nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.17650/2311-1267-2018-5-4-11-20nodgo-436Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESВысокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. ПавловаHigh-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in high-risk neuroblastoma patients: Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg experiencehttps://orcid.org/0000-0002-3818-6213КазанцевИ. В.KazantsevI. V.

Илья Викторович Казанцев 

врач-детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей № 2

ассистент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии 

MD, pediatric oncologist of the 2nd Pediatric Transplant Department

teaching fellow for Hematology, Transfusiology and Transpantation Chair 

Ilya_Kazantsev@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2905-8209ГеворгянА. Г.GevorgyanA. G.

к.м.н., заведующая отделением трансплантации костного мозга для детей № 2 

ассистент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии 

 

Cand. of Sci. (Med.), Head of the 2nd Pediatric Transplant Department

teaching fellow for Hematology, Transfusiology and Transpantation Chair 

asmikgevorgian@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5979-9182ЮхтаТ. В.YukhtaT. V.

врач-детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей № 2 

MD, pediatric oncologist of the 2nd Pediatric Transplant Department

tania.juh@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2296-0358ТолкуноваП. С.TolkunovaP. S.

врач-детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей № 2 

MD, pediatric oncologist of the 2nd Pediatric Transplant Department

tolkunova_polina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4072-601XКозловА. В.KozlovA. V.

к.м.н., старший научный сотрудник 

доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии 

Cand. of Sci. (Med.), senior research associate

associate professor for Hematology, Transfusiology and Transpantation Chair 

kozlovandrew1983@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0048-6106АндрееваТ. В.AndreevaT. V.

к.м.н., врач-детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей № 2 

Cand. of Sci. (Med.), pediatric oncologist of the 2nd Pediatric Transplant Department

tashiva@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1959-9063БабенкоЕ. В.BabenkoE. V.

заведующая отделением криоконсервации с лабораторией контроля качества гемопоэтических клеток 

MD, Head of Cryopreservation and Transplant Quality Control Department

ele2133@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1259-8885ЭстринаМ. А.EstrinaM. A.

М.А. Эстрина: заведующая отделением клинической трансфузиологии 

MD, Head of Clinical Transfusiology Department

estrina.ma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9765-5673КугаП. С.KugaP. S.

врач-трансфузиолог отделения клинической трансфузиологии  

MD, transfusiologist of Clinical Transfusiology Department

polusha-1981@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7095-1413ЛитвиновА. П.LitvinovA. P.

заведующий радиологическим отделением 

ассистент кафедры рентгенологии и радиационной медицины 

MD, Head of Radiology Department

teaching fellow for Radiology and Nuclear Medicine Chair

apetrovich@me.comhttps://orcid.org/0000-0003-4437-6969ЛапекинС. В.LapekinS. V.

врач радиологического отделения 

MD, radiologist of Radiology Department

skidoctor@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4536-1152СафоноваС. А.SafonovaS. A.

к.м.н., врач-детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей № 2

Cand. of Sci. (Med.), pediatric oncologist of the 2nd Pediatric Transplant Department

safonovasa@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8398-7001ПунановЮ. А.PunanovYu. A.

д.м.н., профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии 

Dr. of Sci. (Med.), professor for Hematology, Transfusiology and Transpantation Chair

punanovyu55@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2594-7703ЗубаровскаяЛ. С.ZubarovskayaL. S.

д.м.н., профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии 

Dr. of Sci. (Med.), professor for Hematology, Transfusiology and Transpantation Chair

zubarovskaya_ls@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1235-4530АфанасьевБ. В.AfanasyevB. V.

