mutat. 2014;35(6):672–88. doi: 10.1002/humu.22552.Leroy B., Anderson M., Soussi T. TP53 mutations in human cancer: database reassessment and prospects for the next decade. Hum Mutat. 2014;35(6):672–88. doi: 10.1002/humu.22552.Xiaohua C., Zhang T., Su W., Dou Z., Zhao D., Jin X., Lei H., Wang J., Xie X., Cheng B., Li Q., Zhang H., Di C. Mutant p53 in cancer: from molecular mechanism to therapeutic modulation. Cell Death Dis. 2022;13(11):974. doi: 10.1038/s41419-022-05408-1.Xiaohua C., Zhang T., Su W., Dou Z., Zhao D., Jin X., Lei H., Wang J., Xie X., Cheng B., Li Q., Zhang H., Di C. Mutant p53 in cancer: from molecular mechanism to therapeutic modulation. Cell Death Dis. 2022;13(11):974. doi: 10.1038/s41419-022-05408-1.Chiang Y.T., Chien Y.C., Lin Y.H., Wu H.H., Lee D.F., Yu Y.L. The function of the mutant p53-R175H in Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(16):4088. doi: 10.3390/cancers13164088. PMID: 34439241; PMCID: PMC8391618.Chiang Y.T., Chien Y.C., Lin Y.H., Wu H.H., Lee D.F., Yu Y.L. The function of the mutant p53-R175H in Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(16):4088. doi: 10.3390/cancers13164088. PMID: 34439241; PMCID: PMC8391618.Aubrey B.J., Strasser A., Kelly G.L. Tumor-suppressor functions of the TP53 pathway. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5):a026062. doi: 10.1101/cshperspect.a026062.Aubrey B.J., Strasser A., Kelly G.L. Tumor-suppressor functions of the TP53 pathway. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5):a026062. doi: 10.1101/cshperspect.a026062.Olivier M., Goldgar D.E., Sodha N., Ohgaki H., Kleihues P., Hainaut P., Eeles R.A. Li–Fraumeni and related syndromes: correlation between tumor type, family structure, and TP53 genotype. Cancer Res. 2003;63(20):6643–50.Olivier M., Goldgar D.E., Sodha N., Ohgaki H., Kleihues P., Hainaut P., Eeles R.A. Li–Fraumeni and related syndromes: correlation between tumor type, family structure, and TP53 genotype. Cancer Res. 2003;63(20):6643–50.Hiroko N., Kinga S., Hidetaka Y., Yuji I., Gędek M., Šuto J., Ishino K., Kasajima R., Matsuda T., Manirakiza F., Nzitakera A., Wu Y., Xiao N., He Q., Guo W., Cai Z., Ohta T., Szekely T., Kadar Z., Sekiyama A., Oshima T., Yoshikawa T., Tsuburaya A., Kurono N., Wang Y., Miyagi Y., Gurzu S., Sugimura H. Non-CpG sites preference in G:C > A:T transition of TP53 in gastric cancer of Eastern Europe (Poland, Romania and Hungary) compared to East Asian countries (China and Japan). Genes Environ. 2023;45(1):1. doi: 10.1186/s41021-022-00257-yHiroko N., Kinga S., Hidetaka Y., Yuji I., Gędek M., Šuto J., Ishino K., Kasajima R., Matsuda T., Manirakiza F., Nzitakera A., Wu Y., Xiao N., He Q., Guo W., Cai Z., Ohta T., Szekely T., Kadar Z., Sekiyama A., Oshima T., Yoshikawa T., Tsuburaya A., Kurono N., Wang Y., Miyagi Y., Gurzu S., Sugimura H. Non-CpG sites preference in G:C > A:T transition of TP53 in gastric cancer of Eastern Europe (Poland, Romania and Hungary) compared to East Asian countries (China and Japan). Genes Environ. 2023;45(1):1. doi: 10.1186/s41021-022-00257-yGonzalez K.D., Buzin C.H., Noltner K.A., Gu D., Li W., Malkin D., Sommer S.S. High frequency of de novo mutations in Li–Fraumeni syndrome. J Med Genet. 