Надежда Ивановна Зозуля
Доктор медицинских наук, заведующая отделом коагулопатий
125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Dr. of Sci. (Med.), Head of the Coagulopathy Department
4 Novy Zykovsky Proezd, Moscow, 125167
Кандидат медицинских наук, врач-гематолог отдела коагулопатий
125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Cand. of Sci. (Med.), Hematologist of the Coagulopathy Department
4 Novy Zykovsky Proezd, Moscow, 125167
Кандидат медицинских наук, заведующая гематологическим отделением
308000, Белгород, ул. Некрасова, 8/9
Cand. of Sci. (Med.), Head of the Hematology Department
8/9 Nekrasova St., Belgorod, 308000
Кандидат медицинских наук, врач-гематолог
600023, Владимир, Судогодское шоссе, 41
Cand. of Sci. (Med.), Hematologist
41 Sudogodskoe Sh., Vladimir, 600023
Доктор медицинских наук, профессор, проректор по научно-исследовательской работе
443099, Самара, ул. Чапаевская, 89
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Vice-Rector for Research and Development
89 Chapaevskaya St., Samara, 443099
Кандидат медицинских наук, заведующий отделением гематологии № 1 Клиники госпитальной терапии
443099, Самара, ул. Чапаевская, 89
Cand. of Sci. (Med.), Head of the Hematology Department No. 1 of the Hospital Therapy Clinic
89 Chapaevskaya St., Samara, 443099
Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой профпатологии и гематологии
410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Occupational Pathology and Hematology
112 Kazachya St., Saratov, 410012
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры профпатологии и гематологии
410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112
Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Occupational Pathology and Hematology
112 Kazachya St., Saratov, 410012
Врач-гематолог-онколог детского отделения Клиники гематологии им. В.Я. Шустова
410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112
Hematologist-oncologist of the Children’s Department V.Ya. Shustov Hematology Clinic
112 Kazachya St., Saratov, 410012
Врач-гематолог диспансерного отделения
440071, Пенза, пр. Строителей, 37а
Hematologist at the Dispensary Department
37а Stroiteley Pr., Penza, 440071
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии
603005, Нижний Новгород, площадь Минина и Пожарского, 10/1
Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy
10/1 Minin and Pozharsky Square, Nizhny Novgorod, 603005
Заведующая городским гематологическим кабинетом
420043, Республика Татарстан, Казань, ул. Гагарина, 121
Head of the City Hematology Office
121 Gagarina St., Kazan, 420039, Republic of Tatarstan
Врач-гематолог консультативного отделения клинико-диагностического центра
428018, Чувашская Республика, Чебоксары, Московский проспект, 9
Hematologist at the Consultative Department of the Clinical Diagnostic Center
9 Moskovsky Prosp., Cheboksary, 428018, Chuvash Republic
Заведующая гематологическим отделением
432017, Ульяновск, ул. Третьего Интернационала, 7
Head of the Hematology Department
7 Tretiego Internatsionala St., Ulyanovsk, 432017
Врач-гематолог
660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3а
Hematologist
3a Partizana Zheleznyaka St., Krasnoyarsk, 660022
Заместитель главного врача, врач-гематолог краевой клинической больницы
680009, Хабаровск, ул. Краснодарская, 9
Deputy Chief Physician, Hematologist
9 Krasnodarskaya St., Khabarovsk, 680009
Врач-гематолог
644092, Омск, ул. Перелета, 7
Hematologist
3 Berezovaya St., Omsk, 644012
Заведующая отделением гематологии
644012, Омск, ул. Березовая, 3
Head of Hematology Department
3 Berezovaya St., Omsk, 644012
Врач-гематолог
634063, Томск, ул. И. Черных, 96
Hematologist
96 I. Chernykh St., Tomsk, 634063
Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ НГМУ
630091, Новосибирск, Красный проспект, 52
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Faculty of Continuing Medical Education
52 Krasny Prosp., Novosibirsk, 630091
Ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии
630091, Новосибирск, Красный проспект, 52
Assistant of the Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Faculty of Continuing Medical Education
52 Krasny Prosp., Novosibirsk, 630091
Доктор медицинских наук, заведующий централизованной лабораторией патологии гемостаза
656024, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1/2
Dr. of Sci. (Med.), Head of the Centralized Laboratory of Pathology of Hemostasis
