nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.17650/2311-1267-2017-4-4-20-32nodgo-330Research ArticleОригинальные исследованияРезультаты многоцентрового, проспективного, открытого, неконтролируемого исследования эффективности и безопасности препарата Иннонафактор у пациентов в возрасте 12 лет и старше с тяжелой и среднетяжелой гемофилией ВResults of a multicenter, prospective, open, uncontrolled study of the efficacy and safety of the drug Innonafactor in patients aged 12 years and older with severe and moderate hemophilia BАндрееваТ. А.AndreevaT. A.

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

6 Gorokhovaya St., Saint Petersburg, 191186, Russia

spbhemophilia@mail.ruДавыдкинИ. Л.DavydkinI. L.

Россия, 443099, Самара, ул. Чапаевская, 89

89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia

МамаевА. Н.MamaevA. N.

Россия, 656024, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1

1 Lyapidevskogo St., Barnaul, 656024, Russia

ВдовинВ. В.VdovinV. V.

Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia

ЛавриченкоИ. А.LavrichenkoI. A.

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

6 Gorokhovaya St., Saint Petersburg, 191186, Russia

КонстантиноваВ. Н.KonstantinovaV. N.

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

6 Gorokhovaya St., Saint Petersburg, 191186, Russia

КлимоваН. И.KlimovaN. I.

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

КуртовИ. В.KurtovI. V.

Россия, 443099, Самара, ул. Чапаевская, 89

89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia

ШаминаМ. С.ShaminaM. S.

Россия, 443099, Самара, ул. Чапаевская, 89

89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia

МомотА. П.MomotA. P.

Россия, 656024, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1

1 Lyapidevskogo St., Barnaul, 656024, Russia

БелозеровД. Е.BelozerovD. Ye.

Россия, 656024, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1

1 Lyapidevskogo St., Barnaul, 656024, Russia

СвиринП. В.SvirinP. V.

Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia

ШиллерЕ. Э.ShillerE. E.

Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia

ШустерА. М.ShusterA. M.

Россия, 123317, Москва, ул. Тестовская, 10

10 Testovskaya St., Moscow, 123317, Russiaa

КудлайД. А.KudlayD. A.

Россия, 123317, Москва, ул. Тестовская, 10

10 Testovskaya St., Moscow, 123317, Russiaa

СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37» Городской центр по лечению гемофилииРоссияCity polyclinic № 37 City center for the treatment of hemophiliaRussian FederationФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSamara State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationКГБУЗ «Краевая клиническая больница»РоссияRegional Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»РоссияMorozov Children’s City Clinical Hospital Department of Health in MoscowRussian FederationАО «ГЕНЕРИУМ»РоссияJSC “Generium”Russian Federation201730122017442032Copyright © Андреева Т.А., Давыдкин И.Л., Мамаев А.Н., Вдовин В.В., Лавриченко И.А., Константинова В.Н., Климова Н.И., Куртов И.В., Шамина М.С., Момот А.П., Белозеров Д.Е., Свирин П.В., Шиллер Е.Э., Шустер А.М., Кудлай Д.А., 20172017Андреева Т.А., Давыдкин И.Л., Мамаев А.Н., Вдовин В.В., Лавриченко И.А., Константинова В.Н., Климова Н.И., Куртов И.В., Шамина М.С., Момот А.П., Белозеров Д.Е., Свирин П.В., Шиллер Е.Э., Шустер А.М., Кудлай Д.А.Andreeva T.A., Davydkin I.L., Mamaev A.N., Vdovin V.V., Lavrichenko I.A., Konstantinova V.N., Klimova N.I., Kurtov I.V., Shamina M.S., Momot A.P., Belozerov D.Y., Svirin P.V., Shiller E.E., Shuster A.M., Kudlay D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/330

