nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.17650/2311-1267-2017-4-4-33-38nodgo-331Research ArticleОригинальные исследованияПрименение тромбоэластографии, теста генерации тромбина и клоттинговых тестов для оценки эффективности гемостатической терапии рекомбинантным активированным фактором VII у больных с ингибиторной формой гемофилииThe use of thromboelastography, thrombin generation test and clotting tests to evaluate the efficacy of hemostatic therapy with recombinant activated factor VII in hemophilia patients with inhibitorГалстянГ. М.GalstyanG. M.

Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

4 Novyi Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia

gengalst@gmail.comПолеводоваО. А.PolevodovaO. A.

Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

4 Novyi Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia

ТереховаИ. В.TerekhovaI. V.

Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

4 Novyi Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia

КоняшинаН. И.KonyashinaN. I.

Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

4 Novyi Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia

ПолянскаяТ. Ю.PolyanskayaT. Yu.

Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

4 Novyi Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia

ЗоренкоВ. Ю.ZorenkoV. Yu.

Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

4 Novyi Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia

КудлайД. А.KudlayD. A.

Россия, 123317, Москва, ул. Тестовская, 10

10 Testovskaya St., Moscow, 123317, Russia

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for Hematology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationАО «ГЕНЕРИУМ»РоссияJSC “Generium”Russian Federation201730122017443338Copyright © Галстян Г.М., Полеводова О.А., Терехова И.В., Коняшина Н.И., Полянская Т.Ю., Зоренко В.Ю., Кудлай Д.А., 20172017Галстян Г.М., Полеводова О.А., Терехова И.В., Коняшина Н.И., Полянская Т.Ю., Зоренко В.Ю., Кудлай Д.А.Galstyan G.M., Polevodova O.A., Terekhova I.V., Konyashina N.I., Polyanskaya T.Y., Zorenko V.Y., Kudlay D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/331Введение

Введение. Проблемой применения рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII (rFVIIa) при ингибиторной гемофилии является сложность лабораторной оценки  терапии. Стандартные клоттинговые тесты изменяются, однако, как правило, не нормализуются.

Цель работы – изучить возможность использования стандартных клоттинговых тестов (активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового  времени (ПВ)) для оценки эффективности гемостатической терапии rFVIIa у больных с ингибиторной гемофилией.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены 20 взрослых больных с ингибиторной гемофилией. На момент включения в исследование у пациентов не было  признаков кровотечения, FVIII в плазме был < 1 %, ингибитор к FVIII – в титре от 5 БЕ/мл до 463 БУ/мл. Больные получали однократно rFVIIa (Коагил-VII) в дозе 90 мкг/кг. До введения rFVIIa, а затем через 15, 30 и 60 мин, 2 и 24 ч исследовали АЧТВ, ПВ, эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП), проводили тромбоэластографию (ТЭГ).

Результаты

Результаты. Исходно у всех больных было удлиненное АЧТВ, которое уменьшилось через 15 мин после введения rFVIIa и сохранялось значимо меньше до 120 мин, но оставалось  почти в 2 раза выше нормы. ПВ также значимо уменьшилось через 15 мин после rFVIIa. На ТЭГ до введения rFVIIa сгусток не образовывался, через 15 мин после инъекции параметры ТЭГ приблизились к норме, гемостатический эффект сохранялся 2 ч. ЭТП повысился через 15 мин после применения rFVIIa, повышение сохранялось в течение 60 мин. Имелась  сильная корреляция между временем от начала измерения до образования первых волокон  фибрина (R) и АЧТВ (r = 0,74; p = 0,001), максимальной амплитудой (МА) и АЧТВ (r = – 0,70), между ПВ и R (r = 0,79; p = 0,01), ПВ и МА (r = –0,76, p = 0,01). Не было корреляции между ЭТП и АЧТВ, ЭТП и R. С помощью ROC-анализа установлено, что укорочение АЧТВ  после введения rFVIIa на 17 с и более или на 22 % и более от исходной величины  ассоциируется с нормализацией R и МА. Изменения ПВ хуже позволяли дискриминировать нормальные значения ТЭГ.

