Актуальность

nodgo

Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)

Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology

2311-12672413-5496

LTD “Graphica”

10.21682/2311-1267-2020-7-2-23-34

nodgo-601

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ORIGINAL STUDIES

Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с хронической гранулематозной болезнью в Российской детской клинической больнице

Results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease at the Russian Children’s Clinical Hospital

https://orcid.org/0000-0003-2395-4045

Мачнева

Е. Б.

Machneva

E. B.

Елена Борисовна Мачнева, к.м.н., врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга; врач-гематолог отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23

E.B. Machneva, Cand. of Sci. (Med.), Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation; Hematologist Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia

lena.machneva@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0002-4569-657X

Пристанскова

Е. А.

Pristanskova

E. A.

заведующая отделением гематологии и химиотерапии № 1

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Head of the Department of Hematology and Chemotherapy No 1

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0002-7531-6443

Ольхова

Л. В.

Olkhova

L. V.

врач-онколог отделения трансплантации костного мозга

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Oncologist Department of Bone Marrow Transplantation

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0003-3211-6158

Мезенцева

А. В.

Mezentseva

A. V.

врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0002-2652-8642

Константинова

В. В.

Konstantinova

V. V.

врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4170-7152

Буря

А. Е.

Burya

A. E.

врач-анестезиолог-реаниматолог отделения трансплантации костного мозга

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Hematologist Department of Bone Marrow Transplantation

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0002-1587-3256

Благонравова

О. Л.

Blagonravova

O. L.

врач клинической лабораторной диагностики отделения трансплантации костного мозга

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Doctor of Clinical Laboratory Diagnosis Department of Bone Marrow Transplantation

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0001-7034-1730

Николаева

Ю. А.

Nikolaeva

Yu. A.

врач-трансфузиолог отделения трансплантации костного мозга

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Transfusiologist Department of Bone Marrow Transplantation

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0002-2136-3287

Филина

О. А.

Filina

O. A.

к.м.н., врач-трансфузиолог отделения трансплантации костного мозга

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Cand. of Sci. (Med.), Transfusiologist Department of Bone Marrow Transplantation

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0003-3797-5808

Сидорова

Н. В.

Sidorova

N. V.

заведующая отделением детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток

Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23

Head of the Department of Pediatric Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia

https://orcid.org/0000-0002-2945-284X

Киргизов

К. И.

Kirgizov

K. I.

к.м.н., заместитель директора по научной и образовательной работе НИИ детской онкологии и гематологии

Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23

Cand. of Sci. (Med.), Deputy Director for Scientific and Educational Work of Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia

https://orcid.org/0000-0003-0575-2028

Вахлярская

С. С.

Vakhlyarskaya

S. S.

к.м.н., врач отделения клинической иммунологии и ревматологии

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Cand. of Sci. (Med.), Allergologist-immunologist Department of Clinical Immunology and Rheumatology

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4834-4075

Кондратенко

И. В.

Kondratenko

I. V.

д.м.н., заведующая отделением клинической иммунологии и ревматологии

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Clinical Immunology and Rheumatology

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4431-1444

Скоробогатова

Е. В.

Skorobogatova

E. V.

д.м.н., заведующая отделением трансплантации костного мозга

Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117

Dr. of Sci. (Med.), Head of Bone Marrow Transplantation Department

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia

Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияRussian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian Federation

Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияRussian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian Federation

2020

03072020

722334

Copyright © Мачнева Е.Б., Пристанскова Е.А., Ольхова Л.В., Мезенцева А.В., Константинова В.В., Буря А.Е., Благонравова О.Л., Николаева Ю.А., Филина О.А., Сидорова Н.В., Киргизов К.И., Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Скоробогатова Е.В., 2020

2020

Мачнева Е.Б., Пристанскова Е.А., Ольхова Л.В., Мезенцева А.В., Константинова В.В., Буря А.Е., Благонравова О.Л., Николаева Ю.А., Филина О.А., Сидорова Н.В., Киргизов К.И., Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Скоробогатова Е.В.

Machneva E.B., Pristanskova E.A., Olkhova L.V., Mezentseva A.V., Konstantinova V.V., Burya A.E., Blagonravova O.L., Nikolaeva Y.A., Filina O.A., Sidorova N.V., Kirgizov K.I., Vakhlyarskaya S.S., Kondratenko I.V., Skorobogatova E.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://journal.nodgo.org/jour/article/view/601

Актуальность

Актуальность. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) – это заболевание из группы первичных иммунодефицитов, ассоциированное с развитием у пациентов тяжелых бактериальных и грибковых инфекций, образованием гранулем. Среди больных с ХГБ отмечаются низкие показатели качества жизни и высокая летальность. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным методом терапии при ХГБ. Авторами статьи представлен опыт проведения ТГСК у пациентов с ХГБ в Российской детской клинической больнице.