В ходе многоцентрового, проспективного, открытого, неконтролируемого исследования изучены эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного фактора IX (rFIX,  нонаког альфа, Иннонафактор®, АО «ГЕНЕРИУМ») при профилактическом лечении 15  пациентов в возрасте 12 лет и старше с тяжелой (n = 10, активность FIX менее 1 %) и  среднетяжелой (n = 5, активность FIX 1–2 %) гемофилией В. Среди включенных в  исследование было 8 подростков в возрасте от 12 до 18 лет и 7 взрослых пациентов в  возрасте от 18 лет и старше. Иннонафактор вводили в дозе 40–50 МЕ/кг (пациентам в  возрасте от 12 до 18 лет) и в дозе 40–46 МЕ/кг (пациентам в возрасте 18 лет и старше) 2  раза в неделю с интервалом 72–96 ч. Длительность профилактической терапии составляла  26 ± 1 нед (не менее 50 дней введения исследуемого препарата). Среднее значение  повышения активности FIX (К-value) через 30 мин после введения препарата Иннонафактор  во всей группе пациентов составило 1,38 ± 0,34 МЕ/дл на МЕ/кг, у подростков – 1,26 ± 0,11 ME/дл на ME/кг, у больных в возрасте 18 лет и старше – 1,53 ± 0,46 ME/дл на ME/кг (p =  0,165). Среднее значение степени восстановления активности FIX (in vivo recovery) у всех 15 пациентов составило 60,38 ± 13,44 %, у взрослых пациентов – 62,91 ± 18,71 %, у подростков – 58,17 ± 7,03 % (p = 0,563). На фоне профилактического лечения препаратом  Иннонафактор было зарегистрировано 18 геморрагических эпизодов у 7 (46,7 %) пациентов. Геморрагические эпизоды регистрировались в основном у подростков – 17  (94,4 %) случаев. Среднее количество эпизодов кровотечений у 15 пациентов за весь  период наблюдения составило 1,2 ± 1,7, у подростков – 2,1 ± 1,9. Из 18 геморрагических  эпизодов 13 (72,2 %) кровотечений были посттравматическими, 5 (27,8 %) – спонтанными  (все они наблюдались у подростков). Среднее количество эпизодов спонтанных кровотечений, возникших в течение 72 ч после введения препарата Иннонафактор, за весь  период исследования (основной критерий эффективности) у всех 15 пациентов составило  0,3 ± 0,8, у подростков – 0,6 ± 1,1. Все зарегистрированные геморрагические эпизоды были легкими (8, или 44,4 %) или среднетяжелыми (10, или 55,6 %). Среди спонтанных  кровотечений 2 (40 %) эпизода были легкими и 3 (60 %) среднетяжелыми (дополнительный критерий эффективности). Для купирования 6 (33,3 %) геморрагических  эпизодов (2 легких и 4 среднетяжелых) не потребовалось дополнительного введения  препарата, 10 (55,6 %) геморрагических эпизодов (6 легких и 4 среднетяжелых)  купировались после 1 введения препарата Иннонафактор, для купирования 2 (11,1 %) эпизодов средней тяжести потребовалось 3 введения препарата. Для купирования 3 (60 %)  спонтанных геморрагических эпизодов (1 легкого и 2 среднетяжелых) не потребовалось дополнительного введения препарата, остальные 2 (40 %) эпизода (1 легкий и 1  среднетяжелый) были купированы одним введением препарата Иннонафактор. Среднее  количество препарата Иннонафактор, введенное всем больным за период профилактического лечения, составило 134,3 ± 33,1 тыс. МЕ, подросткам – 122,4 ± 36,0  тыс. МЕ, взрослым пациентам – 147,9 ± 25,4 тыс. МЕ. Суммарное количество препарата Иннонафактор, введенное всем 15 больным (дополнительный критерий эффективности), составило 2014 тыс. ME, подросткам – 979 тыс. ME, взрослым пациентам –  1035 тыс. ME. Во время 2-го и 4-го визитов у всех 10 (100 %) пациентов с тяжелой  гемофилией B остаточная активность FIX через 72–96 ч после введения препарата  Иннонафактор была 1 % и более (дополнительный критерий эффективности), во время 3-го  визита таких больных было 9 (90 %). Среди пациентов со среднетяжелой гемофилией B  число больных с остаточной активностью FIX 2 % и более через 72–96 ч после введения  препарата Иннонафактор (дополнительный критерий эффективности) во время 2, 3 и 4-го визитов составило 80 % (4 из 5). В ходе исследования было зарегистрировано 5 нежелательных явлений (НЯ), из них 2 (40 %) были лабораторными и 3 (60 %) –  клиническими. Все НЯ были легкой степени тяжести и, по мнению врача-исследователя, не  были связаны с исследуемым препаратом. Тромбоэмболических осложнений и  иммуногенных реакций не зарегистрировано. Таким образом, полученные данные  свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата Иннонафактор как для  профилактики, так и для остановки кровотечений у пациентов 12 лет и старше с тяжелой и среднетяжелой гемофилией B.

