nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.17650/2311-1267-2015-2-3-51-57nodgo-126Research ArticleАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТГСК У ДЕТЕЙ: PRO ET CONTRATOPICAL ISSUES OF HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN CHILDREN: PRO ET CONTRAРезультаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования сниженной интенсивности доз у пациентов с синдромом ГурлерThe results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimen doses in patients with Hurler syndromeБоровковаА. С.BorovkovaA. S.bonastasya@mail.ruСтанчеваН. В.StanchevaN. V.РазумоваС. В.RazumovaS. V.ПаинаО. В.PainaO. V.КожокарьП. В.KozhokarP. V.РацА. А.RatsA. A.КозловА. В.KozlovA. V.ФедюковаЮ. Г.PhedyukovaYu. G.СеменоваЕ. В.SemenovaYe. V.ЗубаровскаяЛ. С.ZubarovskayaL. S.АфанасьевБ. В.AfanasievB. V.НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России; Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12РоссияRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St.Petersburg, Ministry of Health of Russia; 12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022, RussiaRussian Federation201529092015235157Copyright © Боровкова А.С., Станчева Н.В., Разумова С.В., Паина О.В., Кожокарь П.В., Рац А.А., Козлов А.В., Федюкова Ю.Г., Семенова Е.В., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В., 20152015Боровкова А.С., Станчева Н.В., Разумова С.В., Паина О.В., Кожокарь П.В., Рац А.А., Козлов А.В., Федюкова Ю.Г., Семенова Е.В., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В.Borovkova A.S., Stancheva N.V., Razumova S.V., Paina O.V., Kozhokar P.V., Rats A.A., Kozlov A.V., Phedyukova Y.G., Semenova Y.V., Zubarovskaya L.S., Afanasiev B.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/126Актуальность

Актуальность. Синдром Гурлер является самым тяжелым вариантом течения мукополисахаридоза I типа с вовлечением центральной нервной системы, сердечно-сосудистой, опорно-двигательной систем. Единственным радикальным методом терапии является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Для данных пациентов остается нерешенным вопрос с высокой токсичностью трансплантации.

Цель работы – оценить эффективность и токсичность режимов кондиционирования сниженной интенсивности доз у пациентов с синдромом Гурлер.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 8 пациентов. Медиана наблюдения составила 20 (1–60) мес. Шести пациентам была проведена алло-ТГСК от полностью совместимого по генам HLA-системы неродственного донора, 2 пациентам трансплантация была выполнена от частично HLA- совместимых доноров с различием в гене локуса А. В качестве подготовки к алло-ТГСК использовали режим кондиционирования сниженной интенсивности доз: флударабин – 150 мг/м2, мелфалан – 140 мг/м2 с включениемантитимоцитарного глобулина (АТГАМ) – 60 мг/кг. Для профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) использовали циклоспорин А в дозе 1,5 мг/кг 2 раза в сутки в комбинации с метотрексатом (10 мг/м2 в Д+1, Д+3, Д+6) или микофенолата мофетилом (15 мг/кг 2 раза в сутки в течение 30 дней). Наиболее часто источником трансплантата были периферические стволовые клетки крови (ПСКК) – 6 (75 %) пациентов, в 2 случаях использовался костный мозг. Ввиду высокого содержания Т-лимфоцитов в трансплантате ПСКК у 3 пациентов дополнительно проводили иммуномагнитную CD3/CD19-деплецию или селекцию CD34+-клеток на приборе СliniMACS с последующим введением в трансплантат CD3/CD19+-клеток в дозе 1,0 × 107/кг веса реципиента при алло-ТГСК от полностью совместимого донора и 1,0 × 106/кг веса реципиента при наличии несовместимости по HLA-системе.