д.м.н., профессор, директор 

заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии 

Dr. of Sci. (Med.), professor, director

Head of Hematology, Transfusiology and Transpantation Chair 

bmt-director@1spbgmu.ruНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Ministry of Health of RussiaRussian FederationНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. ГорбачевойРоссияRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Ministry of Health of RussiaRussian FederationНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation,Russian FederationНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. ГорбачевойРоссияRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and TransplantationRussian FederationРадиологическое отделение Клиники ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава РоссииРоссияRadiology Department of the Clinic at First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Ministry of Health of RussiaRussian FederationНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and TransplantationRussian FederationНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияFirst Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Ministry of Health of RussiaRussian Federation201821012019541120Copyright © Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В., Толкунова П.С., Козлов А.В., Андреева Т.В., Бабенко Е.В., Эстрина М.А., Куга П.С., Литвинов А.П., Лапекин С.В., Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В., 20192019Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В., Толкунова П.С., Козлов А.В., Андреева Т.В., Бабенко Е.В., Эстрина М.А., Куга П.С., Литвинов А.П., Лапекин С.В., Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В.Kazantsev I.V., Gevorgyan A.G., Yukhta T.V., Tolkunova P.S., Kozlov A.V., Andreeva T.V., Babenko E.V., Estrina M.A., Kuga P.S., Litvinov A.P., Lapekin S.V., Safonova S.A., Punanov Y.A., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/436Актуальность

Актуальность. Нейробластома (НБ) – первая по частоте экстракраниальная детская солидная опухоль. Прогноз пациентов группы высокого риска остается неблагоприятным, что требует интенсивной комплексной терапии, включающей в себя высокодозную полихимиотерапию (ВДПХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Авторами представлен опыт применения ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с НБ в отделении трансплантации костного мозга для детей № 2 НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проанализированы результаты лечения в когорте из 72 пациентов c НБ группы высокого риска. В 69 случаях применялся режим кондиционирования Bu-Mel (бусульфан 16 мг/кг, мелфалан 140 мг/м2 ), у 3 больных – режим 5D/5D (карбоплатин 1000 мг/м2 , иринотекан 150 мг/м2 , темозоломид 750 мг/м2 , этопозид 400 мг/м2 , циклофосфамид 140 мг/кг). В качестве источника трансплантата использовался аутологичный костный мозг (КМ) (n = 59; 82 %), стволовые клетки периферической крови (СКПК) (n = 11; 15 %), либо КМ и СКПК (n = 2; 3 %). У 52 (79 %) из 66 пациентов с исходным поражением КМ выполнена оценка потенциальной контаминации трансплантата методом проточной цитофлуориметрии.

Результаты

Результаты. Двухлетняя и 5-летняя общая (ОВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость составили 61 % и 48 %, 41 % и 35 % соответственно. Основными факторами, негативно влияющими на ОВ и БСВ, были возраст на момент заболевания более 18 месяцев, сочетанное поражение костей и КМ, выявление амплификации MYCN, уровень нейронспецифической енолазы в дебюте заболевания более 100 нг/мл, резистентность к индукционной терапии, рецидив заболевания и сохранение метайодбензилгуанидин-позитивных очагов поражения до и после ВДПХТ с ауто-ТГСК.

Заключение

Заключение. Достигнутые результаты сопоставимы с литературными данными. В отдельных группах пациентов с НБ высокого риска ВДПХТ с ауто-ТГСК недостаточно эффективна. Необходимо совершенствование стратификации и использование дополнительных терапевтических методов.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 

Финансирование

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. 

Introduction

Introduction. Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial pediatric solid tumor. The high-risk group patients are characterized by adverse prognosis and require intensive complex therapy including high-dose chemotherapy (HDCT) with hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT). The current study presents a single center experience of HSCT with auto-HSCT for high-risk NB performed in Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Ministry of Health of Russia.

Patients and methods

Patients and methods. A cohort of 72 consecutive high-risk NB patients was included in the study. Among them 69 patients received Bu-Mel conditioning regimen (busulfan 16 mg/kg, melphalan 140 mg/m2 ), in 3 patients the 5D/5D regimen was used (carboplatin 1000 mg/m2 , irinotecan 150 mg/m2 , temozolomide 750 mg/m2 , etoposide 400 mg/m2 , cyclophosphamide 140 mg/kg). In most cases the autologous hematopoietic stem cells source was bone marrow (BM) (n = 59; 82 %), peripheral blood stem cells (PBSC) (n = 11; 15 %), or BM and PBSC (n = 2; 3 %). In 52/66 (79 %) patients with initial bone marrow involvement the potential transplant contamination was assessed by flow cytometry.

Results

Results. The 2-year and 5-year overall (OS) and event-free (EFS) survival was 61 % and 48 %, 41 % and 35 % accordingly. The main adverse factors for OS and EFS were age of more than 18 months at diagnosis, combined bone marrow and bones involvement, MYCN amplification, initial neuron-specific enolase level of more than 100 ng/ml, primary resistance or relapse, and metaiodobenzylguanidinepositive lesions persistence prior to or after HSCT with auto-HSCT.

