nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2019-6-2-48-53nodgo-496Research ArticleОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫLITERATURE REVIEWSНерешенные вопросы оказания медицинской помощи пациентам с ингибиторной формой гемофилии в РоссииUnsolved issues of providing medical care to patients with hemophilia with inhibitors in Russiahttps://orcid.org/0000-0001-7074-0926ЗозуляН. И.ZozulyaN. I.

Надежда Ивановна Зозуля

Доктор медицинских наук, заведующая отделом коагулопатий 

125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

 

Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Coagulopathies

4 Novy Zykovsky Proezd, Moscow, 125167

zozulya.n@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4854-937XЧерновВ. М.ChernovV. M.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий научно-аналитическим отделом 

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Scientific and Analytical Department 

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997, Russiaa

venmihcher@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0402-4774ТарасоваИ. С.TarasovaI. S.

Доктор медицинских наук, ученый секретарь Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Scientific Secretary 

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997, Russiaa

irtarasova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1643-5960РумянцевА. Г.RumyantsevA. G.

Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, президент НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и РОО НОДГО, главный внештатный детский специалист онкологгематолог Минздрава России

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. of Sci. (Med.), Professor, President of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, President of Regional Public Organization National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists, Chief Freelance Pediatric Hematologist and Oncologist of the Ministry of Health of Russia

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997, Russiaa

Rumyantsev@fcchomoscow.ruФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииРоссияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaRussian Federation201923042019624853Copyright © Зозуля Н.И., Чернов В.М., Тарасова И.С., Румянцев А.Г., 20192019Зозуля Н.И., Чернов В.М., Тарасова И.С., Румянцев А.Г.Zozulya N.I., Chernov V.M., Tarasova I.S., Rumyantsev A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/496

Внедрение государственной программы «7 высокозатратных нозологий» и активная работа гематологов Российской Федерации (РФ) позволили значительно улучшить специализированную помощь детям и взрослым, больным гемофилией. Регистр больных гемофилией РФ на 25.10.2018 содержал сведения о 7433 пациентах, из них с гемофилией А – 6525 человек. Примерно у 400 пациентов была диагностирована ингибиторная форма гемофилии (ИФГ). Ингибитор преимущественно появлялся в детском и молодом возрасте (до 20 лет). В РФ достигнуто высокое обеспечение концентратов факторов свертывания крови для лечения гемофилии – 8,1 МЕ на душу населения по фактору VIII свертывания крови в 2018 г., что соответствует градации «полная интеграция в общество» по шкале, предложенной Всемирной федерацией гемофилии. Благодаря достаточной обеспеченности препаратами факторов свертывания имеется возможность проведения элиминации ингибитора с помощью индукции иммунной толерантности. Лечение с применением антиингибиторного коагулянтного комплекса и эптакога альфа (активированного) требует хорошего венозного доступа и не всегда бывает эффективным. У 67 % взрослых пациентов с тяжелой формой гемофилии при низком титре ингибитора результаты лечения остаются неудовлетворительными, так как количество кровотечений в год превышает 4. При высоком титре ингибитора неудовлетворительные результаты лечения отмечаются более чем у 1/ 3 больных, несмотря на проводимую профилактическую терапию препаратами с шунтирующим механизмом действия. В настоящее время проходят клинические исследования принципиально новых препаратов для лечения гемофилии, в том числе ИФГ. Одним из таких препаратов является эмицизумаб, который представляет собой биспецифичное гуманизированное моноклональное антитело, связывающее активированный фактор IX (FIXa) c FX для восполнения функции отсутствующего активированного FVIII. Эмицизумаб не нейтрализуется ингибиторами к FVIII, что позволяет с успехом использовать его при ИФГ А. Результаты исследований HAVEN 1 и HAVEN 2 показали преимущества применения эмицизумаба в профилактическом режиме у детей и взрослых с ИФГ А по сравнению с препаратами с шунтирующим механизмом действия.

