nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2019-6-3-26-30nodgo-523Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESНомограмма для определения первично-резистентных форм герминогенных опухолей у детейNomogram for the determination of primary-resistant forms of germ cell tumors in childrenhttps://orcid.org/0000-0003-0390-8498КулеваС. А.KulevaS. A.

Светлана Александровна Кулева

д.м.н., заведующая отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, профессор учебно-методического отдела, SPIN-код: 3441-4820

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children, Leading Researcher of the Research Department of Innovative Therapeutic Oncology and Rehabilitation Methods, Professor of the Training and Methodology Department, SPIN-code: 3441-4820

68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758

kulevadoc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2196-9270ФасееваН. Д.FaseevaN. D.

к.м.н., врач-детский онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Cand. of Sci. (Med.), Pediatric Oncologist Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children

68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758

nfaseeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0585-0907ИвановаС. В.IvanovaS. V.

к.м.н., врач-детский онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, SPIN-код: 9442-5015

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Cand. of Sci. (Med.), Pediatric Oncologist Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children, SPIN-code: 7834-0152

68 Leningradskaya St., Pesochny, Saint Petersburg, 197758

tabalinadoc@yandex.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian Federation201922092019632630Copyright © Кулева С.А., Фасеева Н.Д., Иванова С.В., 20192019Кулева С.А., Фасеева Н.Д., Иванова С.В.Kuleva S.A., Faseeva N.D., Ivanova S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/523

Введение. На сегодняшний день в детской практике стратификация пациентов с герминогенными опухолями проводится при первичном обследовании на основании лишь распространенности процесса и характера предшествующей операции, при этом не учитывается скорость снижения опухолевых маркеров. Целью исследования стало создание номограммы для диагностики пролонгированного периода полуэлиминации (ПП) альфафетопротеина (АФП) у пациентов с герминогенными опухолями для выявления когорты больных с химиорезистентными процессами уже после индукционной полихимиотерапии и модификации их программы лечения с переходом на эскалированные и интенсифицированные режимы. Материалы и методы. С 1996 по 2017 г. в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова проводилось лечение 72 пациентов в возрасте до 18 лет с экстракраниальными герминогенными опухолями различной локализации, среди них с секретирующими формами были 46 (63,9 %) детей. В настоящем исследовании были произведены расчеты ПП АФП. Результаты. ПП АФП варьировал от 3 до 138 дней (среднее значение составило 15,6 дня). Критическое значение уровня ПП АФП, превышение которого было сопряжено со снижением показателей выживаемости, составило 6 дней. Проведенный унивариантный анализ показал значимое влияние пролонгации кинетических параметров АФП на общую выживаемость (ОВ) больных. ОВ при ПП £ 6 дней была равна 85,2 ± 7,9 %, при ПП > 6 дней – 50,1 ± 12 % (р = 0,01873). Учитывая расчетные значения ПП, была создана функциональная шкала и построена номограмма для диагностики пролонгированного ПП АФП у пациентов с герминогенными опухолями. Информативность ее была следующей: чувствительность – 92,9 %, специфичность – 63,6 %, точность – 72,3 %. Ложноотрицательный результат был зафиксирован лишь в 1 (2,1 %) случае. Выводы. Вторичная стратификация пациентов должна проводиться после индукционного лечения с использованием принципов “response-based”-терапии. В таких случаях для диагностики снижения скорости распада АФП помогает номограмма, позволяющая выявить когорту больных с пролонгацией ПП опухолевого маркера, требующую ранней эскалации и интенсификации лечебных программ.

Introduction. Stratification of patients with germ cell tumors is primary carried out depends on stage and previous operation, at the same time is not considered the tumor markers decline. The aim of the study was the nomogram creation for diagnostics of the prolonged alfa-fetoprotein (AFP) half-life (HL) in patients with germ cell tumors in order to identify of a patients cohort with chemoresistant malignancy and to find treatment modification with transition to the escalated and intensified modality therapy. Materials and methods. Seventy-two patients less than 18 years old with extracranial germ cell tumors were treated in N.N. Petron National Medical Research Centre of Oncology between 1996 and 2017, among them with increased AFP were 46 (63.9 %) children. AFP half-life periods were calculated. Results. AFP half-life varied from 3 to 138 days (the average value was 15.6 days). A cut-off point at 6 days was found. An unfavourable decline in AFP was predictive overall survival (OS). OS rates were 85.2 ± 7.9 % and 50.1 ± 12 % in patients with HL £ 6 days, and with > 6 days, respectively (p = 0.01873). Nomogram for diagnostics of the prolonged AFP HL in patients with childhood extracranial germ cell tumors was built. Sensitivity, specificity and diagnostic accuracy of nomogram were 92.9 %, 63.6 % and 72.3 %, respectively. False negative result was in one case (2.1 %). Conclusions. Secondary stratification of patients has to be carried out after induction treatment with use of the principles of “response-based” of therapy. The nomogram allowing revealing the cohort of patients with prolongation of the period of AFP HL demanding early escalation and an intensification of medical programs helps with such cases for diagnostics of reduction in the rate of disintegration of AFP.