The multicentre prospective open uncontrolled study investigated efficiency and safety of national recombinant factor IX (rFIX, nonacog alfa, Innonafactor®, JSC “Generium” for preventive  treatment of 15 patients at the age of 12 years and older with  severe (n = 10, FIX activity < 1 %) and moderate (n = 5, FIX  activity 1–2 %) hemophilia B. Patients included to the study were 8  adolescents from 12 to 18 years and 7 adults at the age of 18 years  and older. Innonafactor was administered at a dose of 40–50 IU/kg  (in patients at the age of 12–18 years) and at a dose of 40–46 IU/kg (in patients at the age of 18 and older) twice a week with an interval of 72–96 h. The duration of preventive therapy was 26 ± 1 week  (not less than 50 days of administration of drug study). The average value of increasing the FIX activity (K-value) in 30 min after administration of Innonafactor was 1.38 ± 0.34 IU/dl of IU/kg in the  whole group of the patients, 1.26 ± 0.11 IU/dl of IU/kg in  adolescents, 1.53 ± 0.46 IU/dl of IU/kg in patients at the age of 18  years and older (p = 0.165). The average value of the recovery  degree of the FIX activity was 60.38 ± 13.44 % in all 15 patients,  62.91 ± 18.71 % – in adults, 58.17 ± of 7.03 % – in adolescents (p  = 0.563). During preventive treatment with the Innonafactor drug  18 hemorrhagic episodes were registered in 7 (46.7 %) patients.  Hemorrhagic episodes were registered mainly among adolescents, 17 (94.4 %) of the cases. The average number of bleeding episodes in 15 patients for the whole observation period was 1.2 ± 1.7, in  adolescents – 2.1 ± 1.9. 13 (72.2 %) episodes among 18  hemorrhagic episodes were post-traumatic, 5 (27.8 %) –  spontaneous (all have been observed in adolescents). The average  number of spontaneous bleeding episodes that occurred within 72 h  after administration of the Innonafactor, during the entire period of  the study (the main criterion of efficiency) in all 15 patients was 0.3 ± 0.8, and in adolescents – 0.6 ± 1.1. All registered hemorrhagic episodes were mild (8, or 44.4 %) or moderate (10, or 55.6 %). Among spontaneous bleeding 2 (40 %) episodes were mild and 3  (60 %) – moderate (additional criterion of efficiency). 6 (33.3 %)  hemorrhagic episodes (2 mild and 4 moderate) required additional  drug administration for the relief, 10 (55.6 %) of hemorrhagic  episodes (6 mild and 4 moderate) were stopped after 1 injection of the Innonafactor, 2 (11.1 %) episodes of moderate severity took 3 drug administration. 3 (60 %) spontaneous hemorrhagic episodes (1 mild and 2 moderate) did not require additional administration of the drug for relief, the remaining 2 (40 %) episodes (1 mild and 1  moderate) were treated with a single injection of the Innonafactor.  The average amount of drug Innonafactor injected in all patients  during the period of preventive treatment, was 134.3 ± 33.1  thousand IU, in adolescents – 122.4 ± 36.0 thousand IU, in adult  patients – 147.9 ± 25.4 thousand IU. The total amount of drug  Innonafactor injected in all 15 patients (additional criterion of efficiency), was 2014 thousand IU, in adolescents – 979 thousand IU, in adult patients – 1035 thousand IU. During the 2nd and 4th  visits in all 10 (100 %) patients with severe hemophilia B residual  FIX activity in 72–96 h after administration of the Innonafactor was  1 % or more (additional criterion of efficiency), during the 3rd visit  there were 9 (90 %) such patients. Among patients with moderate  hemophilia B the number of patients with residual FIX activity of 2 % or more in 72–96 h after administration of the Innonafactor (additional criterion of efficiency) during the 2nd, 3rd and 4th visits was 80 % (4 of 5). During the study 5 adverse events (AES) were registered, 2 (40 %) events were laboratory and 3 (60  %) events – clinical. All AES were mild severу and, according to  clinical investigator, were not related to the study drug.  Thromboembolic complications and immunogenic reactions were not  registered. Thus, the obtained data demonstrate the efficiency and  safety of the drug Innonafactor both to prevent and stop bleeding in  patients at the age of 12 years and older with severe and moderate hemophilia B.