1 Lyapidevskogo St., Barnaul, 656024
Доктор медицинских наук, профессор, директор Алтайского филиала
656024, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1/2
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director of the Altai branch
1/2 Lyapidevskogo St., Barnaul, 656024
Заведующая отделением гематологии
Кемерово, пр. Октябрьский, 22
Head of Hematology Department
22 Oktyabrsky Pr., Kemerovo, 650066
Врач-гематолог
Кемерово, пр. Октябрьский, 22
Hematologist
22 Oktyabrsky Pr., Kemerovo, 650066
Врач-гематолог
400081, Волгоград, ул. Ангарская, 13
Hematologist
13 Angarskaya St., Volgograd, 400081
Врач-гематолог
344015, Ростов-на-Дону, ул. Благодатная, 170
Hematologist
170 Blagodatnaya St., Rostov-on-Don, 344015
Врач-гематолог
295023, Симферополь, ул. Беспалова, 49а
Hematologist
49a Bespalova St., Simferopol 295023
Врач-гематолог
185019, Республика Карелия, Петрозаводск, ул. Пирогова, 3
Hematologist
3 Pirogova, Petrozavodsk, 185019, Republic of Karelia
Врач-гематолог
173008, Великий Новгород, ул. Павла Левитта, 14
Hematologist
14 Pavla Levitta St., Veliky Novgorod, 173008
Доктор медицинских наук, врач-гематолог
236016, Калининград, ул. Клиническая, 74
Dr. of Sci. (Med.), Hematologist
74 Klinicheskaya St., Kaliningrad, 236016
Врач-ординатор
236016, Калининград, ул. Клиническая, 74
Resident Doctor
74 Klinicheskaya St., Kaliningrad, 236016
Врач-гематолог
620149, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, 32
Hematologist
32 Serafimy Deryabinoy St., Yekaterinburg, 620149
Кандидат медицинских наук, врач-гематолог
Cand. of Sci. (Med.), Hematologist
85 Pushkina St., Perm, 614990
Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии ИДПО БГМУ
450005, Уфа, ул. Достоевского, 132
Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy and General Medical Practice with Geriatrics Course
132 Dostoevskogo St., Ufa, 450005
Врач-ординатор кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии ИДПО БГМУ
450005, Уфа, ул. Достоевского, 132
Resident Doctor, Department of Therapy and General Medical Practice with Geriatrics Course
132 Dostoevskogo St., Ufa, 450005
Заместитель главного врача по медицинской части
450112, Уфа, ул. Нежинская, 28
Deputy Chief Medical Officer
28 Nezhinskaya St., Ufa, 450112
Врач-гематолог
450112, Уфа, ул. Нежинская, 28
Hematologist
28 Nezhinskaya St., Ufa, 450112
Врач-гематолог
454048, Челябинск, ул. Воровского, 16
Hematologist
16 Vorovskogo St., Chelyabinsk, 454048
Кандидат медицинских наук, научный сотрудник
610027, Киров, ул. Красноармейская, 72
Cand. of Sci. (Med.), Researcher
72 Krasnoarmeyskaya St., Kirov, 610027
Врач-гематолог
610027, Киров, ул. Воровского, 42
Hematologist
42 Vorovskogo St., Kirov , 610027
Кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики экспресс-лаборатории отделения реанимации и интенсивной терапии
125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Cand. of Sci. (Med.), Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Express Laboratory of the Resuscitation and Intensive Therapy Department
4 Novy Zykovsky Proezd, Moscow, 125167
Врач-гематолог, врач консультативно-диагностической лаборатории
119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, 1/9
Hematologist, Doctor of the Consultative and Diagnostic Laboratory
1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049
Кандидат биологических наук, президент ООО «МБЦ «Генериум»
601125, Владимирская обл., Петушинский р., п. Вольгинский, ул. Владимирская, 14
Cand. of Sci. (Biol.), President of IBC Generium LLC
14 Vladimirskaya St., Petushinsky District, Volginsky settlement, 601125, Vladimir Region
Доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор АО «ГЕНЕРИУМ»
123112, Москва, ул. Тестовская, 10
Dr. of Sci. (Med.), Professor, General Director
10 Testovskaya St., Moscow, 123112
Кандидат медицинских наук, медицинский советник АО «ГЕНЕРИУМ»
123112, Москва, ул. Тестовская, 10
Cand. of Sci. (Med.), Medical Advisor
10 Testovskaya St., Moscow, 123112
Актуальность. В соответствии с руководством по клиническим исследованиям препаратов факторов свертывания крови VIII (FVIII) Европейского агентства по лекарственным средствам и руководством по фармаконадзору Евразийского экономического союза после регистрации нового препарата рекомендуется исследование его эффективности и безопасности на большой популяции пациентов в условиях стандартной медицинской практики для уточнения и выявления новых данных.
