Введение. Метотрексат (МТХ) является одним из самых широко используемых противоопухолевых препаратов, доказавших свою эффективность в отношении большого спектра онкологических заболеваний у детей. Применение высоких доз МТХ (> 1 г/м2) в монотерапии или в комбинации с другими химиопрепаратами на сегодняшний день является стандартом лечения таких нозологий, как остеосаркома, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), лимфомы, острые лимфобластные лейкозы. Несмотря на разработанные рекомендации по инфузионной терапии, терапевтическому мониторингу, использованию лейковорина, позволяющих снизить ожидаемую токсичность, у ряда больных предотвратить развитие осложнений не всегда представляется возможным. Ретроспективная оценка различных режимов введения высокодозного МТХ необходима для разработки новых и максимально эффективных стратегий сопроводительного лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентов.
Материалы и методы. За период с октября 2015 г. по февраль 2018 г. проведена оценка когорты пациентов (n = 26), получивших терапию высокодозным МТХ при следующих нозологиях: остеосаркома – 4, гемобластозы – 11, опухоли ЦНС –11. Средний возраст больных составил 7,3 года; соотношение мальчики:девочки – 2,25:1. Используемые дозы варьировали от 1 до 12 г/м2, режимы введения – от 4 до 36 ч; общее количество курсов за период наблюдения – 94; среднее количество курсов на 1 пациента – 3. Во всех случаях проводился мониторинг уровня МТХ в сыворотке крови с коррекцией дозы лейковорина согласно международным рекомендациям. Оцениваемыми параметрами токсичности были следующие: аллергические реакции, поражение кожи и слизистых, неврологические нарушения, миелосупрессия, нарастание печеночных трансаминаз, креатинина.
Результаты. Транзиторная токсичность была отмечена у 100 % больных, из них клинически значимая в 62,7 % случаев. Развитие осложнений, которые потребовали использования антибактериальной и гемотрансфузионной терапии, имело место после 36 курсов терапии (38,2 %), из них в 24 случаях (66,6 %) MTX применяли в комбинации с другими противоопухолевыми агентами. Не было зарегистрировано ни одного случая острого повреждения почек, достоверной разницы в уровне креатинина до и после проведения курсов высокодозного МТХ не выявлено. Наибольшая частота эпизодов гепатотоксичности отмечена в группе пациентов с диагнозом «остеосаркома». После купирования эпизодов токсичности при применении высокодозного МТХ все больные продолжали программную химиотерапию.
Выводы. На фоне адекватной сопроводительной терапии (инфузионная терапия с алкализацией мочи, фармакодинамический мониторинг, коррекция дозы лейковорина) удается достичь удовлетворительной переносимости высоких доз МТХ. Сочетание высоких доз МТХ с другими противоопухолевыми препаратами приводит к значимому усилению токсичности. Несмотря на отмеченные осложнения терапии, продолжение лечения с использованием прежних доз МТХ (не требует редукции) возможно, а снижение темпа выведения МТХ не во всех случаях является предиктором эпизодов токсичности.
Materials and methods. During the period from October 2015 to February 2018, a patient cohort (n = 26) who received high-dose MTX therapy with the following nosology: osteosarcoma – 4, hemoblastosis – 11, and CNS – 11 tumors was evaluated. The average age of the patients was 7.3 years old; ratio of boys:girls – 2.25: 1. The used doses were ranged from 1 to 12 g/m2, the doses schedules ranged from 4 to 36 hours; the total number of courses during the observation period was 94; the average number of courses per patient was 3. In all cases, the level of MTX in the blood serum was monitored with correction of the dose of leucovorin according to international recommendations. Estimated toxicity parameters were the following: allergic reactions, skin and mucous membrane damage, neurologic disorders, myelosuppression, hepatic transaminase and creatinine growth.Results. Transitory toxicity was noted for 100 % of patients, of which clinically significant was in 62.7 % of cases. The development of complications that had required the use of antibacterial and blood transfusion therapy occurred after 36 courses of therapy (38.2 %), of wich in 24 cases (66.6 %) MTX was performed in combination with other antitumor agents. No cases of acute kidney injury were presented, there was no significant difference in creatinine level before and after high-dose MTX courses. The highest frequency of episodes of hepatotoxicity was noted in the group of patients diagnosed with “osteosarcoma”. After reduction the episodes of toxicity with the use of high-dose MTX, all patients continued programmed chemotherapy.Conclusions. Against the background of an adequate accompanying therapy (infusion therapy with alkalization of urine, pharmacodynamic monitoring, correction of the leucovorin dose), it is possible to achieve satisfactory tolerability of high doses of MTX. The combination of high doses of MTX with other antitumor drugs leads to a significant increase in the toxicity. Despite of the noted complications of therapy, continuation of treatment with the use of previous doses of MTX (does not require reduction) is possible, and a decrease in the rate of MTX removal is not always a predictor of episodes of the toxicity.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.