Результаты

Результаты. На момент анализа данных живы 6 пациентов (средний срок наблюдения – 20 (1–60) мес). Общая выживаемость пациентов с синдромом Гурлер после алло-ТГСК составила 75 %. У всех пациентов было зафиксировано первичное приживление трансплантата, с полным донорским химеризмом на Д+30. Активность альфа-L-идуронидазы в лейкоцитах достигла нормального уровня в среднем 61,3 нМ/мг/18 ч на Д+30 и далее до Д+100 была на уровне 77,6 нМ/мг/18 ч (норма – 61,0–175,5 нМ/мг/18 ч).В последующем у 2 больных зарегистрировано снижение донорского химеризма (на Д+60 и на Д+180). Ни у одного из пациентов не было отмечено тяжелого мукозита III–IV степени. От причин, связанных с трансплантацией, умерли 2 больных. Среди причин смерти: острая РТПХ IV степени с поражением желудочно-кишечного тракта IV степени, кожи III степени, печени II степени (Д+69 после алло-ТГСК) – 1 больной; TRALI-синдром, развившийся после трансфузии эритроцитарной взвеси, Д+45 после алло-ТГСК – 1 пациент.

Заключение

Заключение. Проведение алло-ТГСК с применением режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей с синдромом Гурлер является эффективным методом лечения, не вызывающим развития тяжелых токсических осложнений. Для профилактики отторжения трансплантата в случае снижения донорского химеризма возможно использование методов иммуноадоптивной терапии.

Background

Background. Hurler syndrome is the most severe type of mucopolysaccharidosis with central nervous system, cardio-vascular system and musculoskeletal system involvement. A unique method of radical therapy is allogenic stem cell transplantation (allo-HSCT). A question on high toxicity of HSCT is still unsolved for these patients.

Aim – to estimate effectiveness and toxicity of conditioning regimen with reduce intensity in patients with Hurler syndrome.

Materials and methods

Materials and methods. Eight patients were enrolled to the investigation. Follow-up median was 20 (1–60) months. 6 patients received allo-HSCT from full HLA-matched unrelated donors, 2 patients received HSCT from partially HLA-matched unrelated donors with mismatch in A locus. The following conditioning regimens with reduce intensity were used as preparative therapy: Fludarabine – 150 mg/m2, Melphalan – 140 mg/m2, Antithymocyte Immunoglobulin (ATGAM) – 60 mg/kg. For graft-versus-host disease (GvHD) prevention Cyclosporine A in dose 1.5 mg/kg2 time per day with a combination with Methotrexate (10 mg/m2 in days +1, +3, +6) or Mycophenolate mofetil (MMF) (15 mg/kg 2 times per day during 30 days) was used. The most common transplant source were peripheral blood stem cells (PBSC) – 6 (75 %) patients, in 2 cases bone marrow was used. Due to high level of T-cells in PBSC at 3 patients, the immunomagnetic CD3/CD19-depletion or CD34+-cells depletion with the help CliniMACs device was performed. The following transplantation of CD3/CD19+-cells in dose 1.0 × 107/ kgof recipients weight in case of full-matched unrelated donor or 1.0 × 106/ kg of recipients weight in case of mismatched unrelated donor was performed.

Results

Results. Six patients are alive on a moment of analysis (median follow-up 20 (1–60) months). Overall survival of patients with Hurler syndrome after allo-HSCT is 75 %. All patients engrafted with complete donors chimerism on day +30. Alpha-L-iduronidase activity in leukocytes achieved normal level (average 61.3 nM/mg/18 h) on day +30. Activity was normal till day +100 – 77.6 nM/mg/18 h (normal indicator –61.0–175.5 nM/mg/18 h). Mixed donor’s chimerism was revealed on days +60 and +180 at two patients. No incidence of severe mucosytis III–IV gr. revealed. Two patients died due to transplant related causes. Causes of deaths: 1st patient – acute intestinal GvHD IV gr., III gr. skin GvHD, II gr. liver GvHD on day +69 from allo-HSCT, 2nd patient – TRALI-syndrome after packed red cells transfusion on day +45after allo-HSCT.

Conclusion

Conclusion. Allo-HSCT with reduced intensity conditioning regimen for the patients with Hurler syndrome is effective method of treatment without severe toxic complication. Immunoadoptive therapy can be used for rejection prevention in case of mixed donor’s chimerism.

