nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2020-7-2-54-63nodgo-604Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESРезультаты проспективного наблюдения по применению концентрата фактора свертывания крови VIII (Октанат®) для индукции иммунологической толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии АResults of a prospective observation on the use of a coagulation factor concentrate VIII concentrate (Octanate®) for the induction of immunological tolerance in patients with an inhibitory form of hemophilia Ahttps://orcid.org/0000-0001-7074-0926ЗозуляН. И.ZozulyaN. I.

Надежда Ивановна Зозуля, д.м.н., заведующая отделом коагулопатий

Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

N.I. Zozulya: Dr. of Sci. (Med.), Head of the Coagulopathy Department

4 Novy Zykovsky Proezd, Moscow, 125167, Russia

zozulya.n@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6616-4604ВдовинВ. В.VdovinV. V.

врач-гематолог высшей категории отделения гематологии

Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, дом 1/9

Hematologist of Superior Category of Hematological Department

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia

vdovin.v@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8461-6077СвиринП. В.SvirinP. V.

врач-гематолог высшей категории отделения гематологии

Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, дом 1/9

Hematologist of Superior Category of Hematological Department

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia

pavel_svirin@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5649-325XАндрееваТ. А.AndreevaT. A.

к.м.н., врач-гематолог высшей категории, заведующая

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

SPIN-код: 8529-6758

Cand. of Sci. (Med.), Hematologist, Head

6 Gorokhovaya St., S.-Petersburg, 191186, Russia

spbhemophilia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0434-6474ШиллерЕ. Э.ShillerE. E.

врач высшей категории, врач клинико-диагностической лаборатории

Россия, 143009, Одинцово, бул. Любы Новоселовой, 6

Physician of Superior Category, Physician of Clinical and Diagnostic Laboratory

6 Gorokhovaya St., S.-Petersburg, 191186, Russia

k.shiller@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3671-5166КоняшинаН. И.KonyashinaN. I.

к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики высшей категории

Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4

Cand. of Sci. (Med.), Physician of Superior Category, Physician of Clinical Laboratory Diagnostics

4 Novy Zykovsky Proezd, Moscow, 125167, Russia

konyashinan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1483-7704ЛавриченкоИ. А.LavrichenkoI. A.

врач высшей категории

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

Physician of Second Category

6 Gorokhovaya St., S.-Petersburg, 191186, Russia

spbhemophilia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6220-7870ЗалепухинаО. Э.ZalepukhinaO. E.

врач высшей категории

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

Physician of Second Category

6 Gorokhovaya St., S.-Petersburg, 191186, Russia

spbhemophilia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0713-6050КлимоваН. И.KlimovaN. I.

врач высшей категории

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

Physician of Second Category

6 Gorokhovaya St., S.-Petersburg, 191186, Russia

spbhemophilia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0452-0145КонстантиноваВ. Н.KonstantinovaV. N.

к.м.н., врач высшей категории

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

Physician of Second Category

6 Gorokhovaya St., S.-Petersburg, 191186, Russia

spbhemophilia@mail.ruКрашенинниковаО. А.KrasheninnikovaO. A.

врач второй категории

Россия, 191186, Санкт-Петербург, ул. Гороховая, 6

Physician of Second Category

6 Gorokhovaya St., S.-Petersburg, 191186, Russia

spbhemophilia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4583-1137ПетровВ. Ю.PetrovV. Yu.

д.м.н., врач-гематолог высшей категории отделения гематологии

Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, дом 1/9

Dr. of Sci. (Med.), Hematologist of Superior Category of Hematological Department

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia

petrovhemcentr@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3531-1664ПеринаФ. Г.PerinaF. G.

врач-гематолог высшей категории; главный специалист по гемофилии Свердловской области

Россия, 620149, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, 32

Hematologist of Superior Category; Chief Medical Officer in hemophilia of Sverdlovsk region

32 Serafimy Deryabinoy St., Yekaterinburg, 620149, Russia

perinafg@mail.ruОсмульскаяН. С.OsmulskayaN. S.

заведующая гематологическим отделением; главный внештатный детский специалист гематолог Минздрава Омской области

Россия, 644001, Омск, ул. Куйбышева, 77

Head of Hematological Department; Chief Freelance Pediatric Hematologist of the Ministry of Health of Omsk region

77 Kuybysheva St., Omsk, 644001, Russia

naosm@mail.ruМироноваА. В.MironovaA. V.