2009;46:689–93.Gonzalez K.D., Buzin C.H., Noltner K.A., Gu D., Li W., Malkin D., Sommer S.S. High frequency of de novo mutations in Li–Fraumeni syndrome. J Med Genet. 2009;46:689–93.Renaux-Petel M., Charbonnier F., Théry J.C., Fermey P., Lienard G., Bou J., Coutant S., Vezain M., Kasper E., Fourneaux S., Manase S., Blanluet M., Leheup B., Mansuy L., Champigneulle J., Chappé C., Longy M., Sévenet N., Bressac-de Paillerets B., Guerrini-Rousseau L., Brugières L., Caron O., Sabourin J.-C., Tournier I., Baert-Desurmont S., Frébourg T., Bougeard G. Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li–Fraumeni syndrome. J Med Genet. 2018;55:173–8.Renaux-Petel M., Charbonnier F., Théry J.C., Fermey P., Lienard G., Bou J., Coutant S., Vezain M., Kasper E., Fourneaux S., Manase S., Blanluet M., Leheup B., Mansuy L., Champigneulle J., Chappé C., Longy M., Sévenet N., Bressac-de Paillerets B., Guerrini-Rousseau L., Brugières L., Caron O., Sabourin J.-C., Tournier I., Baert-Desurmont S., Frébourg T., Bougeard G. Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li–Fraumeni syndrome. J Med Genet. 2018;55:173–8.Chompret A., Brugières L., Ronsin M., Gardes M., Dessarps-Freichey F., Abel A., Hua D., Ligot L., Dondon M.G., Bressac-de Paillerets B., Frébourg T., Lemerle J., Bonaïti-Pellié C., Feunteun J. P53 germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals. Br J Cancer. 2000;82(12):1932–7. doi: 10.1054/bjoc.2000.1167.Chompret A., Brugières L., Ronsin M., Gardes M., Dessarps-Freichey F., Abel A., Hua D., Ligot L., Dondon M.G., Bressac-de Paillerets B., Frébourg T., Lemerle J., Bonaïti-Pellié C., Feunteun J. P53 germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals. Br J Cancer. 2000;82(12):1932–7. doi: 10.1054/bjoc.2000.1167.Feitosa J.A.D.S., das Chagas P.F., de Sousa G.R., Queiroz R.G.P., Cruzeiro G.A.V., Tone L.G., Borges K.S., Valera E.T. Frequency of the TP53 p.R337H mutation in a Brazilian cohort of pediatric patients with solid tumors. Mol Biol Rep. 2020;47(8):6439–43. doi: 10.1007/s11033-020-05655-5. Epub 2020 Jul 15. PMID: 32671623.Feitosa J.A.D.S., das Chagas P.F., de Sousa G.R., Queiroz R.G.P., Cruzeiro G.A.V., Tone L.G., Borges K.S., Valera E.T. Frequency of the TP53 p.R337H mutation in a Brazilian cohort of pediatric patients with solid tumors. Mol Biol Rep. 2020;47(8):6439–43. doi: 10.1007/s11033-020-05655-5. Epub 2020 Jul 15. PMID: 32671623.Penkert J., Strüwe F.J., Dutzmann C.M., Doergeloh B.B., Montellier E., Freycon C., Keymling M., Schlemmer H.-P., Sänger B., Hoffmann B., Gerasimov T., Blattmann C., Fetscher S., Frühwald M., Hettmer S., Kordes U., Ridola V., Kroiss Benninger S., Mastronuzzi A., Schott S., Nees J., Prokop A., Redlich A., Seidel M.G., Zimmermann S., Pajtler K.W., Pfister S.M., Hainaut P., Kratz C.P. Genotype-phenotype associations within the Li–Fraumeni spectrum: a report from the German Registry. J Hematol Oncol. 2022;15:107. doi: 10.1186/s13045-022-01332-1.Penkert J., Strüwe F.J., Dutzmann C.M., Doergeloh B.B., Montellier E., Freycon C., Keymling M., Schlemmer H.