Conclusions

Conclusions. The results achieved are comparable to those described for similar cohorts. Some patient subgroups are unlikely to achieve response after HSCT with auto-HSCT. Therefore, additional stratification methods and treatment modalities are needed.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Funding

Funding. The study was performed without external funding.

химиотерапияаутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокнейробластомагруппа высокого рискавыживаемостькостный мозгрежим кондиционированияамплификация MYCNдетиchemotherapyautologous hematopoietic stem cell transplantationneuroblastomahigh-risk groupsurvivalbone marrowconditioning regimenMYCN amplificationchildrenReferencesМень Т.Х., Поляков В.Г., Алиев М.Д. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России. Онкопедиатрия 2014;1:7–13. [Men T.Kh., Polyakov V.G., Aliyev M.D. Epidemiology of malignant neoplasms in children in Russia. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2014;1:7–13. (In Russ.)].Мень Т.Х., Поляков В.Г., Алиев М.Д. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России. Онкопедиатрия 2014;1:7–13. [Men T.Kh., Polyakov V.G., Aliyev M.D. Epidemiology of malignant neoplasms in children in Russia. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2014;1:7–13. (In Russ.)].Maris J., Hogarty M., Bagatell R., Cohn S.L. Neuroblastoma. Lancet 2007;369(9579):2106–20. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0.Maris J., Hogarty M., Bagatell R., Cohn S.L. Neuroblastoma. Lancet 2007;369(9579):2106–20. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0.Smith M.A., Alterkruse S.F., Adamson P.C., Reaman G.H., Seibel N.L. Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 2014;120(16):2497–506. doi: 10.1002/cncr.28748.Smith M.A., Alterkruse S.F., Adamson P.C., Reaman G.H., Seibel N.L. Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 2014;120(16):2497–506. doi: 10.1002/cncr.28748.Pinto N.R., Applebaum M.A., Volchenboum S.L., Matthay K.K., London W.B., Ambros P.F., Nakagawara A., Berthold F., Schleiermacher G., Park J.R., Valteau-Couaned D., Pearson A.D., Cohn S.L. Advances in Risk Classifi cation and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 2015;33(27):3008–17. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4648.Pinto N.R., Applebaum M.A., Volchenboum S.L., Matthay K.K., London W.B., Ambros P.F., Nakagawara A., Berthold F., Schleiermacher G., Park J.R., Valteau-Couaned D., Pearson A.D., Cohn S.L. Advances in Risk Classifi cation and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 2015;33(27):3008–17. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4648.Maris J. Recent Advances in Neuroblastoma. N Engl J Med 2010;362(23):2202–11. doi: 10.1056/NEJMra0804577.Maris J. Recent Advances in Neuroblastoma. N Engl J Med 2010;362(23):2202–11. doi: 10.1056/NEJMra0804577.Matthay K.K., Shulkin B., Ladenstein R., Michon J., Giammarile F., Lewington V., Pearson A.D., Cohn S.L. Criteria for evaluation of disease extent by (123)I-metaiodobenzylguanidine scans in neuroblastoma: a report for the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J Cancer 2010;102(9):1319–26. doi: 10.1038/sj.bjc.6605621.Matthay K.K., Shulkin B., Ladenstein R., Michon J., Giammarile F., Lewington V., Pearson A.D., Cohn S.L. Criteria for evaluation of disease extent by (123)I-metaiodobenzylguanidine scans in neuroblastoma: a report for the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J Cancer 2010;102(9):1319–26. doi: 10.1038/sj.bjc.6605621.Cohn S.L., Pearson A.D., London W.B., Monclair T., Ambros P.F., Brodeur G.M., Faldum A., Hero B., Iehara T., Machin D., Mosseri V., Simon T., Garaventa A., Castel V., Matthay K.K.; INRG Task Force. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classifi cation system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009;27(2):289–97. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6785.Cohn S.L., Pearson A.D., London W.B., Monclair T., Ambros P.F., Brodeur G.M., Faldum A., Hero B., Iehara T., Machin D., Mosseri V., Simon T., Garaventa A., Castel V., Matthay K.K.; INRG Task Force. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classifi cation system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009;27(2):289–97. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6785.Ward E., DeSantis C., Robbins A., Kohler B., Jemal A. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(2):83–103. doi: 10.3322/caac.21219.Ward E., DeSantis C., Robbins A., Kohler B., Jemal A. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(2):83–103. doi: 10.3322/caac.21219.Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., Gerbing R.B., London W.B., Villablanca J.G. Longterm results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cisretinoic acid: a children’s oncology group study. J Clin Oncol 2009;27(7):1007–13. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8925.Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., Gerbing R.B., London W.B., Villablanca J.G. Longterm results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cisretinoic acid: a children’s oncology group study. J Clin Oncol 2009;27(7):1007–13. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8925.Berthold F., Ernst A., Hero B., Klingebiel T., Kremens B., Schilling F.H., Simon T. Long-term outcome of the GPOH NB97 trial for children with high-risk neuroblastoma comparing high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation and oral chemotherapy as consolidation. Br J Cancer 2018;119(3):282–90. doi: 10.1038/s41416-018-0169-8.Berthold F., Ernst A., Hero B., Klingebiel T., Kremens B., Schilling F.H., Simon T. Long-term outcome of the GPOH NB97 trial for children with high-risk neuroblastoma comparing high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation and oral chemotherapy as consolidation. Br J Cancer 2018;119(3):282–90. doi: 10.1038/s41416-018-0169-8.Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Андреев Е.С., Талыпов С.Р., Хисматуллина Р.Д., Шевцов Д.В., Скоробогатова Е.В., Киргизов К.И., Хачатрян Л.А., Рощин В.Ю., Ольшанская Ю.В., Осипова Е.Ю., Казакова А.Н., Терещенко Г.В., Щербаков А.П., Ликарь Ю.Н., Райкина Е.В., Феоктистова Е.В., Нечеснюк А.В., Грачёв Н.С., Фомин Д.К., Масчан М.А., Варфоломеева С.Р. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска. Российский журнал детской гематологии и онкологии (специальный номер) 2018:88;тезис № 533. [Shamanskaya T.V., Kachanov D.Yu., Andreev E.S., Talypov S.R., Khismatullina R.D., Shevtsov D.V., Skorobogatova E.V., Kirgizov K.I., Khachatryan L.A., Roshchin V.Yu., Olshanskaya Yu.V., Osipova E.Yu., Kazakova A.N., Tereshchenko G.V., Shcherbakov A.P., Likar Yu.N., Raikina E.V. , Feoktistova E.V., Nechesnyuk A.V., Grachev N.S., Fomin D.K., Maschan M.A., Varfolomeeva S.R. Results of treatment of patients with high-risk neuroblastoma. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology (special number) 2018:88;abstr. 533. (In Russ.)].Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Андреев Е.С., Талыпов С.Р., Хисматуллина Р.Д., Шевцов Д.В., Скоробогатова Е.В., Киргизов К.И., Хачатрян Л.А., Рощин В.Ю., Ольшанская Ю.В., Осипова Е.Ю., Казакова А.Н., Терещенко Г.В., Щербаков А.П., Ликарь Ю.Н., Райкина Е.В., Феоктистова Е.В., Нечеснюк А.В., Грачёв Н.С., Фомин Д.К., Масчан М.А., Варфоломеева С.Р. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска. Российский журнал детской гематологии и онкологии (специальный номер) 2018:88;тезис № 533. [Shamanskaya T.V., Kachanov D.Yu., Andreev E.S., Talypov S.R., Khismatullina R.D., Shevtsov D.V., Skorobogatova E.V., Kirgizov K.I., Khachatryan L.A., Roshchin V.Yu., Olshanskaya Yu.V., Osipova E.Yu., Kazakova A.N., Tereshchenko G.V., Shcherbakov A.P., Likar Yu.N., Raikina E.V. , Feoktistova E.V., Nechesnyuk A.V., Grachev N.S., Fomin D.K., Maschan M.A., Varfolomeeva S.R. Results of treatment of patients with high-risk neuroblastoma. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology (special number) 2018:88;abstr. 533. (In Russ.)].Хижников А.В., Казанцев А.П. Лечение пациентов с нейробластомой группы высокого риска. Онкопедиатрия 2017;4(2):131–40. doi: 10.15690/onco.v4i2.1707. [Khizhnikov A.V., Kazantsev A.P. Treatment of patients with high-risk neuroblastoma. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2017;4(2):131–40. (In Russ.)].Хижников А.В., Казанцев А.П. Лечение пациентов с нейробластомой группы высокого риска. Онкопедиатрия 2017;4(2):131–40. doi: 10.15690/onco.v4i2.1707. [Khizhnikov A.V., Kazantsev A.P. Treatment of patients with high-risk neuroblastoma. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2017;4(2):131–40. (In Russ.)].Скоробогатова Е.В., Балашов Д.Н., Трахтман П.Е., Масчан А.А., Румянцев А.Г., Киргизов К.И. Итоги двадцатилетнего опыта трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Педиатрия 2011;90(4):12–6. [Skorobogatova E.V., Balashov D.N., Trakhtman P.E., Maschan A.A., Rumyantsev A.G., Kirgizov K.I. The results of twenty years of experience in hematopoietic stem cell transplantation in children. Pediatriya = Pediatrics 2011;90(4):12–6. (In Russ.)].Скоробогатова Е.В., Балашов Д.Н., Трахтман П.Е., Масчан А.А., Румянцев А.Г., Киргизов К.И. Итоги двадцатилетнего опыта трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Педиатрия 2011;90(4):12–6. [Skorobogatova E.V., Balashov D.N., Trakhtman P.E., Maschan A.A., Rumyantsev A.G., Kirgizov K.I. The results of twenty years of experience in hematopoietic stem cell transplantation in children. Pediatriya = Pediatrics 2011;90(4):12–6. (In Russ.)].Corbacioglu S., Carreras E., Ansari M., Balduzzi A., Cesaro S., Dalle J.H., Dignan F., Gibson B., Guengoer T., Gruhn B., Lankester A., Locatelli F., Pagliuca A., Peters C., Richardson P.G., Schulz A.S., Sedlacek P., Stein J., Sykora K.W., Toporski J., Trigoso E., Vetteranta K., Wachowiak J., Wallhult E., Wynn R., Yaniv I., Yesilepek A., Mohty M., Bader P. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in pediatric patients: a new classifi cation from the European society for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2018;53(2):138–45. doi: 10.1038/bmt.2017.161.Corbacioglu S., Carreras E., Ansari M., Balduzzi A., Cesaro S., Dalle J.H., Dignan F., Gibson B., Guengoer T., Gruhn B., Lankester A., Locatelli F., Pagliuca A., Peters C., Richardson P.G., Schulz A.S., Sedlacek P., Stein J., Sykora K.W., Toporski J., Trigoso E., Vetteranta K., Wachowiak J., Wallhult E., Wynn R., Yaniv I., Yesilepek A., Mohty M., Bader P. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in pediatric patients: a new classifi cation from the European society for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2018;53(2):138–45. doi: 10.1038/bmt.2017.161.Morgenstern D.A., Pötschger U., Moreno L., Papadakis V., Owens C., Ash S., Pasqualini C., Luksch R., Garaventa A., Canete A., Elliot M., Wieczorek A., Laureys G., Kogner P., Malis J., Ruud E., Beck-Popovic M., Schleiermacher G., Valteau-Couanet D., Ladenstein R. Risk stratifi cation of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer 2018;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363.Morgenstern D.A., Pötschger U., Moreno L., Papadakis V., Owens C., Ash S., Pasqualini C., Luksch R., Garaventa A., Canete A., Elliot M., Wieczorek A., Laureys G., Kogner P., Malis J., Ruud E., Beck-Popovic M., Schleiermacher G., Valteau-Couanet D., Ladenstein R. Risk stratifi cation of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer 2018;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363.Georantzi K., Sköldenberg E.G., Stridsberg M., Kogner P., Jakobson Å., Janson E.T., Christoff erson R.H.B. Chromogranin A and neuronspecifi c enolase in neuroblastoma: Correlation to stage and prognostic factors. Pediatr Hematol Oncol 2018;35(2):156–65. doi: 10.1080/08880018.2018.1464087.Georantzi K., Sköldenberg E.G., Stridsberg M., Kogner P., Jakobson Å., Janson E.T., Christoff erson R.H.B. Chromogranin A and neuronspecifi c enolase in neuroblastoma: Correlation to stage and prognostic factors. Pediatr Hematol Oncol 2018;35(2):156–65. doi: 10.1080/08880018.2018.1464087.Cheung N.K., Zhang J., Parker M., Bahrami A., Tickoo S.K., Heguy A., Pappo A.S., Federico S., Dalton J., Cheung I.Y., Ding L., Fulton R., Wang J., Chen X., Becksfort J., Wu J., Billups C.A., Ellison D., Mardis E.R., Wilson R.K., Downing J.R., Dyer M.A.; St Jude Children’s Research Hospital – Washington University Pediatric Cancer Genome Project. Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma. JAMA 2012;307(10):1062–71. doi: 10.1001/jama.2012.228.Cheung N.K., Zhang J., Parker M., Bahrami A., Tickoo S.K., Heguy A., Pappo A.S., Federico S., Dalton J., Cheung I.Y., Ding L., Fulton R., Wang J., Chen X., Becksfort J., Wu J., Billups C.A., Ellison D., Mardis E.R., Wilson R.K., Downing J.R., Dyer M.A.; St Jude Children’s Research Hospital – Washington University Pediatric Cancer Genome Project. Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma. JAMA 2012;307(10):1062–71. doi: 10.1001/jama.2012.228.Suzuki M., Kushner B.H., Kramer K., Basu E.M., Roberts S.S., Hammond W.J., LaQuaglia M.P., Wolden S.L., Cheung N.V., Modak S. Treatment and outcome of adult-onset neuroblastoma. Int J Cancer 2018;143(5):1249–58. doi: 10.1002/ijc.31399.Suzuki M., Kushner B.H., Kramer K., Basu E.M., Roberts S.S., Hammond W.J., LaQuaglia M.P., Wolden S.L., Cheung N.V., Modak S. Treatment and outcome of adult-onset neuroblastoma. Int J Cancer 2018;143(5):1249–58. doi: 10.1002/ijc.31399.Berthold F., Hömberg M., Proleskovskaya I., Mazanek P., Belogurova M., Ernst A., Sterba J. Metronomic therapy has low toxicity and is as eff ective as current standard treatment for recurrent high-risk neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 2017;37(5):308–19. doi: 10.1080/08880018.2017.1373314.Berthold F., Hömberg M., Proleskovskaya I., Mazanek P., Belogurova M., Ernst A., Sterba J. Metronomic therapy has low toxicity and is as eff ective as current standard treatment for recurrent high-risk neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 2017;37(5):308–19. doi: 10.1080/08880018.2017.1373314.Kalra R., Zoger S., Kosovich M.S., Matthay K.K. Radiological case of the month. Miliary pulmonary neuroblastoma. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149(2):195–6.Kalra R., Zoger S., Kosovich M.S., Matthay K.K. Radiological case of the month. Miliary pulmonary neuroblastoma. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149(2):195–6.Попов А.М., Шориков Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Друй А.Е., Солодовников А.Г., Савельев Л.И., Фечина Л.Г. Прогностическое значение определения поражения костного мозга у детей с нейробластомой методом проточной цитометрии. Вопросы онкологии 2014;60(4):470–6. [Popov A.M., Shorikov E.V., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A., Druy A.E., Solodovnikov A.G., Saveliev L.I., Fechina L.G. The prognostic value of determining bone marrow damage in children with neuroblastoma by fl ow cytometry. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2014;60(4):470–6. (In Russ.)].Попов А.М., Шориков Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Друй А.Е., Солодовников А.Г., Савельев Л.И., Фечина Л.Г. Прогностическое значение определения поражения костного мозга у детей с нейробластомой методом проточной цитометрии. Вопросы онкологии 2014;60(4):470–6. [Popov A.M., Shorikov E.V., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A., Druy A.E., Solodovnikov A.G., Saveliev L.I., Fechina L.G. The prognostic value of determining bone marrow damage in children with neuroblastoma by fl ow cytometry. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2014;60(4):470–6. (In Russ.)].Попов А.М., Друй А.Е., Шориков Е.В., Цаур Г.А., Вержбицкая Т.Ю., Савельев Л.И., Фечина Л.