Заключение

Заключение. Укорочение АЧТВ после введения rFVIIa у больных с ингибиторной гемофилией на 17 с и более или на 22 % и более от исходной величины может быть  использовано для оценки эффективности гемостатической терапии rFVIIa в случаях, когда невозможно или недоступно выполнение ТЭГ.

Introduction

Introduction. The Problem of the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in hemophilia patients with inhibitors is the complexity of the laboratory evaluation of the therapy. After rFVIIa  administration standard clothing tests are changing, however, are not normalized.

The aim of this study was to investigate the possibility of using standard clothing tests (activated partial thromboplastin time (APTT) and prothrombin time (PT)) to assess the efficiency of hemostatic  therapy with rFVIIa in hemophilia patients with inhibitors. The aim of this work is to investigate the possibility of using standard clothing  tests (activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT)) to assess the efficiency of hemostatic  therapy with rFVIIa in patients with inhibitory hemophilia.

Materials and methods

Materials and methods. 20 male hemophilia patients with inhibitors were included in the study. At the time of study inclusion  none patients had signs of bleeding. Plasma levels of FVIII were < 1  %, FVIII inhibitor titers were from 5 BU/ml to 463 BU/ml. All  patients received rFVIIa (Coagil-VII) at a dose of 90 μg/kg. Before  the administration of rFVIIa and then in 15, 30 and 60 min, 2 and 24 h the APTT, the PT, the endogenous thrombin potential (ETP) and thromboelastography (TEG) parameters (reaction time – R, maximum amplitude – MA) were evaluated.

 

 

Results

Results. Before rFVIIa administration all patients had prolonged APTT. 15 min after administration of rFVIIa APTT shortened and remained shorter than baseline level, but 2 times longer than  normal ranges during 2 hours. The PT also significantly decreased in  15 min after the rFVIIa administration. Prior to treatment patients had minimal to no clotting detectable by TEG. Administration of rFVIIa led to normalization of TEG traces in the most of the patients  in 15 min. Elevated by TEG hemostatic effects persisted for 2 h. The  ETP increased in 15 min after rFVIIa administration. This increase of  ETP persisted for 60 min. There were strong correlations between R  and APTT (r = 0.74; p = 0.001), between MA and APTT (r = 0.70),  between PT and R (r = 0.79; p = 0.01), PT and MA (r = 0.76; p =  0.01). There were no correlations between ETP and APTT, and  between ETP and R. The shortening of the APTT after rFVIIa administration for 17 s and more or for 22 % and more from the baseline levels were associated with the normalization of R and MA.  Changes of the PT poorly allowed to discriminate normal values of  TEG.

Conclusion

Conclusion. Shortening of the APTT after rFVIIa administration in hemophilia patients with inhibitor for 17 s and more or for 22 % and more from the initial value can be used to assess the hemostatic efficiency of rFVIIa therapy.

