nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2019-6-4-40-47nodgo-552Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESТерапия рецидивов/прогрессии болезни у пациентов с нейробластомой в Республике Беларусь за 20-летний период: когортное исследованиеTreatment of relapse/progression of the disease in patients with neuroblastoma in the Republic of Belarus over a 20-year period: a cohort studyhttps://orcid.org/0000-0002-1145-7263ПролесковскаяИ. В.ProleskovskayaI. V.

Инна Витальевна Пролесковская - кандидат медицинских наук, доцент, заместитель директора по клинической работе РНПЦ ДОГИ.

223053, Минская область, Минский район, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43

Cand. of Sci. (Med.), Docent, Deputy Director of Clinical Work.

43 Frunzenskaya St., Borovlyany village, Minsk district, Minsk region, 223053

proleskai@mail.ruКонопляН. Е.KonoplyaN. E.

Доктор медицинских наук, профессор, директор РНПЦ ДОГИ.

223053, Минская область, Минский район, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43

Dr. ofSci. (Med.), Professor, Director.

43 Frunzenskaya St., Borovlyany village, Minsk district, Minsk region, 223053

n.konoplya@mail.ruБыдановО. И.BydanovO. I.

Ведущий инженер отдела автоматизированных систем управления РНПЦ ДОГИ.

223053, Минская область, Минский район, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43

Leading Engineer of Automated Control Systems.

43 Frunzenskaya St., Borovlyany village, Minsk district, Minsk region, 223053

budanov@oncology.byГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Министерства здравоохранения Республики БеларусьБеларусьRepublican Scientific and Practical Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, Ministry of Health of the Republic of BelarusBelarus201922012020644047Copyright © Пролесковская И.В., Конопля Н.Е., Быданов О.И., 20202020Пролесковская И.В., Конопля Н.Е., Быданов О.И.Proleskovskaya I.V., Konoplya N.E., Bydanov O.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/552Актуальность

Актуальность. Нейробластома (НБ) — злокачественная опухоль симпатической нервной системы у детей. В Республике Беларусь около 50 % пациентов с данным заболеванием составляют группу высокого риска, 50 % имеют рецидив или прогрессию процесса, что является основной причиной их гибели.

Цель исследования — характеристика рецидивов/прогрессии НБ у детей в Республике Беларусь, анализ результатов лечения пациентов за период с 1997по 2017 г.

Материалы и методы

Материалы и методы. С октября 1997 г. по декабрь 2017 г. в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии (Минск, Беларусь) получили терапию 1-й линии 293 протокольных и наблюдаемых пациента. Из них 73 (24,9 %) имели прогрессию либо рецидив заболевания. Эту группу пациентов использовали для анализа результатов терапии.

Результаты

Результаты. Четырнадцатилетняя общая выживаемость пациентов срецидивами/прогрессией заболевания составила 21 + 6 % (n = 73), бессобытийная — 18 + 5 % (n = 73). Статистически значимо чаще рецидивировали больные в возрасте старше 12 месяцев жизни на момент постановки диагноза, с 4-й стадией заболевания (п = 53) и имеющие N-MYC-амплификацию, диплоидный кариотип в опухоли (р < 0,0001). Неблагоприятные варианты рецидивов по локализации составили около 65 % (генерализованный — 41 %, остеомедуллярный — 12,3 %, рецидивы с поражением центральной нервной системы — 12,3 %). Наиболее курабель-ные варианты рецидивов наблюдались в 35 % случаев (п = 25). У пациентов групп благоприятного и промежуточного прогноза значимо чаще встречались рецидивы в зоне локализации первичной опухоли (р < 0,0001), реже отмечалось поражение костей (р < 0,0001). Наилучшими результатами при использовании стандартных методов терапии оказались рецидив в зоне первичной опухоли и мягкотканный рецидив (5-летняя безрецидивная выживаемость — 25 % и 36 % соответственно). Лечение остеомедуллярных и генерализованных рецидивов с использованием доступных нам методов оказалось неэффективным (бессобытийная выживаемость — 0 %).

Заключение

Заключение. Необходимо дальнейшее детальное изучение биологии опухоли в целях создания таргетных препаратов и других биологически обоснованных походов, в частности различных видов иммунотерапии, для лечения НБ.

Introduction

Introduction. Neuroblastoma (NB) — is a malignant tumor of sympathetic nervous system in children. In our country there are about 50 % of patients in high risk group, 50 % have a relapse or a progression of the disease which is the main reason for their death.