Г. Сравнение результатов определения поражения костного мозга у детей с нейробластомой методами проточной цитометрии и полимеразной цепной реакции. Вопросы онкологии 2015;61(5):767–73. [Popov A.M., Druy A.E., Shorikov E.V., Tsaur G.A., Verzhbitskaya T.Yu., Saveliev L.I., Fechina L.G. Comparison of bone marrow lesion in children with neuroblastoma using fl ow cytometry and polymerase chain reaction. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2015;61(5):767–73. (In Russ.)].Попов А.М., Друй А.Е., Шориков Е.В., Цаур Г.А., Вержбицкая Т.Ю., Савельев Л.И., Фечина Л.Г. Сравнение результатов определения поражения костного мозга у детей с нейробластомой методами проточной цитометрии и полимеразной цепной реакции. Вопросы онкологии 2015;61(5):767–73. [Popov A.M., Druy A.E., Shorikov E.V., Tsaur G.A., Verzhbitskaya T.Yu., Saveliev L.I., Fechina L.G. Comparison of bone marrow lesion in children with neuroblastoma using fl ow cytometry and polymerase chain reaction. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2015;61(5):767–73. (In Russ.)].Druy A.E., Shorikov E.V., Tsaur G.A., Popov A.M., Zaychikov A.N., Tuponogov S.N., Saveliev L.I., Tytgat G.A.M., Fechina L.G. Prospective investigation of applicability and the prognostic signifi cance of bone marrow involvement in patients with neuroblastoma detected by quantitative reverse transcription PCR. Pediatr Blood Cancer 2018;65(11):e27354. doi: 10.1002/pbc.27354.Druy A.E., Shorikov E.V., Tsaur G.A., Popov A.M., Zaychikov A.N., Tuponogov S.N., Saveliev L.I., Tytgat G.A.M., Fechina L.G. Prospective investigation of applicability and the prognostic signifi cance of bone marrow involvement in patients with neuroblastoma detected by quantitative reverse transcription PCR. Pediatr Blood Cancer 2018;65(11):e27354. doi: 10.1002/pbc.27354.Schechter T., Perez-Albuerne E., Lin T.F., Irwin M.S., Essa M., Desari A.V., Frangoul H., Yanik G., Dupuis L.L., Jacobsohn D., Kletzel M., Ranalli M., Soni S., Seif A.E., Grupp S., Dvorak C.C. Veno-occlusive disease after high-dose busulfan-melphalan in neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 2018. doi: 10.1038/s41409-018-0298-y. [Epub ahead of print].Schechter T., Perez-Albuerne E., Lin T.F., Irwin M.S., Essa M., Desari A.V., Frangoul H., Yanik G., Dupuis L.L., Jacobsohn D., Kletzel M., Ranalli M., Soni S., Seif A.E., Grupp S., Dvorak C.C. Veno-occlusive disease after high-dose busulfan-melphalan in neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 2018. doi: 10.1038/s41409-018-0298-y. [Epub ahead of print].Abate M.E., Paoili A., Cammeli S., Cesari M., Longhi A., Palmerini E., Ferrari S., Carreta E., Picci P., Piscaglia F. Sinusoidal obstruction syndrome/venoocclusive disease after high-dose intravenous busulfan/melphalan conditioning therapy in high-risk Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 2018;53(5):591–9. doi: 10.1038/s41409-017-0066-4.Abate M.E., Paoili A., Cammeli S., Cesari M., Longhi A., Palmerini E., Ferrari S., Carreta E., Picci P., Piscaglia F. Sinusoidal obstruction syndrome/venoocclusive disease after high-dose intravenous busulfan/melphalan conditioning therapy in high-risk Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 2018;53(5):591–9. doi: 10.1038/s41409-017-0066-4.Applebaum M.A., Vaksman Z., Lee S.M., Hungate E.A., Henderson T.O., London W.B., Pinto N., Volchenboum S.L., Park J.R., Naranjo A., Hero B., Pearson A.D., Stranger B.E., Cohn S.L., Diskin S.J. Neuroblastoma survivors are at increased risk for second malignancies: A report from the International Neuroblastoma Risk Group Project. Eur J Cancer 2017;72:177–85. doi: 10.1016/j.ejca.2016.11.022.Applebaum M.A., Vaksman Z., Lee S.M., Hungate E.A., Henderson T.O., London W.B., Pinto N., Volchenboum S.L., Park J.R., Naranjo A., Hero B., Pearson A.D., Stranger B.E., Cohn S.L., Diskin S.J. Neuroblastoma survivors are at increased risk for second malignancies: A report from the International Neuroblastoma Risk Group Project. Eur J Cancer 2017;72:177–85. doi: 10.1016/j.ejca.2016.11.022.Ladenstein R., Pötschger U., Pearson A.D.J., Brock P., Luksch R., Castel V., Yaniv I., Papadakis V., Laureys G., Malis J., Balwierz W., Ruud E., Kogner P., Schroeder H., de Lacerda A.F., Beck-Popovic M., Bician P., Garami M., Trahair T., Canete A., Ambros P.F., Holmes K., Gaze M., Schreier G., Garaventa A., Vassal G., Michon J., ValteauCouanet D.; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as highdose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (YR-NBL1/SIOPEN): an international, randomized, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(4):500–14. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0.Ladenstein R., Pötschger U., Pearson A.D.J., Brock P., Luksch R., Castel V., Yaniv I., Papadakis V., Laureys G., Malis J., Balwierz W., Ruud E., Kogner P., Schroeder H., de Lacerda A.F., Beck-Popovic M., Bician P., Garami M., Trahair T., Canete A., Ambros P.F., Holmes K., Gaze M., Schreier G., Garaventa A., Vassal G., Michon J., ValteauCouanet D.; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as highdose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (YR-NBL1/SIOPEN): an international, randomized, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(4):500–14. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0.Kushner B.H., Modak S., Kramer K., Basu E.M., Roberts S.S., Cheung N.K. 5-day/5-drug myeloablative outpatient regimen for resistant neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 2013;48(5):642–5. doi: 10.1038/bmt.2012.202.Kushner B.H., Modak S., Kramer K., Basu E.M., Roberts S.S., Cheung N.K. 5-day/5-drug myeloablative outpatient regimen for resistant neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 2013;48(5):642–5. doi: 10.1038/bmt.2012.202.Yanik G.A., Villablanca J.G., Maris J.M., Weiss B., Groshen S., Marachelian A., Park J.R., Tsao-Wei D., Hawkins R., Shulkin B.L., Jackson H., Goodarzian F., Shimada H., Courtier J., Hutchinson R., Haas-Koga D., Hasenauer C.B., Czarnecki S., Katzenstein H.M., Matthay K.K. 131I-Metaiodobenzylguanidine with Intensive Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation for HighRisk Neuroblastoma. A New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) Phase II Study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(4):673-81. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.008.Yanik G.A., Villablanca J.G., Maris J.M., Weiss B., Groshen S., Marachelian A., Park J.R., Tsao-Wei D., Hawkins R., Shulkin B.L., Jackson H., Goodarzian F., Shimada H., Courtier J., Hutchinson R., Haas-Koga D., Hasenauer C.B., Czarnecki S., Katzenstein H.M., Matthay K.K. 131I-Metaiodobenzylguanidine with Intensive Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation for HighRisk Neuroblastoma. A New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) Phase II Study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(4):673-81. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.008.Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Gray J., Luksch R., Castel V., Shifra A., Laureys G., Owens C., Trahair T., Chi Fung Chan G., Ruud E., Schroeder H., Popovic M.B., Loibner H., Schreier G., Ambros P.F., Sarnacki S., Boterberg T., Lode H.N. Immunotherapy with anti-GD2 antibody ch4.18/CHO ± IL2 within the HR-NBL1/ SIOPEN trial to improve outcome of high-risk neuroblastoma patients compared to historical controls. J Clin Oncol 2018;36(15s):1059. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.10539.Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Gray J., Luksch R., Castel V., Shifra A., Laureys G., Owens C., Trahair T., Chi Fung Chan G., Ruud E., Schroeder H., Popovic M.B., Loibner H., Schreier G., Ambros P.F., Sarnacki S., Boterberg T., Lode H.N. Immunotherapy with anti-GD2 antibody ch4.18/CHO ± IL2 within the HR-NBL1/ SIOPEN trial to improve outcome of high-risk neuroblastoma patients compared to historical controls. J Clin Oncol 2018;36(15s):1059. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.10539.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.