к.м.н., врач-гематолог высшей категории

Россия, 614066, Пермь, ул. Баумана, 22

Cand. of Sci. (Med.), Hematologist of Superior Category

22 Baumana St., Perm, 614066, Russia

papaver@inbox.ruПоповаН. А.PopovaN. A.

врач высшей категории Волгоградского областного клинического онкологического диспансера, главный внештатный специалист онколог-гематолог Минздрава Волгоградской области

Россия, 400138, Волгоград, ул. имени Землячки, 78

Physician of Superior Category, Chief Freelance Oncologist-Hematologist

78 Zemlyachki St., Volgograd, 400138, Russia

napopova753@gmail.comФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMorozovskaya Children’s Clinical Hospital, Department of Health in MoscowRussian FederationГородской центр по лечению больных гемофилией, СПб ГБУЗ «Государственная поликлиника № 37»РоссияCity Center for the Treatment of Hemophilia Patients, City Polyclinic № 37Russian FederationГБУЗ МО «Одинцовская областная больница»РоссияCity Center for the Treatment of Hemophilia Patients, City Polyclinic № 37Russian FederationГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»РоссияRegional Children’s Clinical HospitalRussian FederationБУЗ ОО «Областная детская клиническая больница»РоссияRegional Pediatric Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ ПК «Краевая детская клиническая больница»РоссияKrai Pediatric Clinical HospitalRussian FederationДетский онкогематологический центр ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер»РоссияPediatric Oncohematological Center, Volgograd Regional Clinical Oncologic DispensaryRussian Federation202004072020725463Copyright © Зозуля Н.И., Вдовин В.В., Свирин П.В., Андреева Т.А., Шиллер Е.Э., Коняшина Н.И., Лавриченко И.А., Залепухина О.Э., Климова Н.И., Константинова В.Н., Крашенинникова О.А., Петров В.Ю., Перина Ф.Г., Осмульская Н.С., Миронова А.В., Попова Н.А., 20202020Зозуля Н.И., Вдовин В.В., Свирин П.В., Андреева Т.А., Шиллер Е.Э., Коняшина Н.И., Лавриченко И.А., Залепухина О.Э., Климова Н.И., Константинова В.Н., Крашенинникова О.А., Петров В.Ю., Перина Ф.Г., Осмульская Н.С., Миронова А.В., Попова Н.А.Zozulya N.I., Vdovin V.V., Svirin P.V., Andreeva T.A., Shiller E.E., Konyashina N.I., Lavrichenko I.A., Zalepukhina O.E., Klimova N.I., Konstantinova V.N., Krasheninnikova O.A., Petrov V.Y., Perina F.G., Osmulskaya N.S., Mironova A.V., Popova N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/604Актуальность

Актуальность. Индукция иммунологической толерантности (ИИТ) является единственным методом для элиминации ингибиторов у пациентов с гемофилией А. Показано, что ИИТ с применением концентрата фактора свертывания крови VIII (препарат Октанат®, компания Octapharma) эффективен для элиминации ингибиторов даже у пациентов с неблагоприятным прогно- зом. Представлены промежуточные данные двух наблюдательных проспективных исследований по применению препарата Октанат® для ИИТ у пациентов в России.

Цели исследования

Цели исследования. Первичной задачей явилась оценка эффективности ИИТ в когорте российских пациентов с ингибиторной формой гемофилии А. Вторичные задачи включали оценку времени до достижения успеха ИИТ и влияния терапии на клиническое течение заболевания.

Пациенты и методы

Пациенты и методы. Пациенты любого возраста с гемофилией А и ингибиторами к фактору свертывания крови VIII  0,6 Бетезда единиц (БЕ) получали различные режимы ИИТ (по решению лечащего врача) с применением препарата Октанат®.

Результаты

Результаты. В анализ были включены 73 пациента. Окончательные результаты ИИТ были оценены у 63 больных, которые за- вершили исследование, из которых 56 (89 %) имели 1 фактор неблагоприятного прогноза и более для успеха ИИТ. Элиминация ингибиторов была достигнута у 77,1 % (37/48) пациентов с первичной ИИТ и у 71,4 % (45/63) всех больных с медианой 2,4 мес (диапазон – 0,0–27,4) для обеих групп. Полный успех был достигнут у 72,9 % (35/48) пациентов с первичной ИИТ с медианой 8,9 мес (диапазон – 2,4–28,0) и у 66,7 % (42/63) всех больных с медианой 10,5 мес (диапазон – 2,4–28,0). После полного или частичного успеха ИИТ рецидивов не зарегистрировано. Из пациентов с 1 фактором неблагоприятного прогноза и более 67,9 % достигли элиминации ингибиторов, в том числе 62,5 % достигли полного успеха.