The purpose of the study

The purpose of the study. Our aim was to characterize a relapse/progression of NB in children in the Republic of Belarus, the analysis of results of treatment of patients from 1997 till 2017.

Materials and methods

Materials and methods. From October, 1997 to December, 2017 in Republican Scientific and Practical Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology 293 protocol and observed patients received 1st line therapy. Out of them 73 patients had a progression or a relapse of the disease. This group of patients was taken for the analysis.

Results

Results. 14-year overal survival of patients with a relapse/progression of the disease was 21 + 6 % (n = 73), event free survival 18 + 5 % (n = 53). Patients older than 12 months at the time of diagnosis were statistically significantly more likely to recur, with 4th stage disease and having N-MYC amplification, diploid karyotype in the tumor. Adverse relapse options for localization are about 65 % (generalized — 41 %, osteomedullary — 12.3 %, relapses with CNS damage — 12.3 %). The most curable variants of relapses are found in 35 % (n = 25) of cases. In patients from the group of favorable and intermediate prognosis, relapses in the zone of primary tumor localization were significantly more frequent (p < 0.0001), bone loss in the relapse of the disease was significantly less common (p < 0.0001). The best results with the use of standard therapies are relapse with the primary tumor zone and soft tissue relapse (by 5 year relapse-free survival — 25% and 36 % respectively). Treatment of osteomedullary and generalized relapses using the methods available to us is not effective (EFS is 0).

Conclusion

Conclusion. Further detailed study of the biology of the tumor is necessary, in order to create for the therapy of the disease targeted drugs and other biologically based approaches, such various types of immunotherapy.