Материалы и методы

Материалы и методы. Девятнадцати пациентам с ХГБ выполнены 20 (19 первичных и 1 повторная) ТГСК за период с 2009 по 2020 г. На момент ТГСК у всех больных отмечался длительный инфекционный анамнез и наличие 3 и более очагов хронической инфекции, у 9 пациентов регистрировалась клинически выраженная генерализованная БЦЖ-инфекция. Костный мозг (КМ) от HLA-совместимого родственного донора был источником гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для 4 (21 %) пациентов, периферические стволовые клетки крови (ПСКК) – для 2 (10,5 %). Трансплантация КМ от полностью HLA-cовместимого не- родственного донора была выполнена 9 (47,4 %) больным, трансплантация ПСКК – 2 (10,5 %). Трансплантация КМ от неполностью (9/10) HLA-совместимого неродственного донора (НСНРД) проведена 1 (5,3 %) пациенту. В 1 (5,3 %) случае источником ГСК стали ПСКК от НСНРД после проведенной TcRαβ/CD19+-деплеции. В 68,5 % случаев (n = 13) перед трансплантацией использовался режим кондиционирования, содержащий флударабин, треосульфан, мелфалан и антитимоцитарный глобулин. У 2 (10,5 %) пациентов мелфалан был исключен из режима кондиционирования, у 4 (21 %) больных заменен на тиотепу.

Результаты

Результаты. Общая выживаемость (ОВ) составила 88,9 ± 10,5 %, бессобытийная выживаемость (БСВ) – 88,1 ± 7,9 %, транс- плантационная летальность отсутствовала. Неблагоприятные исходы трансплантации (отторжение трансплантата) констатированы у 2 пациентов, получивших ТГСК от HLA-НСНРД с предшествующим режимом кондиционирования, включавшим лишь 1 алкилирующий агент. У 4 (21 %) больных отмечалось длительное персистирование смешанного химеризма после ТГСК без клинико-лабораторных признаков основного заболевания. У всех успешно трансплантированных пациентов отмечалось разрешение предтрансплантационных инфекционных и воспалительных заболеваний, ассоциированных с ХГБ.

Заключение

Заключение. Результаты ТГСК у пациентов с ХГБ можно считать удовлетворительными, показатели ОВ и БСВ достаточно высоки. Неудачи ТГСК связаны с отторжением трансплантата, что, вероятнее всего, обусловлено неполной HLA-совместимостью донора и реципиента, а также использованием режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью.

Relevance

Relevance. Chronic granulomatous disease (CGD) belongs to the group of primary immunodeficiencies. Patients with CGD have an impaired quality of life, severe infections and inflammatory organ damage. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is an effective treatment method for CGD. The authors of the article presented the experience of HSCT in patients with CGD in the Russian Children’s Clinical Hospital.

Materials and methods

Materials and methods. 20 (19 primary and 1 repeated) HSCT during the period from 2009 to 2020 were performed in nineteen patients with CGD. All patients had a long history of infections, three or more foci of chronic infection, 9 patients had a generalized BCG infection. Bone marrow (ВМ) from a related HLA-identical donor was the source of hematopoietic stem cells (HSC) for 4 (21 %) patients, peripheral blood stem cells (PBSC) for 2 (10.5 %). ВМ from a unrelated fully HLA-identical donor was performed in 9 (47.4 %) patients, PBSC – 2 (10.5 %). ВМ from a unrelated 9/10 HLA-compatible donor was performed in one (5.3 %) patient. In one case (5.3 %) the HSC source became PBSC from a unrelated 9/10 HLA-compatible donor after TcRαβ/CD19+ depletion. In 68.5 % (n = 13) cases the conditioning regimen included threosulfan, fludarabine, melphalan, and antithymocyte globulin. In 2 (10.5 %) patients, melphalan was excluded from the conditioning regimen; in 4 (21 %), it was replaced by thiotepa.

Results

Results. The overall survival (OS) was 88.9 ± 10.5 %, the event-free survival (EFS) was 88.1 ± 7.9 %, and there was no transplant mortality. Transplant rejections were observed in two patients who received HSC from a unrelated 9/10 HLA-compatible donor with a previous conditioning regimen that included only one alkylating agent. In 4 patients (21 %) there was a prolonged persistence of mixed chimerism after HSCT without clinical and laboratory signs of CGD. After successful transplantation all patients were cured of the infectious and inflammatory diseases characteristic of CGD.

Conclusion

Conclusion. Results of HSCT in patients with CGD can be considered satisfactory, the OS and EFS are high. Failure of HSCT is associated with transplant rejection, which is most likely due to the donor and patient mismatch, as well as the use of conditioning modes with reduced intensity.

аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокбессобытийная выживаемостьобщая выживаемостьхроническая гранулематозная болезнь

allogeneic hematopoietic stem cell transplantationevent-free survivaloverall survivalchronic granulomatous disease

References1

Kang E.M., Marciano B.E., DeRavin S., Zarember K.A., Holland S.M., Malech H.L. Chronic granulomatous disease: overview and hematopoietic stem cell transplantation. J. Allergy Clin. Immunol 2011;127(6):1319–26. doi: 10.1016/j.jaci.2011.03.028.