-P., Sänger B., Hoffmann B., Gerasimov T., Blattmann C., Fetscher S., Frühwald M., Hettmer S., Kordes U., Ridola V., Kroiss Benninger S., Mastronuzzi A., Schott S., Nees J., Prokop A., Redlich A., Seidel M.G., Zimmermann S., Pajtler K.W., Pfister S.M., Hainaut P., Kratz C.P. Genotype-phenotype associations within the Li–Fraumeni spectrum: a report from the German Registry. J Hematol Oncol. 2022;15:107. doi: 10.1186/s13045-022-01332-1.Montellier E., Lemonnier N., Penkert J., Freycon C., Blanchet S., Amadou A., Chuffart F., Fischer N.W., Achatz M.I., Levine A.J., Goudie C., Malkin D., Bougeard G., Kratz C.P., Hainaut P. Clustering of TP53 variants into functional classes correlates with cancer risk and identifies different phenotypes of Li–Fraumeni syndrome. iScience. 2024;27(12):111296. doi: 10.1016/j.isci.2024.111296. PMID: 39634561; PMCID: PMC11615613.Montellier E., Lemonnier N., Penkert J., Freycon C., Blanchet S., Amadou A., Chuffart F., Fischer N.W., Achatz M.I., Levine A.J., Goudie C., Malkin D., Bougeard G., Kratz C.P., Hainaut P. Clustering of TP53 variants into functional classes correlates with cancer risk and identifies different phenotypes of Li–Fraumeni syndrome. iScience. 2024;27(12):111296. doi: 10.1016/j.isci.2024.111296. PMID: 39634561; PMCID: PMC11615613.Nichols K.E., Malkin D. Genotype versus phenotype: the Yin and Yang of germline TP53 mutations in Li–Fraumeni syndrome. J Clin Oncol. 2015;33(21):2331–3. doi: 10.1200/JCO.2015.61.5757.Nichols K.E., Malkin D. Genotype versus phenotype: the Yin and Yang of germline TP53 mutations in Li–Fraumeni syndrome. J Clin Oncol. 2015;33(21):2331–3. doi: 10.1200/JCO.2015.61.5757.Schon K., Tischkowitz M. Clinical implications of germline mutations in breast cancer: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018;167(2):417–23. doi: 10.1007/s10549-017-4531-y. Epub 2017 Oct 16. PMID: 29039119; PMCID: PMC5790840.Schon K., Tischkowitz M. Clinical implications of germline mutations in breast cancer: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018;167(2):417–23. doi: 10.1007/s10549-017-4531-y. Epub 2017 Oct 16. PMID: 29039119; PMCID: PMC5790840.Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., Bremer R.C., Rosenberg P.S., Savage S.A. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li–Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. doi: 10.1002/cncr.30248. Epub 2016 Aug 6. PMID: 27496084; PMCID: PMC5115949.Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., Bremer R.C., Rosenberg P.S., Savage S.A. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li–Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. doi: 10.1002/cncr.30248. Epub 2016 Aug 6. PMID: 27496084; PMCID: PMC5115949.MacFarland S.P., Zelley K., Long J.M., McKenna D., Mamula P., Domchek S.M., Nathanson K.L., Brodeur G.M., Rustgi A.K., Katona B.W., Maxwell K.N. Earlier colorectal cancer screening may be necessary in patients with Li–Fraumeni syndrome. Gastroenterology 2019;156(1):273–4. doi: 10.1053/j.gastro.2018.09.036. Epub 2018 Sep 19. PMID: 30243621; PMCID: PMC6309491.MacFarland S.P., Zelley K., Long J.M., McKenna D., Mamula P., Domchek S.M., Nathanson K.L., Brodeur G.M., Rustgi A.K., Katona B.W., Maxwell K.N. Earlier colorectal cancer screening may be necessary in patients with Li–Fraumeni syndrome. Gastroenterology 