нейробластомадетипрогрессиярецидивпрогнозneuroblastomachildrenprogressionrelapseprognosisReferencesПролесковская И.В., Кочубинский Д.В., Волочник Е.В., Алейникова О.В. Нейробластома у детей Республики Беларусь (заболеваемость, диагностика, результаты лечения): 20 летний опыт. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2017;3(3):308-17.Proleskovskaya I.V., Kochubinsky D.V., Volochnik E.V., Aleinikova O.V. Neuroblastoma in children of the Republic of Belarus (incidence, diagnosis, treatment results): 20 years’ experience. Gematologiya. Transfuziologiya. Vostochnaya Yevropa = Hematology. Transfusiology. Eastern Europe 2017;3(3):308-17. (In Russ.).Maris J.M., Hogarty M.D., Bagatell R., Cohn S.L. Neuroblastoma. Lancet 2007;369:2106-20. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0.Maris J.M., Hogarty M.D., Bagatell R., Cohn S.L. Neuroblastoma. Lancet 2007;369:2106-20. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0.Brodeur G.M. Neuroblastoma: Biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer 2003;3:203-16. doi: 10.1038/nrc1014.Brodeur G.M. Neuroblastoma: Biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer 2003;3:203-16. doi: 10.1038/nrc1014.Attiyeh E.F., London W.B., Mosse Y.P., Wang Q., Winter C., Khazi D., McGrady P.W., Seeger R.C., Look A.T., Shimada H., Brodeur G.M., Cohn S.L., Matthay K.K., Maris J.M.; Children’s Oncology Group. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med 2005;353(21):2243-53. doi: 10.1056/NEJMoa052399.Attiyeh E.F., London W.B., Mosse Y.P., Wang Q., Winter C., Khazi D., McGrady P.W., Seeger R.C., Look A.T., Shimada H., Brodeur G.M., Cohn S.L., Matthay K.K., Maris J.M.; Children’s Oncology Group. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med 2005;353(21):2243-53. doi: 10.1056/NEJMoa052399.Berthold F., Spix C., Kaatsch P, Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979-2015. Paediatr Drugs 2017;19(6):577-93. doi: 10.1007/s40272-017-0251-3.Berthold F., Spix C., Kaatsch P, Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979-2015. Paediatr Drugs 2017;19(6):577-93. doi: 10.1007/s40272-017-0251-3.Kushner B.H., Cohn S.L. Intermediate-risk neuroblastoma. In: Neuroblastoma. Cheung N.-K.V., Cohn S.L. (eds.). Heidelberg, Germany, Springer-Verlag, 2005. Pp. 131-137.Kushner B.H., Cohn S.L. Intermediate-risk neuroblastoma. In: Neuroblastoma. Cheung N.-K.V., Cohn S.L. (eds.). Heidelberg, Germany, Springer-Verlag, 2005. Pp. 131-137.Kreissman S.G., Seeger R.C., Matthay K.K., London W.B., Sposto R., Grupp S.A., Haas-Kogan D.A., Laquaglia M.P., Yu A.L., Diller L., Buxton A., Park J.R., Cohn S.L., Maris J.M., Reynolds C.P., Villablanca J.G. Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): A randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:999-1008. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70309-7.Kreissman S.G., Seeger R.C., Matthay K.K., London W.B., Sposto R., Grupp S.A., Haas-Kogan D.A., Laquaglia M.P., Yu A.L., Diller L., Buxton A., Park J.R., Cohn S.L., Maris J.M., Reynolds C.P., Villablanca J.G. Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): A randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:999-1008. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70309-7.Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., Gerbing R.B., London W.B., Villablanca J.G. Longterm results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children’s oncology group study. J Clin Oncol 2009;27(7):1007-13. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8925.Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., Gerbing R.B., London W.B., Villablanca J.G. Longterm results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children’s oncology group study. J Clin Oncol 2009;27(7):1007-13. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8925.Пролесковская И.В. Прогрессия заболевания и рецидивы при нейробластоме у детей в Республике Беларусь, характеристика и исходы. Евразийский онкологический журнал 2015;1(4):34-46.Proleskovskaya I.V. Progression of the disease and relapse in children with neuroblastoma in the Republic of Belarus, characteristics and outcomes. Yevraziyskiy onkologicheskiy zhurnal = Eurasian Oncology Journal 2015;1(4):34-46. (In Russ.).Bagatell R., London W.B., Wagner L.M., Voss S.D., Stewart C.F., Maris J.M., Kretschmar C., Cohn S.L. Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 2011;29(2):208-13. doi: 10.1200/JCO.2010.31.7107.Bagatell R., London W.B., Wagner L.M., Voss S.D., Stewart C.F., Maris J.M., Kretschmar C., Cohn S.L. Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 2011;29(2):208-13. doi: 10.1200/JCO.2010.31.7107.London W.B., Frantz C.N., Campbell L.A., Seeger R.C., Brumback B.A., Cohn S.L., Matthay K.K., Castleberry R.P., Diller L. Phase II randomized comparison of topotecan plus cyclophosphamide vs topotecan alone in children with recurrent or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 2010;28(24):3808-15. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5016.London W.B., Frantz C.N., Campbell L.A., Seeger R.C., Brumback B.A., Cohn S.L., Matthay K.K., Castleberry R.P., Diller L. Phase II randomized comparison of topotecan plus cyclophosphamide vs topotecan alone in children with recurrent or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 2010;28(24):3808-15. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5016.DuBois S.G., Matthay K.K. Radiolabeled metaiodobenzylguanidine for the treatment of neuroblastoma. Nucl Med Biol 2008;35 Suppl 1:S35-48. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2008.05.002.DuBois S.G., Matthay K.K. Radiolabeled metaiodobenzylguanidine for the treatment of neuroblastoma. Nucl Med Biol 2008;35 Suppl 1:S35-48. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2008.05.002.Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993;11(8):1466-77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993;11(8):1466-77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R., Dancey J., Arbuck S., Gwyther S., Mooney M., Rubinstein L., Shankar L., Dodd L., Kaplan R., Lacombe D., Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228-47. doi:10.1016/j.ejca.2008.10.026.Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R., Dancey J., Arbuck S., Gwyther S., Mooney M., Rubinstein L., Shankar L., Dodd L., Kaplan R., Lacombe D., Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228-47. doi:10.1016/j.ejca.2008.10.026.Basta N.O., Halliday G.C., Makin G., Birch J., Feltbower R., Bown N., Elliott M., Moreno L., Barone G., Pearson A.D., James P.W., Tweddle D.A., McNally R.J. Factors associated with recurrence andsurvival length following relapse in patients with neuroblastoma. Br J Cancer 2016;115(9):1048-57. doi: 10.1038/bjc.2016.302.Basta N.O., Halliday G.C., Makin G., Birch J., Feltbower R., Bown N., Elliott M., Moreno L., Barone G., Pearson A.D., James P.W., Tweddle D.A., McNally R.J. Factors associated with recurrence andsurvival length following relapse in patients with neuroblastoma. Br J Cancer 2016;115(9):1048-57. doi: 10.1038/bjc.2016.302.Murphy J.M., Lim I.I., Farber B.A., Heaton T.E., Basu E.M., Roberts S.S., Modak S., Kushner B.H., LaQuaglia M.P. Salvage rates after progression of high-risk neuroblastoma with a soft tissue mass. J Pediatr Surg 2016;51(2):285-8. doi: 10.1016/jjpedsurg.2015.10.075.Murphy J.M., Lim I.I., Farber B.A., Heaton T.E., Basu E.M., Roberts S.S., Modak S., Kushner B.H., LaQuaglia M.P. Salvage rates after progression of high-risk neuroblastoma with a soft tissue mass. J Pediatr Surg 2016;51(2):285-8. doi: 10.1016/jjpedsurg.2015.10.075.Garaventa A., Parodi S., De Bernardi B., Dau D., Manzitti C., Conte M., Casale F., Viscardi E., Bianchi M., D’Angelo P., Zanazzo G.A., Luksch R., Favre C., Tamburini A., Haupt R. Outcome of children with neuroblastoma after progression or relapse. A retrospective study of the Italian neuroblastoma registry. Eur J Cancer 2009;45(16):2835-42. doi: 10.1016/j.ejca.2009.06.010.Garaventa A., Parodi S., De Bernardi B., Dau D., Manzitti C., Conte M., Casale F., Viscardi E., Bianchi M., D’Angelo P., Zanazzo G.A., Luksch R., Favre C., Tamburini A., Haupt R. Outcome of children with neuroblastoma after progression or relapse. A retrospective study of the Italian neuroblastoma registry. Eur J Cancer 2009;45(16):2835-42. doi: 10.1016/j.ejca.2009.06.010.Fox E., Mosse Y.P., Meany H.M., Gurney J.G., Khanna G., Jackson H.A., Gordon G., Shusterman S., Park J.R., Cohn S.L., Adamson P.C., London W.B., Maris J.M., Balis F.M. Time to disease progression in children with relapsed or refractory neuroblastoma treated with ABT-751: a report from the Children’s Oncology Group (ANBL0621). Pediatr Blood Cancer 2014;61(6):990-6. doi: 10.1002/pbc.24900.Fox E., Mosse Y.P., Meany H.M., Gurney J.G., Khanna G., Jackson H.A., Gordon G., Shusterman S., Park J.R., Cohn S.L., Adamson P.C., London W.B., Maris J.M., Balis F.M. Time to disease progression in children with relapsed or refractory neuroblastoma treated with ABT-751: a report from the Children’s Oncology Group (ANBL0621). Pediatr Blood Cancer 2014;61(6):990-6. doi: 10.1002/pbc.24900.London W.B., Castel V., Monclair T., Ambros P.F., Pearson A.D., Cohn S.L., Berthold F., Nakagawara A., Ladenstein R.L., Iehara T., Matthay K.K. Clinical and biologic features predictive of survival after relapse o neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project. J Clin Oncol 2011;29(24):3286-92. doi: 10.1200/JCO.2010.34.3392.London W.B., Castel V., Monclair T., Ambros P.F., Pearson A.D., Cohn S.L., Berthold F., Nakagawara A., Ladenstein R.L., Iehara T., Matthay K.K. Clinical and biologic features predictive of survival after relapse o neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project. J Clin Oncol 2011;29(24):3286-92. doi: 10.1200/JCO.2010.34.3392.Mody R., Naranjo A., Van Ryn C., Yu A.L., London W.B., Shulkin B.L., Parisi M.T., Servaes S.E., Diccianni M.B., Sondel P.M., Bender J.G., Maris J.M., Park J.R., Bagatell R. Irinotecan-temozolomide with temsirolimus or dinutuximab in children with refractory or relapsed neuroblastoma (COG ANBL1221): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(7):946-57. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30355-8.Mody R., Naranjo A., Van Ryn C., Yu A.L., London W.B., Shulkin B.L., Parisi M.T., Servaes S.E., Diccianni M.B., Sondel P.M., Bender J.G., Maris J.M., Park J.R., Bagatell R. Irinotecan-temozolomide with temsirolimus or dinutuximab in children with refractory or relapsed neuroblastoma (COG ANBL1221): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(7):946-57. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30355-8.Mueller I., Ehlert K., Endres S., Pill L., Siebert N., Kietz S., Brock P., Garaventa A., Valteau-Couanet D., Janzek E., Hosten N., Zinke A., Barthlen W., Varol E., Loibner H., Ladenstein R., Lode H.N. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs 2018;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997.Mueller I., Ehlert K., Endres S., Pill L., Siebert N., Kietz S., Brock P., Garaventa A., Valteau-Couanet D., Janzek E., Hosten N., Zinke A., Barthlen W., Varol E., Loibner H., Ladenstein R., Lode H.N. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs 2018;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997.Illhardt T., Toporski J., Feuchtinger T., Turkiewicz D., Teltschik H.M., Ebinger M., Schwarze C.P., Holzer U., Lode H.N., Albert M.H., Gruhn B., Urban C., Dykes J.H., Teuffel O., Schumm M., Handgretinger R., Lang P. Haploidentical Stem Cell Transplantation for Refractory/Relapsed Neuroblastoma. Biol Blood Marrow Transplant 2018;24(5):1005-12. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.12.805.Illhardt T., Toporski J., Feuchtinger T., Turkiewicz D., Teltschik H.M., Ebinger M., Schwarze C.P., Holzer U., Lode H.N., Albert M.H., Gruhn B., Urban C., Dykes J.H., Teuffel O., Schumm M., Handgretinger R., Lang P. Haploidentical Stem Cell Transplantation for Refractory/Relapsed Neuroblastoma. Biol Blood Marrow Transplant 2018;24(5):1005-12. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.12.805.Kang M.H., Reynolds C.P., Maris J.M., Gorlick R., Kolb E.A., Lock R., Carol H., Keir S.T., Wu J., Lyalin D., Kurmasheva R.T., Houghton P. J., Smith M.A. Initial testing (stage 1) of the investigational mTOR kinase inhibitor MLN0128 by the pediatric preclinical testing program. Pediatr Blood Cancer 2014;61(8):1486-9. doi: 10.1002/pbc.24989.Kang M.H., Reynolds C.P., Maris J.M., Gorlick R., Kolb E.A., Lock R., Carol H., Keir S.T., Wu J., Lyalin D., Kurmasheva R.T., Houghton P. J., Smith M.A. Initial testing (stage 1) of the investigational mTOR kinase inhibitor MLN0128 by the pediatric preclinical testing program. Pediatr Blood Cancer 2014;61(8):1486-9. doi: 10.1002/pbc.24989.Kiessling M.K., Curioni-Fontecedro A., Samaras P., Lang S., Scharl M., Aguzzi A., Oldrige D.A., Maris J.M., Rogler G. Targeting the mTOR Complex by Everolimus in NRAS Mutant Neuroblastoma. PLoS One 2016;11(1):e0147682. doi: 10.1371/journal.pone.0147682.Kiessling M.K., Curioni-Fontecedro A., Samaras P., Lang S., Scharl M., Aguzzi A., Oldrige D.A., Maris J.M., Rogler G. Targeting the mTOR Complex by Everolimus in NRAS Mutant Neuroblastoma. PLoS One 2016;11(1):e0147682. doi: 10.1371/journal.pone.0147682.Wagner L.M., Adams V.R. Targeting the PD-1 pathway in pediatric solid tumors and brain tumors. OncoTargets Ther 2017:10:2097-2106. doi: 10.2147/OTT.S124008.Wagner L.M., Adams V.R. Targeting the PD-1 pathway in pediatric solid tumors and brain tumors. OncoTargets Ther 2017:10:2097-2106. doi: 10.2147/OTT.S124008.Pierini S., Perales-Linares R., Uribe-Herranz M., Pol J.G., Zitvogel L., Kroemer G., Facciabene A., Galluzzi L. Trial watch: DNA-based vaccines for oncological indications. Oncoimmunology 2017;6(12):e1398878. doi: 10.1080/2162402X.2017.1398878.Pierini S., Perales-Linares R., Uribe-Herranz M., Pol J.G., Zitvogel L., Kroemer G., Facciabene A., Galluzzi L. Trial watch: DNA-based vaccines for oncological indications. Oncoimmunology 2017;6(12):e1398878. doi: 10.1080/2162402X.2017.1398878.Heczey A., Louis C.U., Savoldo B., Dakhova O., Durett A., Grilley B., Liu H., Wu M.F., Mei Z., Gee A., Mehta B., Zhang H., Mahmood N., Tashiro H., Heslop H.E., Dotti G., Rooney C.M., Brenner M.K. CAR T Cells Administered in Combination with Lymphodepletion and PD-1 Inhibition to Patients with Neuroblastoma. Mol Ther 2017;25(9):2214-24. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.05.012.Heczey A., Louis C.U., Savoldo B., Dakhova O., Durett A., Grilley B., Liu H., Wu M.F., Mei Z., Gee A., Mehta B., Zhang H., Mahmood N., Tashiro H., Heslop H.E., Dotti G., Rooney C.M., Brenner M.K. CAR T Cells Administered in Combination with Lymphodepletion and PD-1 Inhibition to Patients with Neuroblastoma. Mol Ther 2017;25(9):2214-24. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.05.012.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.