The implementation of the state program “7 highcost nosologies” and the active work of Russian hematologists have significantly improved the specialized care for children and adults with Hemophilia. Russian hemophilia patient registry as of 10.25.2018 contained information about 7433 patients, of whom with hemophilia A – 6525 people. About 400 people were diagnosed with hemophilia with inhibitors. The inhibitor predominantly appeared at child and young age (up to 20 years). There is a high supply of coagulation factors concentrates for the treatment of hemophilia in the Russian Federation – 8.1 IU of coagulation factor VIII per capita in 2018, which corresponds to the graduation “full integration into society” according to the scale proposed by the World Hemophilia Federation. Due to the sufficient availability of coagulation factors, it is possible to conduct elimination of inhibitors by immune tolerance induction. Treatment with antiinhibitor coagulant complex and eptacog alfa (activated) requires a good venous access and is not always effective. Treatment results remain unsatisfactory in 67 % of adult patients with severe hemophilia with low inhibitor titer due to the number of bleeding per year exceeds 4. Unsatisfactory treatment results are noted in more than 1/ 3 patients with a high inhibitor titer, despite the ongoing prophylaxis with bypassing agents. Currently, clinical studies of fundamentally new drugs for hemophilia treatment, including the inhibitory form, are ongoing. One such drug is emicizumab, which is a bispecific humanized monoclonal antibody that bridges activated factor IX and factor X to restore the function of missing activated factor VIII Emicizumab is not neutralized by inhibitors to FVIII, which allows it to be successfully used in the inhibitory form of hemophilia A. The results of HAVEN 1 and HAVEN 2 studies showed the advantages of using emicizumab in prophylactic regimen in children and adults with the inhibitory form of hemophilia A compared with bypassing agents.