детигерминогенные опухолиполихимиотерапияпервично-резистентное течениеальфа-фетопротеинномограммаchildrengerm cell tumorschemotherapyprimary-resistant formalfa-fetoproteinnomogramReferencesOlson T.A., Murray M.J., Rodriguez-Calindo C., Nicholson J.C., Billmire D.F., Krailo M.D., Dang H.M., Amatruda J.F., Thornton C.M., Arul G.S., Stoneham S.J., Pashankar F., Stark D., Shaikh F., Gershenson D.M., Covens A., Hurteau J., Stenning S.P., Feldman D.R., Grimison P.S., Huddart R.A., Sweeney C., Powles T., Lopes L.F., dos Santos Agular S., Chinnaswamy G., Khaleel S., Abouelnaga S., Hale J.P., Frazier A.L. Pediatric and adolescent extracranial germ cell tumors: the road to collaboration. J Clin Oncol 2015;33:3018–28. doi: 10.1200/JCO.2014.60.5337.Olson T.A., Murray M.J., Rodriguez-Calindo C., Nicholson J.C., Billmire D.F., Krailo M.D., Dang H.M., Amatruda J.F., Thornton C.M., Arul G.S., Stoneham S.J., Pashankar F., Stark D., Shaikh F., Gershenson D.M., Covens A., Hurteau J., Stenning S.P., Feldman D.R., Grimison P.S., Huddart R.A., Sweeney C., Powles T., Lopes L.F., dos Santos Agular S., Chinnaswamy G., Khaleel S., Abouelnaga S., Hale J.P., Frazier A.L. Pediatric and adolescent extracranial germ cell tumors: the road to collaboration. J Clin Oncol 2015;33:3018–28. doi: 10.1200/JCO.2014.60.5337.Mardiak J., Sálek T., Sycová-Milá Z., Obertová J., Recková M., Mego M., Hlavatá Z., Brozmanová K., Risnyovzská Z., Svetlovská D., Koza I. Paclitaxel, bleomycin, etoposide, and cisplatin (T-BEP) as initial treatment in patients with poor-prognosis germ cell tumors (GCT): a phase II study. Neoplasma 2007;54(3):240–5. PMID: 17447857.Mardiak J., Sálek T., Sycová-Milá Z., Obertová J., Recková M., Mego M., Hlavatá Z., Brozmanová K., Risnyovzská Z., Svetlovská D., Koza I. Paclitaxel, bleomycin, etoposide, and cisplatin (T-BEP) as initial treatment in patients with poor-prognosis germ cell tumors (GCT): a phase II study. Neoplasma 2007;54(3):240–5. PMID: 17447857.Cushing B., Giller R., Cullen J.W., Marina N.M., Lauer S.J., Olson T.A., Rogers P.C., Colombani P., Rescorla F., Billmire D.F., Vinocur C.D., Hawkins E.P., Davis M.M., Perlman E.J., London W.B., Castleberry R.P. Randomized comparison of combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors: A pediatric intergroup study – Pediatric Oncology Group 9049 and Children’s Cancer Group 8882. J Clin Oncol 2004;22(13):2691–700. doi: 10.1200/JCO.2004.08.015.Cushing B., Giller R., Cullen J.W., Marina N.M., Lauer S.J., Olson T.A., Rogers P.C., Colombani P., Rescorla F., Billmire D.F., Vinocur C.D., Hawkins E.P., Davis M.M., Perlman E.J., London W.B., Castleberry R.P. Randomized comparison of combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors: A pediatric intergroup study – Pediatric Oncology Group 9049 and Children’s Cancer Group 8882. J Clin Oncol 2004;22(13):2691–700. doi: 10.1200/JCO.2004.08.015.Mann J.R., Pearson D., Barrett A., Raafat F., Barnes J.M., Wallendszus K.R. Results of the United Kingdom Children’s Cancer Study Group’s malignant germ cell tumor studies. Cancer 1989;63(9):1657–67. doi: 10.1002/1097-0142(19900501)63:9<1657::aidcncr2820630902>3.0.co;2-8.Mann J.R., Pearson D., Barrett A., Raafat F., Barnes J.M., Wallendszus K.R. Results of the United Kingdom Children’s Cancer Study Group’s malignant germ cell tumor studies. Cancer 1989;63(9):1657–67. doi: 10.1002/1097-0142(19900501)63:9<1657::aidcncr2820630902>3.0.co;2-8.Lopes L.F., Macedo C.R., Pontes E.M., Dos Santos Aguiar S., Mastellaro M.J., Melaragno R., Vianna S.M., Lopes P.A., Mendonça N., de Assis Almeida M.T., Sonaglio V., Ribeiro K.B., Santana V.M., Schneider D.T., de Camargo B. Cisplatin and etoposide in childhood germ cell tumor: Brazilian pediatric oncology society protocol GCT-91. J Clin Oncol 2009;27(8):1297–303. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4202.Lopes L.F., Macedo C.R., Pontes E.M., Dos Santos Aguiar S., Mastellaro M.J., Melaragno R., Vianna S.M., Lopes P.A., Mendonça N., de Assis Almeida M.T., Sonaglio V., Ribeiro K.B., Santana V.M., Schneider D.T., de Camargo B. Cisplatin and etoposide in childhood germ cell tumor: Brazilian pediatric oncology society protocol GCT-91. J Clin Oncol 2009;27(8):1297–303. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4202.Feldman D.R., Huddart R., Hall E., Beyer J., Powles T. Is high dose therapy superior to conventional dose therapy as initial treatment for relapsed germ cell tumors? The TIGER Trial. J Cancer 2011;2:374–7. PMID: 21750688. PMCID: PMC3133961.Feldman D.R., Huddart R., Hall E., Beyer J., Powles T. Is high dose therapy superior to conventional dose therapy as initial treatment for relapsed germ cell tumors? The TIGER Trial. J Cancer 2011;2:374–7. PMID: 21750688. PMCID: PMC3133961.De Wit R., Collette L., Sylvester R., de Mulder P.H., Sleijfer D.T., ten Bokkel Huinink W.W., Kaye S.B., van Oosterom A.T., Boven E., Stoter G. Serum alpha-fetoprotein surge after the initiation of chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer has an adverse prognostic significance. Br J Cancer 1998;78(10):1350–5. doi: 10.1038/bjc.1998.683.De Wit R., Collette L., Sylvester R., de Mulder P.H., Sleijfer D.T., ten Bokkel Huinink W.W., Kaye S.B., van Oosterom A.T., Boven E., Stoter G. Serum alpha-fetoprotein surge after the initiation of chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer has an adverse prognostic significance. Br J Cancer 1998;78(10):1350–5. doi: 10.1038/bjc.1998.683.Fizazi K., Culine S., Kramar A., Amato R.J., Bouzy J., Chen I., Droz J.P., Logothetis C.J. Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poor-prognosis nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol 2004;22(19):3868–76. doi: 10.1200/JCO.2004.04.008.Fizazi K., Culine S., Kramar A., Amato R.J., Bouzy J., Chen I., Droz J.P., Logothetis C.J. Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poor-prognosis nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol 2004;22(19):3868–76. doi: 10.1200/JCO.2004.04.008.Mazumdar M., Bajorin D.F., Bacik J., Higgins G., Motzer R.J., Bosl G.J. Predicting outcome to chemotherapy in patients with germ cell tumors: The value of the rate of decline of human chorionic gonadotrophin and alpha-fetoprotein during therapy. J Clin Oncol 2001;19(9):2534–41. doi: 10.1200/JCO.2001.19.9.2534.Mazumdar M., Bajorin D.F., Bacik J., Higgins G., Motzer R.J., Bosl G.J. Predicting outcome to chemotherapy in patients with germ cell tumors: The value of the rate of decline of human chorionic gonadotrophin and alpha-fetoprotein during therapy. J Clin Oncol 2001;19(9):2534–41. doi: 10.1200/JCO.2001.19.9.2534.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.