Выводы

Выводы. ИИТ с применением препарата Октанат® в реальных условиях является эффективным методом лечения, демонстрирует быстрый и устойчивый успех даже у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами.

Relevance

Relevance. Immune tolerance induction (ITI) is the only approach proven to eradicate inhibitors in hemophilia A patients. ITI with Octanate® (human VWF-stabilized FVIII) has been shown to be effective at eradicating inhibitors, even in poor-prognosis patients. Here we report interim data from two observational, prospective studies on the use of Octanate® for ITI in patients in Russia.

Purposes of research

Purposes of research. The primary objective was to assess the efficacy of ITI. Secondary objectives included assessment of time to ITI success and inhibitor eradication.

Patients and methods

Patients and methods. Patients of any age with any severity of hemophilia A and a FVIII inhibitor  0.6 BU/mL were eligible. The ITI regimen was at the discretion of the treating physician.

Results

Results. The analysis included 73 patients. ITI outcomes were assessed in 63 patients who had completed the study, of whom 56 (89 %) had  1 poor prognostic factors. Inhibitor eradication was achieved by 77.1 % (37/48) of primary ITI patients and 71.4 % (45/63) of all patients, in a median of 2.4 months (range – 0.0–27.4) for both groups. Complete success was achieved by 72.9 % (35/48) of primary ITI patients in a median of 8.9 months (range – 2.4–28.0) and 66.7 % (42/63) of all patients in a median of 10.5 months (range – 2.4–28.0). No relapses were reported after complete or partial ITI success. Of the patients with  1 poor prognostic factors, 67.9 % achieved inhibitor eradication and 62.5 % complete success.

Conclusions

Conclusions. ITI with Octanate® in a real-world setting showed rapid and sustained success, even in patients with poor prognostic factors.