Mouy R., Veber F., Blanche S., Donadieu J., Brauner R., Levron J.C., Griscelli C., Fischer A. Long-term itraconazole prophylaxis against Aspergillus infections in thirty-two patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 1994;125(6 Pt 1):998–1003. doi: 10.1016/s0022-3476(05)82023-2.

Finn A., Hadzić N., Morgan G., Strobel S., Levinsky R.J. Prognosis of chronic granulomatous disease. Arch Dis Child 1990;65(9):942–5. doi: 10.1136/adc.65.9.942.

Liese J., Kloos S., Jendrossek V., Petropoulou T., Wintergerst U., Notheis G., Gahr M., Belohradsky B.H. Long-term follow-up and outcome of 39 patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 2000;137(5):687–93. doi: 10.1067/mpd.2000.109112.

Jones L.B., McGrogan P., Flood T.J., Gennery A.R., Morton L., Thrasher A., Goldblatt D., Parker L., Cant A.J. Chronic Granulomatous Disease in the UK and Ireland – A comprehensive national patient based registry. Clin Exp Immunol 2008;152(2):211–8. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03644.x.

Martire B., Rondelli R., Soresina A., Pignata C., Broccoletti T., Finocchi A., Rossi P., Gattorno M., Rabusin M., Azzari C., Dellepiane R.M., Pietrogrande M.C., Trizzino A., Di Bartolomeo P., Martino S., Carpino L., Cossu F., Locatelli F., Maccario R., Pierani P., Putti M.C., Stabile A., Notarangelo L.D., Ugazio A.G., Plebani A., De Mattia D.; IPINET (Italian Network for Primary Immunodefi ciencies). Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohortof patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study. Clin. Immunol 2008;126(2):155–64. doi: 10.1016/j.clim.2007.09.008.

Schäppi M.G., Smith V.V., Goldblatt D., Lindley K.J., Milla P.J. Colitis in chronic granulomatous disease. Arch Dis Child 2001;84(2):147–51. doi: 10.1136/adc.84.2.147.

Walther M.M., Malech H., Berman A., Choyke P., Venzon D.J., Linehan W.M., Gallin J.I. The urological manifestations of chronic granulomatous disease. J Urol 1992;147(5):1314–8. doi: 10.1016/s0022-5347(17)37552-3.

van den Berg J.M., van Koppen E., Ahlin A., Belohradsky B.H., Bernatowska E., Corbeel L., Español T., Fischer A., Kurenko-Deptuch M., Mouy R., Petropoulou T., Roesler J., Seger R., Stasia M.J., Valerius N.H., Weening R.S., Wolach B., Roos D., Kuijpers T.W. Chronic granulomatous disease: the European experience. PLoS One 2009;4(4):e5234. doi: 10.1371/journal.pone.0005234.

Winkelstein J.A., Marino M.C., Johnston R.B. Jr., Boyle J., Curnutte J., Gallin J.I., Malech H.L., Holland S.M., Ochs H., Quie P., Buckley R.H., Foster C.B., Chanock S.J., Dickler H. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000;79(3):155–69. doi: 10.1097/00005792-200005000-00003.

Martinez C.A., Shah S., Shearer W.T., Rosenblatt H.M., Paul M.E., Chinen J., Leung K.S., Kennedy-Nasser A., Brenner M.K., Heslop H.E., Liu H., Wu M.F., Hanson I.C., Krance R.A. Excellent survival after sibling or unrelated donor stem cell transplantation for chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2012;129(1):176–83. doi: 10.1016/j.jaci.2011.10.005.

Soncini E., Slatter M.A., Jones L.B., Hughes S., Hodges S., Flood T.J., Barge D., Spickett G.P., Jackson G.H., Collin M.P., Abinun M., Cant A.J., Gennery A.R. Unrelated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic granulomatous disease with goodlong-term outcomeand growth. Br J Haematol 2009;145(1):73–83. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07614.x.

Connelly J.A., Marsh R., Parikh S., Talano J.A. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic granulomatous disease: controversies and state of the art. J Pediatric Infect Dis Soc 2018;7(suppl 1):S31–9. doi: 10.1093/jpids/piy015.

Marciano B.E., Zerbe C.S., Falcone E.L., Ding L., DeRavin S.S., Daub J., Kreuzburg S., Yockey L., Hunsberger S., Foruraghi L., Barnhart L.A., Matharu K., Anderson V., Darnell D.N., Frein C., Fink D.L., Lau K.P., Long Priel D.A., Gallin J.I., Malech H.L., Uzel G., Freeman A.F., Kuhns D.B., Rosenzweig S.D., Holland S.M. X-linked carriers of chronic granulomatous disease: Illness, lyonization, and stability. J Allergy Clin Immunol 2018;141(1):365–71. doi: 10.1016/j.jaci.2017.04.035.

Parta M., Kelly C., Kwatemaa N., Theobald N., Hilligoss D., Qin J., Kuhns D.B., Zerbe C., Holland S.M., Malech H., Kang E.M. Allogeneic reduced-intensity hematopoietic stem cell transplantation for chronic granulomatous disease: a single-center prospective trial. J Clin Immunol 2017;37(6):548–58. doi: 10.1007/s10875-017-0422-6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.