nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.17650/2311-1267-2017-4-4-49-55nodgo-333Research ArticleОригинальные исследованияVEGF-блокада локализованных форм сарком Юинга при прогнозируемой на основании молекулярных маркеров ангиогенеза химиорезистентности новообразованияVEGF-blockade of localized Ewing’s sarcoma based on angiogenesis markers in pretreatment tumor tissueКиселёвЛ. П.KisialeuL. P.

Республика Беларусь, 223053, Минская область, Минский район, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43

43 Frunzenskaya St., Borovlyany village, Minsk district, Minsk region, 223053, Republic of Belarus

leonslight@mail.ruСавицкаяТ. В.SavitskaiaT. V.

Республика Беларусь, 223053, Минская область, Минский район, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43

43 Frunzenskaya St., Borovlyany village, Minsk district, Minsk region, 223053, Republic of Belarus

АлейниковаО. В.AleinikovaO. V.

Республика Беларусь, 223053, Минская область, Минский район, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43

43 Frunzenskaya St., Borovlyany village, Minsk district, Minsk region, 223053, Republic of Belarus

ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Министерства здравоохранения Республики БеларусьБеларусьRepublican Center for Pediatric Oncology, Hematology and ImmunologyBelarus201730122017444955Copyright © Киселёв Л.П., Савицкая Т.В., Алейникова О.В., 20172017Киселёв Л.П., Савицкая Т.В., Алейникова О.В.Kisialeu L.P., Savitskaia T.V., Aleinikova O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/333

У трети пациентов с локализованными (неметастатическими) формами опухолей семейства саркомы Юинга (СЮ) имеет место резистентность к современным схемам системной терапии, что приводит к развитию рецидива заболевания. Прогнозирование таких случаев в целях своевременной интенсификации лечения возможно посредством изучения биологии опухолевого процесса и в частности ангиогенеза (АГ) – процесса формирования опухолью  собственной сосудистой сети. Ранее мы установили, что уровень маркеров АГ (экспрессии  мРНК гена TFPI2 (ингибитор путей тканевого фактора) и соотношения изоформ фактора  роста сосудистого эндотелия VEGFА165/VEGFА189) в ткани опухоли перед началом лечения  позволяет дифференцировать пациентов с локализованной СЮ на группы благоприятного и неблагоприятного исходов заболевания.

Целью настоящего исследования была интенсификация лечения посредством блокады АГ для пациентов с прогнозируемым на основании уровня маркеров АГ неблагоприятным  исходом. В исследование были включены 29 пациентов детского возраста с  локализованными формами СЮ. Для больных, которым в проспективном режиме был  спрогнозирован неблагоприятный исход заболевания на основании уровня маркеров АГ  (51,7 %), стандартный терапевтический план был интенсифицирован посредством  использования препарата бевацизумаб. Пятилетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) для них составила 66,7 %. БСВ больных со спрогнозированным благоприятным исходом (48,3 %) была 100 %. БСВ объединенной когорты пациентов составила 82,8 %. Показано, что  антиангиогенная терапия может быть эффективна у пациентов с локализованными формами СЮ при прогнозируемом (на основании уровня маркеров АГ) неблагоприятном исходе заболевания.

A third of patients with localized (non-metastatic) forms of tumors of the Ewing sarcoma family (ES) have resistance to modern systemic therapy regimens, which leads to a relapse of the disease. Forecasting such cases for the purpose of timely intensification of treatment is possible by studying the biology of the tumor process  and in particular angiogenesis (AG) – the process of formation of the tumor by the own vascular network. Earlier, we found that the level of AG markers (TFPI2 mRNA expression (tissue factor inhibitor) and the ratio of VEGFA165/VEGFA189 vascular endothelial growth factor  isoforms) in the tumor tissue prior to treatment can differentiate  patients. Previously we have established the ability to predict poor  outcome based on mRNA expression levels of both TFPI2 (tissue  factor pathway inhibitor 2) and VEGFA165/VEGFA189 (vascular endothelial growth factor isoforms) ratio in pretreatment tumor tissue, it makes it possible to differentiate patients from localized ES into groups of favorable and unfavorable outcome of the disease.

The aim of this study was to intensify treatment by blockade of AH for patients with an adverse outcome predicted by the level of AH markers. VEGF-blockade was used to enhance the therapeutic effects for patients with a predicted adverse outcome. 29 patients with  localized forms ES included in the study. For patients with adverse prognosis (51.7 %) standard chemotherapy has been strengthened through bevacizumab (VEGF inhibitor). 5-years Event-free survival  (EFS) for patients with adverse prognosis was 66.7 % for patients  with good prognosis – 100 %, for all patients EFS rate was 82.4 %.  EFS of the combined cohort of patients was 82.8 %. It was shown  that anti-angiogenic therapy can be effective in patients with  localized forms of ES with a predictable (based on the level of AH markers) adverse outcome of the disease.