гемофилияингибиторная формаактивированное частичное тромбопластиновое времяпротромбиновое времятест генерации тромбинатромбоэластографияhemophiliainhibitory formactivated partial thromboplastin timeprothrombin timethrombin generation testthromboelastographyReferencesHender R.U., Lee C.A. First 20 years with recombinant FVIIa (NovoSeven). Haemophilia 2011;17(1):e172–82. doi: 10.1111/j.1365-2516.2010.02352.x.Hender R.U., Lee C.A. First 20 years with recombinant FVIIa (NovoSeven). Haemophilia 2011;17(1):e172–82. doi: 10.1111/j.1365-2516.2010.02352.x.Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия. М.: Ньюдиамед, 2006. [Andreev Yu.N. Many-faced hemophilia. M.: Newdiamed, 2006. (In Russ.)].Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия. М.: Ньюдиамед, 2006. [Andreev Yu.N. Many-faced hemophilia. M.: Newdiamed, 2006. (In Russ.)].Turecek P.L., Váradi K., Keil B. et al. Factor VIII inhibitor-bypassing agents act by inducing thrombin generation and can be monitored by a thrombin generation assay. Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33(1):16–22. doi: 10.1159/000071637.Turecek P.L., Váradi K., Keil B. et al. Factor VIII inhibitor-bypassing agents act by inducing thrombin generation and can be monitored by a thrombin generation assay. Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33(1):16–22. doi: 10.1159/000071637.Schmidt M.L., Gamerman S., Smith H.E., Scott J.P., DiMichele D.M. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) therapy for intracranial hemorrhage in hemophilia a patients with inhibitors. Am J Hematol 1994;47(1):36–40. PMID: 8042614.Schmidt M.L., Gamerman S., Smith H.E., Scott J.P., DiMichele D.M. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) therapy for intracranial hemorrhage in hemophilia a patients with inhibitors. Am J Hematol 1994;47(1):36–40. PMID: 8042614.Viuff D., Andersen S., Sørensen B.B., Lethagen S. Optimizing thrombelastography (TEG) assay conditions to monitor rFVIIa (NovoSeven) therapy in haemophilia a patients. Thromb Res 2010;126(2):144–9. doi: 10.1016/j.thromres.2010.05.008.Viuff D., Andersen S., Sørensen B.B., Lethagen S. Optimizing thrombelastography (TEG) assay conditions to monitor rFVIIa (NovoSeven) therapy in haemophilia a patients. Thromb Res 2010;126(2):144–9. doi: 10.1016/j.thromres.2010.05.008.Young G., Blain R., Nakagawa P., Nugent D.J. Individualization of bypassing agent treatment for haemophilic patients with inhibitors utilizing thromboelastography. Haemophilia 2006;12(6):598–604. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01319.x.Young G., Blain R., Nakagawa P., Nugent D.J. Individualization of bypassing agent treatment for haemophilic patients with inhibitors utilizing thromboelastography. Haemophilia 2006;12(6):598–604. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01319.x.Sørensen B., Ingerslev J. Thromboelastography and recombinant factor VIIa-hemophilia and beyond. Semin Hematol 2004; 41(1 Suppl 1):140–4. PMID: 14872435.Sørensen B., Ingerslev J. Thromboelastography and recombinant factor VIIa-hemophilia and beyond. Semin Hematol 2004; 41(1 Suppl 1):140–4. PMID: 14872435.Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М. и др. Опыт применения препарата Коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной формой гемофилии. Вопросы гематологии/иммунологии и иммунопатологии в педиатрии 2011;10(3):35–40. [Zorenko V.Yu., Polyanskaya T.Yu., Galstyan G.M. et al. Experience gained in the administration of Соagil-VM in orthopedic surgeries in patients with hemophilia A and inhibitors. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2011;10(3):35–40. (In Russ.)].Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М. и др. Опыт применения препарата Коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной формой гемофилии. Вопросы гематологии/иммунологии и иммунопатологии в педиатрии 2011;10(3):35–40. [Zorenko V.Yu., Polyanskaya T.Yu., Galstyan G.M. et al. Experience gained in the administration of Соagil-VM in orthopedic surgeries in patients with hemophilia A and inhibitors. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2011;10(3):35–40. (In Russ.)].Fisher C., Mo A., Warrillow S., Smith C., Jones D. Utility of thromboelastography in managing acquired Factor VIII inhibitor associated massive haemorrhage. Anaesth Intensive Care 2013;41(6):799–803. PMID: 24180723.Fisher C., Mo A., Warrillow S., Smith C., Jones D. Utility of thromboelastography in managing acquired Factor VIII inhibitor associated massive haemorrhage. Anaesth Intensive Care 2013;41(6):799–803. PMID: 24180723.Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. [Glanc S. Medical and Biological Statistics. M.: Praktika, 1999. (In Russ.)].Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. [Glanc S. Medical and Biological Statistics. M.: Praktika, 1999. (In Russ.)].Hajian-Tilaki K. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis for medical diagnostic test evaluation. Casp J Intern Med 2013;4(2):627–35. PMCID: PMC3755824.Hajian-Tilaki K. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis for medical diagnostic test evaluation. Casp J Intern Med 2013;4(2):627–35. PMCID: PMC3755824.Ay Y., Balkan C., Karapinar D.Y. et al. Feasibility of using thrombin generation assay (TGA) for monitoring bypassing agent therapy in patients with hemophilia having inhibitors. Clin Appl Thromb Hemost 2013;19(4):389–94. doi: 10.1177/1076029612438611.Ay Y., Balkan C., Karapinar D.Y. et al. Feasibility of using thrombin generation assay (TGA) for monitoring bypassing agent therapy in patients with hemophilia having inhibitors. Clin Appl Thromb Hemost 2013;19(4):389–94. doi: 10.1177/1076029612438611.Young G., Ebbesen L.S., Viuff D. et al. Evaluation of thromboelastography for monitoring recombinant activated factor VII ex vivo in haemophilia A and B patients with inhibitors: a multicentre trial. Blood Coagul Fibrinolysis 2008;19(4):276–82. doi: 10.1097/MBC.0b013e3283001cdc.Young G., Ebbesen L.S., Viuff D. et al. Evaluation of thromboelastography for monitoring recombinant activated factor VII ex vivo in haemophilia A and B patients with inhibitors: a multicentre trial. Blood Coagul Fibrinolysis 2008;19(4):276–82. doi: 10.1097/MBC.0b013e3283001cdc.Ganter M.T., Schmuck S., Hamiel C.R. et al. Monitoring recombinant factor VIIa treatment: efficacy depends on high levels of fibrinogen in a model of severe dilutional coagulopathy. J Cardiothorac Vasc Anesth 2008;22(5):675–80. doi: 10.1053/j.jvca.2008.01.017.Ganter M.T., Schmuck S., Hamiel C.R. et al. Monitoring recombinant factor VIIa treatment: efficacy depends on high levels of fibrinogen in a model of severe dilutional coagulopathy. J Cardiothorac Vasc Anesth 2008;22(5):675–80. doi: 10.1053/j.jvca.2008.01.017.Hayashi T., Tanaka I., Shima M. et al. Unresponsiveness to factor VIII inhibitor bypassing agents during haemostatic treatment for life-threatening massive bleeding in a patient with haemophilia A and a high responding inhibitor. Haemophilia 2004;10(4):397–400. doi: 10.1111/j.1365-2516.2004.00924.x.Hayashi T., Tanaka I., Shima M. et al. Unresponsiveness to factor VIII inhibitor bypassing agents during haemostatic treatment for life-threatening massive bleeding in a patient with haemophilia A and a high responding inhibitor. Haemophilia 2004;10(4):397–400. doi: 10.1111/j.1365-2516.2004.00924.x.Keeney M., Allan D.S., Lohmann R.C., Yee I.H.C. Effect of activated recombinant human factor 7 (Niastase) on laboratory testing of inhibitors of factors VIII and IX. Lab Hematol 2005;11(2):118–23. doi: 10.1532/LH96.04048.Keeney M., Allan D.S., Lohmann R.C., Yee I.H.C. Effect of activated recombinant human factor 7 (Niastase) on laboratory testing of inhibitors of factors VIII and IX. Lab Hematol 2005;11(2):118–23. doi: 10.1532/LH96.04048.Qi X., Zhao Y., Li K., Fan L., Hua B. Evaluating and monitoring the efficacy of recombinant activated factor VIIa in patients with haemophilia and inhibitors. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25(7):754–60. doi: 10.1097/MBC.0000000000000137.Qi X., Zhao Y., Li K., Fan L., Hua B. Evaluating and monitoring the efficacy of recombinant activated factor VIIa in patients with haemophilia and inhibitors. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25(7):754–60. doi: 10.1097/MBC.0000000000000137.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.