nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.17650/2311-1267-2016-3-4-48-54nodgo-262Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ/ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫORIGINAL INVESTIGATIONS/LITERATURE REVIEWSИнгибиторы гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом, их эффективность и место в терапииInhibitors of histon deacetylase (HDAC) and DNA methyltransferase in treatment children with acute myeloid leukemia, effectiveness and placeПопаА. В.PopaA. V.

115478, Москва, Каширское шоссе, 23;

23 Kashirskoe Sh., Moscow, 115478

apopa@list.ruНемировченкоВ. С.NemirovchenkoV. S.

115478, Москва, Каширское шоссе, 23;

23 Kashirskoe Sh., Moscow, 115478

ФлейшманЕ. В.FleyshmanE. V.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

24 Kashirskoe Sh., Moscow, 115478

СоковаО. И.SokovaO. I.

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

24 Kashirskoe Sh., Moscow, 115478

СубботинаН. Н.SubbotinaN. N.

115478, Москва, Каширское шоссе, 23;

23 Kashirskoe Sh., Moscow, 115478

СеребряковаИ. Н.SerebryakovaI. N.

115478, Москва, Каширское шоссе, 23

23 Kashirskoe Sh., Moscow, 115478

ГривцоваЛ. Ю.GrivtsovaL. J.

115478, Москва, Каширское шоссе, 23

23 Kashirskoe Sh., Moscow, 115478

МенткевичГ. Л.MentkevichG. L.

115478, Москва, Каширское шоссе, 23;

23 Kashirskoe Sh., Moscow, 115478

Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияPediatric Oncology and Hematology Research Institute of “N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center”, Ministry of Health of Russia;Russian FederationНаучно-исследовательский институт канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияInstitute of Cancerogenesis of “N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center”, Ministry of Health of Russia;Russian FederationНаучно-исследовательский институт клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;РоссияInstitute of Clinical Oncology of “N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center”, Ministry of Health of Russia;Russian Federation201617012017344854Copyright © Попа А.В., Немировченко В.С., Флейшман Е.В., Сокова О.И., Субботина Н.Н., Серебрякова И.Н., Гривцова Л.Ю., Менткевич Г.Л., 20172017Попа А.В., Немировченко В.С., Флейшман Е.В., Сокова О.И., Субботина Н.Н., Серебрякова И.Н., Гривцова Л.Ю., Менткевич Г.Л.Popa A.V., Nemirovchenko V.S., Fleyshman E.V., Sokova O.I., Subbotina N.N., Serebryakova I.N., Grivtsova L.J., Mentkevich G.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/262

Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), до сих пор остаются неудовлетворительными.Стандартная химиотерапия (ХТ) обеспечивает достижение полной ремиссии (ПР) у 91–96 % пациентов, но безрецидивная (БРВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость все еще недостаточно высоки. Есть основания надеяться, что применение эпигенетической терапии наряду с интенсивной ХТ позволит увеличить число ПР и выживаемость больных ОМЛ.Основной целью нового протокола НИИ ДОГ ОМЛ 2012 было исследование эффективности лечения ОМЛ у детей при включении деметилирующего препарата (децитабин) в комплексную схему, в которой ХТ сочетается с ингибитором гистондеацетилазы (HDAC) – вальпроевой кислотой и полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA). С 01.2013 по 09.2016 в исследование были включены 26 пациентов в возрасте 6,5 ± 1,24 года (от 6 месяцев до 16 лет): 15 мальчиков и 11 девочек. Больных со стандартным риском было 2 (7,7 %), средним риском – 7 (26,9 %) и высоким риском – 17 (65,4 %). ХТ состояла из 5 курсов для пациентов, включенных в группы среднего и высокого рисков (AIE, HAM, AI, hAM, HAE), и 4 курсов для больных стандартного риска (AIE, AI, hAM, HAE). Эпигенетическая терапия состояла из вальпроевой кислоты (1–78 нед), ATRA (1–43-й дни и далее 1–14-й дни каждого последующего курса ХТ) и децитабина 20 мг/м2 в режиме «окна» (5 пациентов). Не было отмечено какой-либо токсичности у 5 детей, получивших децитабин в режиме «окна»: у 1 больного развился рецидив заболевания (13 мес), 1 пациент умер от тяжелой инфекции после индукции (17-й день), 3 – живы в полной ремиссии (35, 38 и 43 мес), причем 2 больных подверглись гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В процессе исследования введение децитабина было сдвинуто на 16-й день. Такое лечение было проведено 21 больному. У всех была достигнута ПР, причем 2 пациента не ответили на терапию AIE, и ремиссия была получена только после децитабина. Трехлетние БРВ и БСВ у этой группы больных были одинаковыми: БРВ – 67,9 ± 12 %, средняя продолжительность наблюдения составила 28,1 ± 3,1 мес; ОВ – 81,6 ± 9,6 %, средняя продолжительность наблюдения – 31,6± 2,6 мес. Ни один больной не получил ТГСК. Таким образом, включение децитабина в комплексную терапию ОМЛ у детей повышает число ПР, БРВ и ОВ. Деметилирующий препарат целесообразно вводить после индуктивного курса терапии в период аплазии.