Материалы и методы. В ходе проспективного, многоцентрового, открытого, неконтролируемого наблюдательного исследования изучены эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного FVIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа, Октофактор®, АО «ГЕНЕРИУМ») у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой гемофилии А в условиях стандартной медицинской практики (протокол исследования № КИ-51/15). Пациенты получали препарат в условиях стандартной медицинской практики в целях профилактики или по требованию. При профилактическом лечении Октофактор назначали пациентам согласно инструкции по медицинскому применению в разовой дозе 20–40 МЕ/кг каждые 2–3 дня. В случае возникновения кровотечений разовую дозу препарата Октофактор рассчитывали с учетом тяжести и локализации кровотечения в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Результаты лечения анализировали за период 52 ± 2 нед. Основным параметром оценки эффективности была частота спонтанных кровотечений, возникших в течение 48–72 ч после введения препарата Октофактор. Дополнительные параметры оценки эффективности включали: степень тяжести спонтанных кровотечений, возникших на фоне профилактического лечения; количество введений и суммарную дозу препарата Октофактор для купирования 1 эпизода кровотечения; количество использованного препарата Октофактор за весь период наблюдения (52 ± 2 нед) и за 1 мес как для профилактики, так и для купирования возникших кровотечений; показатель эффективности терапии по шкале определения реакции на лечение острого гемартроза (Всемирная федерация гемофилии, WFH).
Результаты. По результатам скринингового обследования в исследование были включены 237 пациентов мужского пола в возрасте от 19 до 78 лет (средний возраст 35,2 ± 11,1 года) со среднетяжелой и тяжелой формой гемофилии А (FAS-популяция). Эффективность терапии оценивали у 202 пациентов, которые прошли все запланированные процедуры за период наблюдения (PP-популяция). Профилактическое лечение получали 193 (95,5 %) пациента, лечение по требованию – 9 (4,5 %) больных. Оценку эффективности лечения проводили на основании основных и дополнительных параметров. Основной параметр оценки эффективности – частота спонтанных кровотечений, возникших в течение 48–72 ч после введения препарата Октофактор, в течение 52 ± 2 нед составил 1,4 ± 2,9 случая. При этом доля спонтанных кровотечений, возникших в течение 48–72 ч после введения препарата Октофактор, составила 45,2 % от общего количества спонтанных кровотечений и 15,6 % от общего количества всех кровотечений у пациентов, получавших профилактическое лечение. Среди 608 спонтанных кровотечений, возникших у больных, получавших профилактическое лечение, 287 (47,2 %) кровотечений были легкими, 289 (47,5 %) – среднетяжелыми и 32 (5,3 %) – тяжелыми. Из 275 спонтанных кровотечений, возникших в течение 48–72 ч после введения исследуемого препарата с профилактической целью, 117 (42,5 %) эпизодов были легкими, 146 (53,1 %) – среднетяжелыми и 12 (4,4 %) – тяжелыми. При профилактическом введении средняя разовая доза препарата Октофактор составила 2036,3 ± 884,7 МЕ, или 27,3 ± 11,2 МЕ/кг, при лечении кровотечений на фоне профилактического лечения – 2227,7 ± 1087 МЕ, при лечении кровотечений у пациентов, получавших препарат только по требованию, – 2280,7 ± 1037,2 МЕ. Среднемесячное потребление препарата одним пациентом, находящимся на профилактическом лечении, составило 19,75 ± 9,75 тыс. МЕ, при этом среднемесячное потребление препарата для профилактики кровотечений одним пациентом составило 17,16 ± 9,13 тыс. МЕ, для купирования кровотечений на фоне профилактики – 3,87 ± 3,97 тыс. МЕ. Одному пациенту, получавшему лечение по требованию, ежемесячно в среднем требовалось 13,47 ± 13,46 тыс. МЕ препарата Октофактор. Для купирования 1 кровотечения в среднем требовалось 1,7 ± 1,7 введения препарата Октофактор, в группе профилактического лечения – 1,8 ± 1,8, а в группе лечения по требованию – 1,5 ± 1,1. В подавляющем большинстве случаев у пациентов обеих групп на всех визитах отмечалась отличная и хорошая реакция на лечение острого гемартроза по шкале WFH, в незначительном количестве эпизодов реакция была умеренной, и лишь в 1 случае острого гемартроза реакция на введение препарата отсутствовала. Безопасность терапии оценивали у 228 пациентов, получавших не менее 1 введения препарата Октофактор в ходе исследования (mITT-популяция). Были зарегистрированы 66 нежелательных явлений у 40 пациентов, из них 10 имели связь с применением препарата, наиболее значимыми из которых являлись образование ингибирующих антител к FVIII в низком титре (1,5 БЕ) у 1 больного и развитие аллергических реакций у 2 пациентов.
Выводы. В условиях стандартной медицинской практики были подтверждены эффективность и безопасность препарата Октофактор как для профилактического лечения, так и для лечения кровотечений по требованию у взрослых пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии А.