индукция иммунологической толерантностигемофилия Аингибиторфактор свертывания крови VIIIОктанатimmune tolerance inductionhemophilia Ainhibitorcoagulation factor VIIIOctanateReferencesRocino A., Franchini M., Coppola A. Treatment and prevention of bleeds in haemophilia patients with inhibitors to factor VIII/IX. J Clin Med 2017;6. doi: 10.3390/jcm6040046.Rocino A., Franchini M., Coppola A. Treatment and prevention of bleeds in haemophilia patients with inhibitors to factor VIII/IX. J Clin Med 2017;6. doi: 10.3390/jcm6040046.Garagiola I., Palla R., Peyvandi F. Risk factors for inhibitor development in severe hemophilia A. Thromb Res 2018;168:20–7. doi: 10.1016/j.thromres.2018.05.027.Garagiola I., Palla R., Peyvandi F. Risk factors for inhibitor development in severe hemophilia A. Thromb Res 2018;168:20–7. doi: 10.1016/j.thromres.2018.05.027.Walsh C.E., Jimenez-Yuste V., Auerswald G., Grancha S. The burden of inhibitors in haemophilia patients. Thromb Haemost 2016;116:S10–7. doi: 10.1160/TH16-01-0049.Walsh C.E., Jimenez-Yuste V., Auerswald G., Grancha S. The burden of inhibitors in haemophilia patients. Thromb Haemost 2016;116:S10–7. doi: 10.1160/TH16-01-0049.Di Minno M.N., Di Minno G., Di Capua M., Cerbone A.M., Coppola A. Cost of care of haemophilia with inhibitors. Haemophilia 2010;16:e190–201. doi: 10.1111/j.1365-2516.2009.02100.x.Di Minno M.N., Di Minno G., Di Capua M., Cerbone A.M., Coppola A. Cost of care of haemophilia with inhibitors. Haemophilia 2010;16:e190–201. doi: 10.1111/j.1365-2516.2009.02100.x.Giangrande P.L.F., Hermans C., O’Mahony B., de Kleijn P., Bedford M., Batorova A., Blatný J., Jansone K.; European Haemophilia Consortium (EHC) and the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD). European principles of inhibitor management in patients with haemophilia. Orphanet J Rare Dis 2018;13:66. doi: 10.1186/s13023-018-0800-z.Giangrande P.L.F., Hermans C., O’Mahony B., de Kleijn P., Bedford M., Batorova A., Blatný J., Jansone K.; European Haemophilia Consortium (EHC) and the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD). European principles of inhibitor management in patients with haemophilia. Orphanet J Rare Dis 2018;13:66. doi: 10.1186/s13023-018-0800-z.Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В., Мамаев А.Н., Галстян Г.М. Национальные клинические рекомендации по лечению гемофилии. [Электронный ресурс]: http://www.cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/104. [Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., Svirin P.V., Mamaev A.N., Galstyan G.M. National clinical guidelines for the treatment of hemophilia. [Electronic resource]: http://www.cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/104 (In Russ.)].Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В., Мамаев А.Н., Галстян Г.М. Национальные клинические рекомендации по лечению гемофилии. [Электронный ресурс]: http://www.cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/104. [Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., Svirin P.V., Mamaev A.N., Galstyan G.M. National clinical guidelines for the treatment of hemophilia. [Electronic resource]: http://www.cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/104 (In Russ.)].Valentino L.A., Kempton C.L., Kruse-Jarres R., Mathew P., Meeks S.L., Reiss U.M., International Immune Tolerance Induction Study, Investigators. US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia 2015;21:559–67. doi: 10.1111/hae.12730.Valentino L.A., Kempton C.L., Kruse-Jarres R., Mathew P., Meeks S.L., Reiss U.M., International Immune Tolerance Induction Study, Investigators. US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia 2015;21:559–67. doi: 10.1111/hae.12730.Collins P., Chalmers E., Alamelu J., Hay C., Liesner R., Makris M., Mathias M., Payne J., Rangarajan S., Richards M., Talks K., Tunstall O., Williams M., Hart D.P. First-line immune tolerance induction for children with severe haemophilia A: A protocol from the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation Inhibitor and Paediatric Working Parties. Haemophilia 2017;23:654–9. doi: 10.1111/hae.13264.Collins P., Chalmers E., Alamelu J., Hay C., Liesner R., Makris M., Mathias M., Payne J., Rangarajan S., Richards M., Talks K., Tunstall O., Williams M., Hart D.P. First-line immune tolerance induction for children with severe haemophilia A: A protocol from the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation Inhibitor and Paediatric Working Parties. Haemophilia 2017;23:654–9. doi: 10.1111/hae.13264.Santagostino E., Young G., Escuriola Ettingshausen C., Jimenez-Yuste V., Carcao M. Inhibitors: a need for eradication? Acta Haematol 2019;141:151–5. doi: 10.1159/000495454.Santagostino E., Young G., Escuriola Ettingshausen C., Jimenez-Yuste V., Carcao M. Inhibitors: a need for eradication? Acta Haematol 2019;141:151–5. doi: 10.1159/000495454.Kreuz W., Escuriola Ettingshausen C., Vdovin V., Zozulya N., Plyushch O., Svirin P., Andreeva T., Bubanska E., Campos M., Benedik-Dolnicar M., Jimenez-Yuste V., Kitanovski L., Klukowska A., Momot A., Osmulskaya