The results of treatment children with acute myeloid leukemia (AML) are not satisfied yet. The standard chemotherapy allows achieve complete remission in 92–96 % of patients, but disease free survival (DFS) and event free survival (EFS) are not good yet.In a new study – NII DOG AML 2012 – the specific aim was to explore effectiveness demethylating drug (Decitabine) and inhibitors of histon deacetylase (HDAC) to find the place in standard chemotherapy.From 01.2013 to 09.2016 26 patients were enrolled into NII DOG AML 2012 study. The average was 6.5 ± 1.24 years (6 mo – 16 years): 15 males and 11 females, standard (SR) – 2 (7.7 %), intermediate (IR) – 7 (26.9 %) and high (HR) – 17 (65.4 %) risk groups.Chemotherapy consisted on 5 courses for HR and IR (AIE, HAM, AI, hAM, HAE) and 4 courses for SR (AIE, HAM, hAM, HAE). Epigenetic therapy consisted of Valproic acid (VA) weeks 1–78, All Trans Retinoic Acid (ATRA) 1–43 days and from the day one to day 14 of the every course chemotherapy and Decitabine in “window” regime before induction (5 pts) and on day 16 after beginning of induction.Decitabine was given as a demethylating drug 20 mg/m2 for 5 days in “window” regime before induction (AIE). There were no any toxicity and we did not check decrease of blasts in BM and peripheral blood after Decitobine, one of them developed relapse and one died from severe infection, 3 pts are alive, but two of them underwent haploidentical HSCT. Decitobine was moved on the day 16. Now, 21 pts got this therapy, all of them achieved CR after AIE with VA, ATRA and Decitobine, two pts did not respond to induction and achieved CR just after Decitobine. Three years DFS and EFS were the same – 67.9 ± 12 % with median follow up 28.1 ± 3.1 mo, OS – 81.6 ± 9.6 % with median follow up 31.0 ± 2.6 mo. None of the patients underwent HSCT.Thus, epigenetic therapy increases rate of CR, DFS and EFS in children with AML. Demethylating drug has to be used during aplasia and HDAC inhibitors – during the whole chemotherapy program.