гемофилияингибиторчастотные характеристикилечениеиндукция иммунной толерантностиантиингибиторный коагулянтный комплексэптаког альфаэмицизумабэффективностьбезопасностькачество жизниhemophiliainhibitorfrequency characteristicstreatmentimmune tolerance inductionantiinhibitory coagulant complexeptacog alfaemicizumabefficacysafetyquality of lifeReferencesМатериалы Всероссийского форума «10 лет программе «7 высокозатратных нозологий» от 09.11.2018.Materials of the All-Russian Forum “10 years of the program “7 high-cost nosologies” from 09.11.2018. (In Russ.).World Federation Of Hemophilia Report On The Annual Global Survey, 2017. Режим доступа: [Электронный ресурс]. URL: https://www.wfh.org/en/data-collection.World Federation Of Hemophilia Report On The Annual Global Survey, 2017. Режим доступа: [Электронный ресурс]. URL: https://www.wfh.org/en/data-collection.Румянцев А.Г., Румянцев С.А., Чернов В.М. Гемофилия в практике врачей различных специальностей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 136 с.Rumyantsev A.G., Rumyantsev S.A., Chernov V.M. Hemophilia in practice of doctors of various specialties. M.: GEOTAR-Media, 2013. 136 p. (In Russ.).Зозуля Н.И., Кумскова M.A., Полянская Т.Ю., Свирин П.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. НГО, 2018. 34 с. Режим доступа: [Электронный ресурс]. URL: https://гeмoфилия.pф/law/law-stand/786-gemofiliya-klinicheskie-rekomendacii.html.Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., Svirin P.V. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hemophilia. NGO, 2018. 34 p. Access mode: [Electronic resource]. URL: https://гeмoфилия.pф/law/law-stand/786gemofiliya-klinicheskie-rekomendacii.html. (In Russ.).Воробьев П.А., Краснова Л.С., Воробьев А.П., Зыкова А.Б., Жулёв Ю.А., Зозуля Н.И. Эпидемиология, экономика и качество жизни больных гемофилией в России в 2007-2017 гг: результаты применения стандартизации в терапии. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2018:9-10:15-34. doi.org/10.26347/1607-2502201809-10026-034.Vorobyev P.A., Krasnova L.S., Vorobyev A.P., Zykova A.B., Zhulyov Yu.A., Zozulya N.I. Epidemiology, economics and quality of life of patients with hemophilia in Russia for 2007–2017: results of standardization use in therapy. Problemy standartizatsii v zdravookhranenii = Problems of Standardization in Healthcare 2018:9–10:15–34. (In Russ.). doi.org/10.26347/1607-2502201809-10026-034.Зозуля Н.И., Андреева Т А., Вдовин В.В., Перина Ф.Г. Регистр пациентов с ингибиторной формой гемофилии в Российской Федерации. Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины 2015;1:186-8..Zozulya N.I., Andreeva T.A., Vdovin V.V., Perina F.G. Register of patients with inhibitor hemophilia in the Russian Federation. Aktual’nyye voprosy transfuziologii i klinicheskoy meditsiny = Topical Issues of Transfusiology and Clinical Medicine 2015;1:186–8. (In Russ.).Данные исследования MAR Consult: опрос врачей, наблюдающих пациентов с гемофилией А, в регионах России в 2018 г.Research data from MAR Consult: a survey of doctors observing patients with hemophilia A in the regions of Russia in 2018. (In Russ.).Отчего проведении исследования эпидемиологии и качества жизни больных наследственными коагулопатиями в России (Гемофилия. Качество жизни. 2007-2017). Режим доступа: [Электронный ресурс]. URL: https://docs.google.com/viewer?url=https%3A%2F%2Fhemophilia.ru%2Findex.php%3Fdo%3Ddownload%26id%3D523%26viewonline%3D1.Report on the study of the epidemiology and quality of life of patients with hereditary coagulopathy in Russia (Hemophilia. Quality of life. 2007–2017). Access mode: [Electronic resource]. URL: https://docs.google.com/viewer?url=https%3A%2F%2Fhemophilia.ru%2Findex.php%3Fdo%3Ddownload%26id%3D523%26viewonline%3D1 . (In Russ.).Bertamino M., Riccardi F., Banov L., Svahn J., Molinari A.C. Hemophilia Care in the Pediatric Age. J Clin Med 2017;6:54. doi: 10.3390/jcm6050054.Bertamino M., Riccardi F., Banov L., Svahn J., Molinari A.C. Hemophilia Care in the Pediatric Age. J Clin Med 2017;6:54. doi: 10.3390/jcm6050054.Konkle B.A., Ebbesen L.S., Erhardtsen E., Bianco R.P., Lissitchkov T., Rusen L., Serban M.A. Randomized prospective clinical trial of recombinant factor VIIa for secondary prophylaxis in haemophilia patients with inhibitors. J Thromb Haemost 2007;5(9):1904–13. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02663.x.Konkle B.A., Ebbesen L.S., Erhardtsen E., Bianco R.P., Lissitchkov T., Rusen L., Serban M.A. Randomized prospective clinical trial of recombinant factor VIIa for secondary prophylaxis in haemophilia patients with inhibitors. J Thromb Haemost 2007;5(9):1904–13. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02663.x.Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O., Mamonov V., Phillips J., Guzman-Becerra N., Grigorian A., Ewenstein B., Wong W.Y. Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia 2014;20:65–72. doi: 10.1111/hae.12246.Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O., Mamonov V., Phillips J., Guzman-Becerra N., Grigorian A., Ewenstein B., Wong W.Y. Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia 2014;20:65–72. doi: 10.1111/hae.12246.Valentino L., Epstein J., Xiong Y., Ito D., Li-McLeod J. The relationship between specific annual bleed rates and health outcomes among children with severe hemophilia A. Am J Hematol 2014;89:E49–E49.Valentino L., Epstein J., Xiong Y., Ito D., Li-McLeod J. The relationship between specific annual bleed rates and health outcomes among children with severe hemophilia A. Am J Hematol 2014;89:E49–E49.Зозуля Н.И. Диагностика и лечение ингибиторной формы гемофилии. Дне. ... д-ра мед. наук. М., 2010. 228 с.Zozulya N.I. Diagnosis and treatment of inhibitor hemophilia. Dissertation of . Dr. of Sci. (Med.). M., 2010. 228 p. (In Russ.).Wyckoff T., Reed E.A., Desai N.D., Augoustides J.G. Possible anaphylaxis due to recombinant factor VIIa administration during thoracic aortic surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth. 2012;26(2):e15–7. doi: 10.1053/j.jvca.2011.10.009.Wyckoff T., Reed E.A., Desai N.D., Augoustides J.G. Possible anaphylaxis due to recombinant factor VIIa administration during thoracic aortic surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth. 2012;26(2):e15–7. doi: 10.1053/j.jvca.2011.10.009.Leissinger C., Gringeri A., Antmen B., Berntorp E., Biasoli C., Carpenter S., Cortesi P., Jo H., Kavakli K., Lassila R., Morfini M., Négrier C., Rocino A., Schramm W., Serban M., Uscatescu M.V., Windyga J., Zi.lfikar B., Mantovani L. Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N Engl J Med 2011;365:1684–92. doi: 10.1056/NEJMoa1104435.Leissinger C., Gringeri A., Antmen B., Berntorp E., Biasoli C., Carpenter S., Cortesi P., Jo H., Kavakli K., Lassila R., Morfini M., Négrier C., Rocino A., Schramm W., Serban M., Uscatescu M.V., Windyga J., Zi.lfikar B., Mantovani L. Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N Engl J Med 2011;365:1684–92. doi: 10.1056/NEJMoa1104435.Siripassorn K., Chantaphakul H. Anaphylaxis to FEIBA with successful desensitization: case report. J Allergy Clin Immunol 2004;113:S311.doi.org/10.1016/j.jaci.2004.01.615.Siripassorn K., Chantaphakul H. Anaphylaxis to FEIBA with successful desensitization: case report. J Allergy Clin Immunol 2004;113:S311.doi.org/10.1016/j.jaci.2004.01.615.[3лектронный pеcypc]. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru.[3лектронный pеcypc]. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru.[3лектронный pеcypc]. URL: http://www.clinicaltrials.gov.[3лектронный pеcypc]. URL: http://www.clinicaltrials.gov.Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., Schmitt C., Callaghan M.U., Young G., Santagostino E, Kruse-Jarres R., Negrier C., Kessler C., Valente N., Asikanius E., Levy G.G., Windyga J., Shima M. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med 2017;377(9):809–18. doi: 10.1056/NEJMoa1703068.Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., Schmitt C., Callaghan M.U., Young G., Santagostino E, Kruse-Jarres R., Negrier C., Kessler C., Valente N., Asikanius E., Levy G.G., Windyga J., Shima M. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med 2017;377(9):809–18. doi: 10.1056/NEJMoa1703068.Young G., Liesner R., Sidonio R.F. Jr., Oldenburg J., Jimenez-Yuste V., Mahlangu J., Kruse-Jarres R., Wang M., Chang T., Uguen M., Doral M., Schmitt C., Levy G.G., Shima M., Mancuso M.E. Emicizumab prophylaxis provides flexible and effective bleed control in children with hemophilia A with inhibitors: Results from the HAVEN 2 Study. Blood 2018;132:632. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-118153.Young G., Liesner R., Sidonio R.F. Jr., Oldenburg J., Jimenez-Yuste V., Mahlangu J., Kruse-Jarres R., Wang M., Chang T., Uguen M., Doral M., Schmitt C., Levy G.G., Shima M., Mancuso M.E. Emicizumab prophylaxis provides flexible and effective bleed control in children with hemophilia A with inhibitors: Results from the HAVEN 2 Study. Blood 2018;132:632. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-118153.Oldenburg J., Mahlangu J.N., Bujan W., Trask P., Callaghan M.U., Young G., Asikanius E., Peyvandi F., Santagostino E., Kruse-Jarres R., Negrier C., Kessler C., Xu J., Windyga J., Shima M., von Mackensen S. Emicizumab prophylaxis and health-related outcomes in persons with haemophilia A (PwHA) with inhibitors: HAVEN 1 Study. EAHAD, 2018. P. 120. doi: 10.1111/hae.13618.Oldenburg J., Mahlangu J.N., Bujan W., Trask P., Callaghan M.U., Young G., Asikanius E., Peyvandi F., Santagostino E., Kruse-Jarres R., Negrier C., Kessler C., Xu J., Windyga J., Shima M., von Mackensen S. Emicizumab prophylaxis and health-related outcomes in persons with haemophilia A (PwHA) with inhibitors: HAVEN 1 Study. EAHAD, 2018. P. 120. doi: 10.1111/hae.13618.Mancuso M.E., Mahlangu J., Sidonio R., Al E. Emicizumab prophylaxis in paediatric persons with haemophilia A (Pwha) with inhibitors: Impact on health-related outcomes and caregiver burden in the HAVEN 2 study. Haemophilia 2018;24(Suppl. 1):23–31.Mancuso M.E., Mahlangu J., Sidonio R., Al E. Emicizumab prophylaxis in paediatric persons with haemophilia A (Pwha) with inhibitors: Impact on health-related outcomes and caregiver burden in the HAVEN 2 study. Haemophilia 2018;24(Suppl. 1):23–31.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.