детисиндром Гурлермукополисахаридозтрансплантация гемопоэтических стволовых клетокосложненияисходы терапииchildrenHurler syndromemucopolysaccharidosishematopoietic stem cell transplantationcomplicationstreatment outcomesReferencesHobbs J.R., Hugh-Jones K., Barrett A.J. et al. Reversal of clinical features of Hurler's disease and biochemical improvement after treatment by bone marrow transplantation. Lancet 1981;2(8249):709–12.Hobbs J.R., Hugh-Jones K., Barrett A.J. et al. Reversal of clinical features of Hurler's disease and biochemical improvement after treatment by bone marrow transplantation. Lancet 1981;2(8249):709–12.Souillet G., Guffon N., Maire I. et al. Outcome of 27 patients with Hurler's syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem cell sources. Bone Marrow Transplant 2003;31:1105–17.Souillet G., Guffon N., Maire I. et al. Outcome of 27 patients with Hurler's syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem cell sources. Bone Marrow Transplant 2003;31:1105–17.Prasad V.K., Kurtzberg J. Transplant outcome in mucopolysaccharidosis. Semin Hematol 2010;47(1):59–69.Prasad V.K., Kurtzberg J. Transplant outcome in mucopolysaccharidosis. Semin Hematol 2010;47(1):59–69.Prasad V., Mendzibal A., Parikh S.H. et al. Unrelated donor umbilical cord blood transplantation for inherited disorders in 159 pediatric patients from a single center: influence of cellular composition of the graft on transplantation outcome. Blood 2008;112(7);2979–89.Prasad V., Mendzibal A., Parikh S.H. et al. Unrelated donor umbilical cord blood transplantation for inherited disorders in 159 pediatric patients from a single center: influence of cellular composition of the graft on transplantation outcome. Blood 2008;112(7);2979–89.Peters C., Shapiro E., Anderson J et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLAgenotypically identical sibling and HLAhaploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood 1998;91(7):2601–8.Peters C., Shapiro E., Anderson J et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLAgenotypically identical sibling and HLAhaploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood 1998;91(7):2601–8.Strasser S., McDonald G.B. Gastroinestinal and hepatic complication. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation, 3rd ed., 2004. Pp. 635–664.Strasser S., McDonald G.B. Gastroinestinal and hepatic complication. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation, 3rd ed., 2004. Pp. 635–664.Boelens J.J., Aldenhoven M., Purtill D. et al. Outcomes of transplantation using various hematopoietic cell sources in children with Hurler syndrome after myeloablative conditioning. Blood 2013;121(19):3981–7.Boelens J.J., Aldenhoven M., Purtill D. et al. Outcomes of transplantation using various hematopoietic cell sources in children with Hurler syndrome after myeloablative conditioning. Blood 2013;121(19):3981–7.Aldenhoven M., Wynn R.F., Orchard P.J. et al. Long-term outcome of Hurler syndrome patients after hematopoietic cell transplantation: an international multicenter study. Blood 2015;125(13):2164–72.Aldenhoven M., Wynn R.F., Orchard P.J. et al. Long-term outcome of Hurler syndrome patients after hematopoietic cell transplantation: an international multicenter study. Blood 2015;125(13):2164–72.Hansen M.D., Filipovich A.H., Davies S.M. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) in Hurler's syndrome using a reduced intensity preparative regimen. Bone Marrow Transplant 2008;41(4):349–53.Hansen M.D., Filipovich A.H., Davies S.M. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) in Hurler's syndrome using a reduced intensity preparative regimen. Bone Marrow Transplant 2008;41(4):349–53.Boelens J.J., Rocha V., Aldenhoven M. et al. Risk factor analysis of outcomes after unrelated cord blood transplantation in patients with Hurler syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(5):618–25.Boelens J.J., Rocha V., Aldenhoven M. et al. Risk factor analysis of outcomes after unrelated cord blood transplantation in patients with Hurler syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(5):618–25.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.