пациенты в возрасте 12 лет и старшегемофилия Bрекомбинантный фактор IXнонаког альфаИннонафакторпрофилактическое лечениеэффективностьбезопасностьpatients’ aged 12 years and olderhemophilia Brecombinant factor IXnonacog alfaInnonafactorprophylactic treatmentefficacysafetyReferencesЗоренко В.Ю., Мишин Г.В., Северова Т.В. и др. Фармакокинетические свойства, безопасность и переносимость препарата Иннонафактор (результаты I фазы клинического исследования у больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2014;13(4):39–49. [Zorenko V.Yu., Mishin G.V., Severova T.V. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of Innonafactor: Results of phase I clinical study in patients with severe and moderate hemophilia B. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2014;13(4):39–49. (In Russ.)].Зоренко В.Ю., Мишин Г.В., Северова Т.В. и др. Фармакокинетические свойства, безопасность и переносимость препарата Иннонафактор (результаты I фазы клинического исследования у больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2014;13(4):39–49. [Zorenko V.Yu., Mishin G.V., Severova T.V. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of Innonafactor: Results of phase I clinical study in patients with severe and moderate hemophilia B. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2014;13(4):39–49. (In Russ.)].Тарасова И.С. Иннонафактор – первый отечественный рекомбинантный фактор свертывания крови IX. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2014;14(3):70–4. [Tarasova I.S. Innonafactor is the first domestic recombinant coagulation factor IX. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2014;14(3):70–4. (In Russ.)].Тарасова И.С. Иннонафактор – первый отечественный рекомбинантный фактор свертывания крови IX. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2014;14(3):70–4. [Tarasova I.S. Innonafactor is the first domestic recombinant coagulation factor IX. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2014;14(3):70–4. (In Russ.)].Андреева Т.А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л. и др. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 1-й части клинического исследования II–III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(1):65–75. [Andreeva T.A., Zorenko V.Yu., Davydkin I.L. et al. Efficiency and safety of Innonafactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B: Results of part 1 of phase II–III clinical trial. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2015;14(1):65–75. (In Russ.)].Андреева Т.А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л. и др. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 1-й части клинического исследования II–III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(1):65–75. [Andreeva T.A., Zorenko V.Yu., Davydkin I.L. et al. Efficiency and safety of Innonafactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B: Results of part 1 of phase II–III clinical trial. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2015;14(1):65–75. (In Russ.)].Давыдкин И.Л., Зоренко В.Ю., Андреева Т.А. и др. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор в лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 2-й части клинического исследования II–III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(2):50–8. [Davydkin I.L., Zorenko V.Yu., Andreeva T.A. et al. Efficiency and safety of Innonafactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B: Results of part 2 of phase II–III clinical trial. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2015;14(2):50–8. (In Russ.)].Давыдкин И.Л., Зоренко В.Ю., Андреева Т.А. и др. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор в лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 2-й части клинического исследования II–III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(2):50–8. [Davydkin I.L., Zorenko V.Yu., Andreeva T.A. et al. Efficiency and safety of Innonafactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B: Results of part 2 of phase II–III clinical trial. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2015;14(2):50–8. (In Russ.)].Воробьев А.И., Плющ О.П., Баркаган З.С. и др. Протокол ведения больных «Гемофилия». Проблемы стандартизации в здравоохранении 2006;3:18–74. [Vorobev A.I., Plyushch O.P., Barkagan Z.S. et al. Protocol for Patients’ Management “Hemophilia”. Problemy standartizatsii v zdravookhranenii = Problems of Standardization in Healthcare 2006;3:18–74. (In Russ.)].