острый миелоидный лейкоз у детейэпигенетическая терапияингибиторы гистондеацетилазыингибиторы метилтрансферазылечениевыживаемостьacute myeloid leukemia in childrenepigenetic therapyhiston deacetylase inhibitorsmethyltransferase inhibitorstreatmentsurvivalReferencesSwerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008.Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008.Balgobind B.V., Hollink I.H., ArentsenPeters S.T. et al. Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2011;96(10):1478–87.Balgobind B.V., Hollink I.H., ArentsenPeters S.T. et al. Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2011;96(10):1478–87.de Rooij J.D., Zwaan C.M., van den HeuvelEibrink M. Pediatric AML: From Biology to Clinical Management. J Clin Med 2015;4(1):127–49.de Rooij J.D., Zwaan C.M., van den HeuvelEibrink M. Pediatric AML: From Biology to Clinical Management. J Clin Med 2015;4(1):127–49.Valerio D.G., Katsman-Kuipers J.E., Jansen J.H. et al. Mapping epigenetic regulator gene mutations in cytogenetically normal pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2014;99(8):e130–2.Valerio D.G., Katsman-Kuipers J.E., Jansen J.H. et al. Mapping epigenetic regulator gene mutations in cytogenetically normal pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2014;99(8):e130–2.Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: Results from Study AMLBFM 2004. Blood 2013;122(1):37–43.Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: Results from Study AMLBFM 2004. Blood 2013;122(1):37–43.Cooper T.M., Franklin J., Gerbing R.B. et al. AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: A report from the Children’s Oncology Group. Cancer 2012;118(3):761–9.Cooper T.M., Franklin J., Gerbing R.B. et al. AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: A report from the Children’s Oncology Group. Cancer 2012;118(3):761–9.Gibson B.E., Webb D.K., Howman A.J. et al.; United Kingdom Childhood Leukaemia Working Group; the Dutch Childhood Oncology Group. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: Medical research council AML12 trial. Br J Haematol 2011;155(3):366–76.Gibson B.E., Webb D.K., Howman A.J. et al.; United Kingdom Childhood Leukaemia Working Group; the Dutch Childhood Oncology Group. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: Medical research council AML12 trial. Br J Haematol 2011;155(3):366–76.Попа А.В., Горохова Е.В., Флейшман Е.В. и др. Эпигенетическая терапия – важная составляющая в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология 2011;4(1):20–6. [Popa A.V., Gorohova E.V., Fleyshman E.V. et al. Epigenetic therapy is an important component in treating children with acute myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2011;4(1):20–6. (In Russ.)].Попа А.В., Горохова Е.В., Флейшман Е.В. и др. Эпигенетическая терапия – важная составляющая в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология 2011;4(1):20–6. [Popa A.V., Gorohova E.V., Fleyshman E.V. et al. Epigenetic therapy is an important component in treating children with acute myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2011;4(1):20–6. (In Russ.)].Немировченко Н.В. Роль вальпроевой и полностью транс-ретиноевой кислот в лечении детей с острым миелоидным лейкозом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. [Nemirovchenko N.V. The role of valproic acid and all-trans-retinoic acid in the treatment of children with acute myeloid leukemia. Dissert. PhD. M., 2014. (In Russ.)].Немировченко Н.В. Роль вальпроевой и полностью транс-ретиноевой кислот в лечении детей с острым миелоидным лейкозом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. [Nemirovchenko N.V. The role of valproic acid and all-trans-retinoic acid in the treatment of children with acute myeloid leukemia. Dissert. PhD. M., 2014. (In Russ.)].Moore A.S., Kearns P.R., Knapper S. et al. Novel therapies for children with acute myeloid leukaemia. Leukemia 2013;27(7):1451–60.Moore A.S., Kearns P.R., Knapper S. et al. Novel therapies for children with acute myeloid leukaemia. Leukemia 2013;27(7):1451–60.Meshinchi S., Alonzo T.A., Stirewalt D.L. et al. Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 2006;108(12):3654–61.Meshinchi S., Alonzo T.A., Stirewalt D.L. et al. Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 2006;108(12):3654–61.Sallmyr A., Fan J., Datta K. et al. Internal tandem duplication of FLT3 (FLT3/ITD) induces increased ROS production, DNA damage, and misrepair: implications for poor prognosis in AML. Blood 2008;111(6):3173–82.Sallmyr A., Fan J., Datta K. et al. Internal tandem duplication of FLT3 (FLT3/ITD) induces increased ROS production, DNA damage, and misrepair: implications for poor prognosis in AML. Blood 2008;111(6):3173–82.Gu T.L., Nardone J., Wang Y. et al. Survey of activated FLT3 signaling in leukemia. PLoS One 2011;6(4):e19169.Gu T.L., Nardone J., Wang Y. et al. Survey of activated FLT3 signaling in leukemia. PLoS One 2011;6(4):e19169.Pollard J.A., Chang B.H., Cooper T.M. et al. Sorafenib treatment following hematopoietic stem cell transplant in pediatric FLT3/ITD+ AML. Blood 2013;122(21):3969.Pollard J.A., Chang B.H., Cooper T.M. et al. Sorafenib treatment following hematopoietic stem cell transplant in pediatric FLT3/ITD+ AML. Blood 2013;122(21):3969.Trus M.R., Yang L., Suarez Saiz F. et al. The histone deacetylase inhibitor valproic acid alters sensitivity towards all trans retinoic acid in acute myeloblastic leukemia cells. Leukemia 2005;19(7):1161–8.Trus M.R., Yang L., Suarez Saiz F. et al. The histone deacetylase inhibitor valproic acid alters sensitivity towards all trans retinoic acid in acute myeloblastic leukemia cells. Leukemia 2005;19(7):1161–8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.