Relevance. In accordance with the guidelines on the clinical investigation of clotting factor VIII products of the European Medicines Agency and guidelines on pharmacovigilance of the Eurasian Economic Union, after registration of a new drug, it is recommended to study its efficacy and safety on a large population of patients in a standard medical practice to clarify and identify new data.
Materials and methods. In a prospective, multicenter, open-label, uncontrolled observational study, the efficacy and safety of the domestic recombinant B-domain deleted blood clotting factor FVIII (FVIII) (moroctocog alfa, Octofactor®, JSC “GENERIUM”) in patients with moderate and severe hemophilia A in the context of standard medical practice (study protocol number CI-51/15). Patients received the drug in terms of standard medical practice for the purpose of prophylactic treatment or on demand treatment. For prophylactic treatment Octofactor was administered to patients according to the instructions for medical use in a single dose of 20–40 IU/kg every 2–3 days. In the case of bleeding a single dose of Octofactor was calculated taking into account the severity and localization of bleeding in accordance with the instructions for medical use. The results of the treatment were analyzed for a period of 52 ± 2 weeks. The main parameter for evaluating the efficacy was the frequency of spontaneous bleeding that occurred within 48–72 hours after the administration of the Octofactor. Additional parameters for evaluating the efficacy included: the severity of spontaneous bleeding arising during the prophylactic treatment; the number of injections and the total dose of the Octofactor to stop 1 episode of bleeding; the amount of Octofactor used during the entire observation period (52 ± 2 weeks) and for 1 month both for prophylaxis and for stopping the bleeding that occurred; an indicator of the efficacy of therapy on the scale for determining the response to treatment of acute hemarthrosis (World Federation of Hemophilia, WFH).
Results. According to the results of the screening survey 237 male patients aged from 19 to 78 years old (mean age 35.2 ± 11.1 years) with moderate and severe hemophilia A (FAS-population) were included in the study. The efficacy of therapy was evaluated in 202 patients who underwent all the planned procedures during the observation period (PP-population). 193 (95.5 %) patients received prophylactic treatment, 9 (4.5 %) patients received on-demand treatment. Evaluation of the efficacy of treatment was carried out on the basis of basic and additional parameters. The main parameter for evaluating the efficacy – the frequency of spontaneous bleeding that occurred within 48–72 hours after the administration of the Octofactor – was 52 ± 2 weeks within 1.4 ± 2.9 cases. At the same time, the proportion of spontaneous bleeding that occurred within 48–72 hours after administration of the Octofactor preparation was 45.2 % of the total number of spontaneous bleeding and 15.6 % of the total number of all bleeding in patients who received prophylactic treatment. Among 608 spontaneous bleeding that occurred in patients receiving prophylactic treatment, 287 (47.2 %) of the bleeding were mild, 289 (47.5 %) were moderate and 32 (5.3 %) were heavy. Of the 275 spontaneous bleeding that occurred within 48–72 hours after administration of the study drug for prophylactic purposes, 117 (42.5 %) episodes were mild, 146 (53.1 %) were moderate, and 12 (4.4 %) were severe. With prophylactic administration the average single dose of the Octofactor was 2036.3 ± 884.7 IU, or 27.3 ± 11.2 IU/kg, in the treatment of bleeding occured during prophylactic treatment – 2227.7 ± 1087 IU, in the treatment of bleeding in patients receiving the drug only on demand – 2280.7 ± 1037.2 IU. The average monthly intake of the drug by one patient in prophylactic treatment was 19.75 ± 9.75 thousand IU, while the average monthly consumption of the drug for preventing bleeding from one patient was 17.16 ± 9.13 thousand IU for stopping bleeding against the background prevention – 3.87 ± 3.97 thousand IU. One patient who received on-demand treatment had an average monthly average of 13.47 ± 13.46 thousand IU of the Octofactor preparation. For stopping 1 bleeding, on average, 1.7 ± 1.7 injections of the Octofactor preparation were required, in the prophylactic treatment group – 1.8 ± 1.8, and in the on-demand treatment group – 1.5 ± 1.1. In the overwhelming majority of cases, patients of both groups showed excellent and good response to all treatment of acute hemarthrosis on the scale of the WFH on all visits, the reaction was moderate in a few episodes, and only in 1 case of acute hemarthrosis there was no response to the drug administration. The safety of therapy was evaluated in 228 patients who received at least 1 Octofactor administration during the study (mITT-population). There were 66 adverse events in 40 patients, 10 of them were associated with the use of the drug, the most significant of which were the formation of inhibiting antibodies to FVIII in low titer (1.5 U) in 1 patient and the development of allergic reactions in 2 patients.
Conclusions. Under the conditions of standard medical practice the efficacy and safety of Octofactor was confirmed for both prophylactic treatment and on-demand bleeding treatment in adult patients with severe and moderate hemophilia A.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.