Воробьев А.И., Плющ О.П., Баркаган З.С. и др. Протокол ведения больных «Гемофилия». Проблемы стандартизации в здравоохранении 2006;3:18–74. [Vorobev A.I., Plyushch O.P., Barkagan Z.S. et al. Protocol for Patients’ Management “Hemophilia”. Problemy standartizatsii v zdravookhranenii = Problems of Standardization in Healthcare 2006;3:18–74. (In Russ.)].Румянцев А.Г., Румянцев С.А., Чернов В.М. Гемофилия в практике врачей различных специальностей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 136 с. [Rumyantsev A.G., Rumyantsev S.A., Chernov V.M. Hemophilia in practice of doctors of various specialties. M.: GEOTAR-Media, 2013. 136 p. (In Russ.)].Румянцев А.Г., Румянцев С.А., Чернов В.М. Гемофилия в практике врачей различных специальностей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 136 с. [Rumyantsev A.G., Rumyantsev S.A., Chernov V.M. Hemophilia in practice of doctors of various specialties. M.: GEOTAR-Media, 2013. 136 p. (In Russ.)].Berntorp E., Keeling D., Makris M. et al. A prospective registry of European haemophilia B patients receiving nonacog alfa, recombinant human factor IX, for usual use. Haemophilia 2012;18(4):503–9. doi: 10.1111/j.1365-2516.2011.02685.x.Berntorp E., Keeling D., Makris M. et al. A prospective registry of European haemophilia B patients receiving nonacog alfa, recombinant human factor IX, for usual use. Haemophilia 2012;18(4):503–9. doi: 10.1111/j.1365-2516.2011.02685.x.Franchini M., Frattini F., Crestani S., Sissa C., Bonfanti C. Treatment of hemophilia B: focus on recombinant factor IX. Biologics 2013;7:33–8. doi: 10.2147/BTT.S31582.Franchini M., Frattini F., Crestani S., Sissa C., Bonfanti C. Treatment of hemophilia B: focus on recombinant factor IX. Biologics 2013;7:33–8. doi: 10.2147/BTT.S31582.Guideline on the Clinical Investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products /CHMP/BPWP/144533/2009 [Электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/06/WC500187409.pdf.Guideline on the Clinical Investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products /CHMP/BPWP/144533/2009 [Электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/06/WC500187409.pdf.Guideline on the role of pharmacokinetics in the development of medicinal products in the paediatric population //EMA/CHMP/EWP/147013/2004. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003066.pdf.Guideline on the role of pharmacokinetics in the development of medicinal products in the paediatric population //EMA/CHMP/EWP/147013/2004. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003066.pdf.Guidelines for the management of hemophilia. 2nd edition. These guidelines were originally published by Blackwell Publishing in Haemophilia; Epub 6 JUL 2012. doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x. [Электронный ресурс]. URL: http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1472.pdf.Guidelines for the management of hemophilia. 2nd edition. These guidelines were originally published by Blackwell Publishing in Haemophilia; Epub 6 JUL 2012. doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x. [Электронный ресурс]. URL: http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1472.pdf.Pipe S.W. Recombinant clotting factors. Thromb Haemost 2008;99(5):840–50. doi: 10.1160/TH07-10-0593.Pipe S.W. Recombinant clotting factors. Thromb Haemost 2008;99(5):840–50. doi: 10.1160/TH07-10-0593.Recht M., Pollmann H., Tagliaferri A. et al. A retrospective study to describe the incidence of moderate to severe allergic reactions to factor IX in subjects with haemophilia B. Haemophilia 2011;17(3):494–9. doi: 10.1111/j.1365-2516.2011.02436.x.Recht M., Pollmann H., Tagliaferri A. et al. A retrospective study to describe the incidence of moderate to severe allergic reactions to factor IX in subjects with haemophilia B. Haemophilia 2011;17(3):494–9. doi: 10.1111/j.1365-2516.2011.02436.x.Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P. et al.; Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19(1):e1–47. doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x.Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P. et al.; Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19(1):e1–47. doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.