2019;156(1):273–4. doi: 10.1053/j.gastro.2018.09.036. Epub 2018 Sep 19. PMID: 30243621; PMCID: PMC6309491.Senol-Cosar O., Schmidt R.J., Qian E., Hoskinson D., Mason-Suares H., Funke B., Lebo M.S. Considerations for clinical curation, classification, and reporting of low-penetrance and low effect size variants associated with disease risk. Genet Med. 2019;21(12):2765–73. doi: 10.1038/s41436-019-0560-8.Senol-Cosar O., Schmidt R.J., Qian E., Hoskinson D., Mason-Suares H., Funke B., Lebo M.S. Considerations for clinical curation, classification, and reporting of low-penetrance and low effect size variants associated with disease risk. Genet Med. 2019;21(12):2765–73. doi: 10.1038/s41436-019-0560-8.Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.-M., Charbonnier C., Fermey P., Belotti M., Gauthier-Villars M., Stoppa-Lyonnet D., Consolino E., Brugières L., Caron O., Benusiglio P.R., Bressac-de Paillerets B., Bonadona V., Bonaïti-Pellié C., Tinat J., Baert-Desurmont S., Frebourg T. Revisiting Li–Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33:2345–52. doi: 10.1200/JCO.2014.59.5728.Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.-M., Charbonnier C., Fermey P., Belotti M., Gauthier-Villars M., Stoppa-Lyonnet D., Consolino E., Brugières L., Caron O., Benusiglio P.R., Bressac-de Paillerets B., Bonadona V., Bonaïti-Pellié C., Tinat J., Baert-Desurmont S., Frebourg T. Revisiting Li–Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33:2345–52. doi: 10.1200/JCO.2014.59.5728.Frebourg T., Bajalica Lagercrantz S., Oliveira C., Magenheim R., Evans D.G.; European Reference Network GENTURIS. Guidelines for the Li–Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet. 2020;28(10):1379–86. doi: 10.1038/s41431-020-0638-4. Epub 2020 May 26. PMID: 32457520; PMCID: PMC7609280.Frebourg T., Bajalica Lagercrantz S., Oliveira C., Magenheim R., Evans D.G.; European Reference Network GENTURIS. Guidelines for the Li–Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet. 2020;28(10):1379–86. doi: 10.1038/s41431-020-0638-4. Epub 2020 May 26. PMID: 32457520; PMCID: PMC7609280.Achatz M.I., Villani A., Bertuch A.A., Bougeard G., Chang V.Y., Doria A.S., Gallinger B., Godley L.A., Greer M.C., Kamihara J., Khincha P.P., Kohlmann W.K., Kratz C.P., MacFarland S.P., Maese L.D., Maxwell K.N., Mitchell S.G., Nakano Y., Pfister S.M., Wasserman J.D., Woodward E.R., Garber J.E., Malkin D. Update on cancer screening recommendations for individuals with Li–Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res. 2025;31(10):1831–40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-3301. PMID: 40072304.Achatz M.I., Villani A., Bertuch A.A., Bougeard G., Chang V.Y., Doria A.S., Gallinger B., Godley L.A., Greer M.C., Kamihara J., Khincha P.P., Kohlmann W.K., Kratz C.P., MacFarland S.P., Maese L.D., Maxwell K.N., Mitchell S.G., Nakano Y., Pfister S.M., Wasserman J.D., Woodward E.R., Garber J.E., Malkin D. Update on cancer screening recommendations for individuals with Li–Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res. 2025;31(10):1831–40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-3301. PMID: 40072304.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.