ангиогенездетисаркома Юингадиагностика и лечениепрогностические маркерыфактор роста сосудистого эндотелияangiogenesischildrenEwing’s sarcomadiagnosis and managementprognostic markersvascular endothelial growth factorReferencesАлейникова О.В., Потапнев М.П., Сыцкевич О.Н. и др. Достижения детской онкологии и гематологии в Республике Беларусь. Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии: Материалы VIII международного симпозиума. Минск, 2000. С. 3–8. [Aleynikova O.V., Potapnev M.P., Syckevich O.N. et al. Achievements of children’s oncology and hematology in the Republic of Belarus. Actual questions of children’s oncology and hematology: Proceedings of the VIII International Symposium. Minsk, 2000. Pp. 3–8. (In Russ.)].Алейникова О.В., Потапнев М.П., Сыцкевич О.Н. и др. Достижения детской онкологии и гематологии в Республике Беларусь. Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии: Материалы VIII международного симпозиума. Минск, 2000. С. 3–8. [Aleynikova O.V., Potapnev M.P., Syckevich O.N. et al. Achievements of children’s oncology and hematology in the Republic of Belarus. Actual questions of children’s oncology and hematology: Proceedings of the VIII International Symposium. Minsk, 2000. Pp. 3–8. (In Russ.)].Румянцев А.Г., Варфоломеева С.Р., Грачев Н.С., Карачунский А.И., Новичкова Г.А. Принципы и инструменты доказательной медицины в детской гематологии/ онкологии. Доктор.ру 2015;10(111):6–13. [Rumyantsev A.G., Varfolomeeva S.R., Grachev N.S., Karachunskiy A.I., Novichkova G.A. Principles and tools of evidence-based medicine in pediatric hematology/oncology. Doctor.ru 2015;10(111):6–13. (In Russ.)].Румянцев А.Г., Варфоломеева С.Р., Грачев Н.С., Карачунский А.И., Новичкова Г.А. Принципы и инструменты доказательной медицины в детской гематологии/ онкологии. Доктор.ру 2015;10(111):6–13. [Rumyantsev A.G., Varfolomeeva S.R., Grachev N.S., Karachunskiy A.I., Novichkova G.A. Principles and tools of evidence-based medicine in pediatric hematology/oncology. Doctor.ru 2015;10(111):6–13. (In Russ.)].Ries L.A., Smith M.A., Gurney J.G. et al. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995. National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD, 1999.Ries L.A., Smith M.A., Gurney J.G. et al. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995. National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD, 1999.Thway K. Pathology of soft tissue sarcomas. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2009;21(9):695– 705. doi: 10.1016/j.clon.2009.07.016.Thway K. Pathology of soft tissue sarcomas. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2009;21(9):695– 705. doi: 10.1016/j.clon.2009.07.016.Padhhye B., McCowage G. Chemotherapy regimens in newly diagnosed and recurrent Ewing sarcoma in children and young adults. CancerForum 2010;34(3):128–34.Padhhye B., McCowage G. Chemotherapy regimens in newly diagnosed and recurrent Ewing sarcoma in children and young adults. CancerForum 2010;34(3):128–34.Granowetter L., Womer R., Devidas M. et al. Dose-intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumours: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 2009;27(15):2536– 41. doi: 10.1200/JCO.2008.19.1478.Granowetter L., Womer R., Devidas M. et al. Dose-intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumours: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 2009;27(15):2536– 41. doi: 10.1200/JCO.2008.19.1478.Padhhye B., McCowage G. Chemotherapy regimens in newly diagnosed and recurrent Ewing sarcoma in children and young adults. CancerForum 2010;34(3):3.Padhhye B., McCowage G. Chemotherapy regimens in newly diagnosed and recurrent Ewing sarcoma in children and young adults. CancerForum 2010;34(3):3.Paulussen M., Craft A.W., Lewis I. et al; European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study-92. Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing’s sarcoma treatment-- cyclophosphamide compared with ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients. J Clin Oncol 2008;26(27):4385–93. doi: 10.1200/JCO.2008.16.5720.Paulussen M., Craft A.W., Lewis I. et al; European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study-92. Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing’s sarcoma treatment-- cyclophosphamide compared with ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients. J Clin Oncol 2008;26(27):4385–93. doi: 10.1200/JCO.2008.16.5720.Scotlandi K., Remondini D., Castellani G. et al. Overcoming resistance to conventional drugs in Ewing sarcoma and identification of molecular predictors of outcome. J Clin Oncol 2009;27(13):2209–16. doi: 10.1200/JCO.2008.19.2542.Scotlandi K., Remondini D., Castellani G. et al. Overcoming resistance to conventional drugs in Ewing sarcoma and identification of molecular predictors of outcome. J Clin Oncol 2009;27(13):2209–16. doi: 10.1200/JCO.2008.19.2542.Ordóñez J.L., Osuna D., Herrero D., de Alava E., Madoz-Gúrpide J. Advances in Ewing’s sarcoma research: where are we now and what lies ahead? Cancer Res 2009;69(18):7140–50. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4041.Ordóñez J.L., Osuna D., Herrero D., de Alava E., Madoz-Gúrpide J. Advances in Ewing’s sarcoma research: where are we now and what lies ahead? Cancer Res 2009;69(18):7140–50. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4041.Киселёв Л.П., Савицкая Т.В., Липай Н.В., Алейникова О.В. TFPI2, VEGFА165 и VEGFА189 как независимые факторы прогноза локализованных форм саркомы Юинга. Онкологический журнал 2016;10(1):93–100. [Kisialeu L., Savitskaia T., Lipay N., Aleinikova O. TFPI2, VEGFА165 and VEGFА189 as independent prognostic factors for localized forms of Ewing’s sarcoma. Onkologicheskiy zhurnal = Oncological Journal 2016;10(1):93–100. (In Russ.)].Киселёв Л.П., Савицкая Т.В., Липай Н.В., Алейникова О.В. TFPI2, VEGFА165 и VEGFА189 как независимые факторы прогноза локализованных форм саркомы Юинга. Онкологический журнал 2016;10(1):93–100. [Kisialeu L., Savitskaia T., Lipay N., Aleinikova O. TFPI2, VEGFА165 and VEGFА189 as independent prognostic factors for localized forms of Ewing’s sarcoma. Onkologicheskiy zhurnal = Oncological Journal 2016;10(1):93–100. (In Russ.)].Петрович C.B., Алейникова О.В., Шумихина Т.П. и др. Эпидемиологические аспекты онкогематологических заболеваний в Республике Беларусь. Вопросы онкологии 2002;48(3):301–5. [Petrovich S., Aleinikova O., Shumikhina T. Epidemiological aspects of childhood oncohematological morbidity in the Republic of Belarus. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2002;48(3):301–5. (In Russ.)].Петрович C.B., Алейникова О.В., Шумихина Т.П. и др. Эпидемиологические аспекты онкогематологических заболеваний в Республике Беларусь. Вопросы онкологии 2002;48(3):301–5. [Petrovich S., Aleinikova O., Shumikhina T. Epidemiological aspects of childhood oncohematological morbidity in the Republic of Belarus. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2002;48(3):301–5. (In Russ.)].Juergens C., Weston C., Lewis I. et al. Safety assessment of intensive induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin and etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumours in the EURO-E.W.I.N.G. 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer 2006;47(1):22–9. doi: 10.1002/pbc.20820.Juergens C., Weston C., Lewis I. et al. Safety assessment of intensive induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin and etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumours in the EURO-E.W.I.N.G. 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer 2006;47(1):22–9. doi: 10.1002/pbc.20820.Gustafsson T., Ameln H., Fischer H. et al. VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletal muscle following submaximal exercise. J Appl Physiol (1985) 2005;98(6):2137–46. doi: 10.1152/japplphysiol.01402.2004.Gustafsson T., Ameln H., Fischer H. et al. VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletal muscle following submaximal exercise. J Appl Physiol (1985) 2005;98(6):2137–46. doi: 10.1152/japplphysiol.01402.2004.Schaefer K.L., Eisenacher M., Braun Y. et al. Microarray analysis of Ewing’s sarcoma family of tumours reveals characteristic gene expression signatures associated with metastasis and resistance to chemotherapy. Eur J Cancer 2008;44(5):699–709. doi: 10.1016/j.ejca.2008.01.020.Schaefer K.L., Eisenacher M., Braun Y. et al. Microarray analysis of Ewing’s sarcoma family of tumours reveals characteristic gene expression signatures associated with metastasis and resistance to chemotherapy. Eur J Cancer 2008;44(5):699–709. doi: 10.1016/j.ejca.2008.01.020.Glade Bender J.L., Adamson P.C., Reid J.M. et al.; Children’s Oncology Group Study. Phase I trial and pharmacokinetic study of bevacizumab in pediatric patients with refractory solid tumors: a Children’s Oncology Group Study. J Clin Oncol 2008;26(3):399–405. doi: 10.1200/JCO.2007.11.9230.Glade Bender J.L., Adamson P.C., Reid J.M. et al.; Children’s Oncology Group Study. Phase I trial and pharmacokinetic study of bevacizumab in pediatric patients with refractory solid tumors: a Children’s Oncology Group Study. J Clin Oncol 2008;26(3):399–405. doi: 10.1200/JCO.2007.11.9230.Subbiah V., Anderson P., Lazar A.J. et al. Ewing’s sarcoma: standard and experimental treatment options. Curr Treat Options Oncol 2009;10(1–2):126–40. doi: 10.1007/s11864-009-0104-6.Subbiah V., Anderson P., Lazar A.J. et al. Ewing’s sarcoma: standard and experimental treatment options. Curr Treat Options Oncol 2009;10(1–2):126–40. doi: 10.1007/s11864-009-0104-6.DuBois S.G., Marina N., Glade-Bender J. Angiogenesis and vascular targeting in Ewing sarcoma: a review of preclinical and clinical data. Cancer 2010;116(3):749–57. doi: 10.1002/cncr.24844.DuBois S.G., Marina N., Glade-Bender J. Angiogenesis and vascular targeting in Ewing sarcoma: a review of preclinical and clinical data. Cancer 2010;116(3):749–57. doi: 10.1002/cncr.24844.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.