N., Prieto M., Salek S.Z., Velasco F., Pavlova A., Oldenburg J., Knaub S., Jansen M., Belyanskaya L., Walter O.; ObsITI study group; ObsITI committee. First prospective report on immune tolerance in poor risk haemophilia A inhibitor patients with a single factor VIII/von Willebrand factor concentrate in an observational immune tolerance induction study. Haemophilia 2016;22:87–95. doi: 10.1111/hae.12774.Kreuz W., Escuriola Ettingshausen C., Vdovin V., Zozulya N., Plyushch O., Svirin P., Andreeva T., Bubanska E., Campos M., Benedik-Dolnicar M., Jimenez-Yuste V., Kitanovski L., Klukowska A., Momot A., Osmulskaya N., Prieto M., Salek S.Z., Velasco F., Pavlova A., Oldenburg J., Knaub S., Jansen M., Belyanskaya L., Walter O.; ObsITI study group; ObsITI committee. First prospective report on immune tolerance in poor risk haemophilia A inhibitor patients with a single factor VIII/von Willebrand factor concentrate in an observational immune tolerance induction study. Haemophilia 2016;22:87–95. doi: 10.1111/hae.12774.Zozulya N., Vdovin V., Andreeva T., Shiller E., Svirin P. Thirteen years of clinical experience with Immune Tolerance Induction (ITI) using a plasma-derived FVIII containing von Willebrand Factor (pdFVIII/VWF). Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2019;3(Issue S1):PB0732. doi: 10.1002/rth2.12229.Zozulya N., Vdovin V., Andreeva T., Shiller E., Svirin P. Thirteen years of clinical experience with Immune Tolerance Induction (ITI) using a plasma-derived FVIII containing von Willebrand Factor (pdFVIII/VWF). Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2019;3(Issue S1):PB0732. doi: 10.1002/rth2.12229.Kreuz W., Escuriola-Ettingshausen C., Auerswald G., Heidemann P., Kemkes-Matthes B., Schneppenheim R., Behnisch W., Kobelt R., Martinez Saguer I., Mentzer D., Gnekow A., Klingebiel T. Immune tolerance induction (ITI) in haemophilia A – patients with inhibitors – the choice of concentrate aff ecting success. Haematologica 2001;86:16–22. doi: 10.1111/hae.12774.Kreuz W., Escuriola-Ettingshausen C., Auerswald G., Heidemann P., Kemkes-Matthes B., Schneppenheim R., Behnisch W., Kobelt R., Martinez Saguer I., Mentzer D., Gnekow A., Klingebiel T. Immune tolerance induction (ITI) in haemophilia A – patients with inhibitors – the choice of concentrate aff ecting success. Haematologica 2001;86:16–22. doi: 10.1111/hae.12774.Auerswald G., Spranger T., Brackmann H.H. The role of plasmaderived factor VIII/von Willebrand factor concentrates in the treatment of hemophilia A patients. Haematologica 2003;88:EREP05. PMID: 12826531.Auerswald G., Spranger T., Brackmann H.H. The role of plasmaderived factor VIII/von Willebrand factor concentrates in the treatment of hemophilia A patients. Haematologica 2003;88:EREP05. PMID: 12826531.Brackmann H.H., White II G.C., Berntorp E., Andersen T., Escuriola-Ettingshausen C. Immune tolerance induction: What have we learned over time? Haemophilia 2018;24(Suppl. 3):3–14. doi: 10.1111/hae.13445.Brackmann H.H., White II G.C., Berntorp E., Andersen T., Escuriola-Ettingshausen C. Immune tolerance induction: What have we learned over time? Haemophilia 2018;24(Suppl. 3):3–14. doi: 10.1111/hae.13445.Verbruggen B., Novakova I., Wessels H., Boezeman J., van den Berg M., Mauser-Bunschoten E. The Nijmegen modifi cation of the Bethesda assay for factor VIII: C inhibitors: improved specifi city and reliability. Thromb Haemost 1995;73:247–51. PMID: 7792738.Verbruggen B., Novakova I., Wessels H., Boezeman J., van den Berg M., Mauser-Bunschoten E. The Nijmegen modifi cation of the Bethesda assay for factor VIII: C inhibitors: improved specifi city and reliability. Thromb Haemost 1995;73:247–51. PMID: 7792738.Brackmann H.H., Oldenburg J., Schwaab R. Immune tolerance for the treatment of factor VIII inhibitors - twenty years’ 'bonn protocol'. Vox Sang 1996;70:30–5. doi: 10.1111/j.1423-0410.1996.tb01346.x.Brackmann H.H., Oldenburg J., Schwaab R. Immune tolerance for the treatment of factor VIII inhibitors - twenty years’ 'bonn protocol'. Vox Sang 1996;70:30–5. doi: 10.1111/j.1423-0410.1996.tb01346.x.Di Michele D.M., Hoots W.K., Pipe S.W., Rivard G.E., Santagostino E. International workshop on immune tolerance induction: consensus recommendations. Haemophilia 2007;13:1–22. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01497.x.Di Michele D.M., Hoots W.K., Pipe S.W., Rivard G.E., Santagostino E. International workshop on immune tolerance induction: consensus recommendations. Haemophilia 2007;13:1–22. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01497.x.Blanchette V.S., Key N.S., Ljung L.R., Manco-Johnson M.J., van den Berg H.M., Srivastava A., Subcommittee on Factor Viii, Factor I.X., Rare Coagulation Disorders of the, Scientifi c, Standardization Committee of the International Society on, Thrombosis, Hemostasis. Defi nitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2014;12:1935–9. doi: 10.1111/jth.12672.Blanchette V.S., Key N.S., Ljung L.R., Manco-Johnson M.J., van den Berg H.M., Srivastava A., Subcommittee on Factor Viii, Factor I.X., Rare Coagulation Disorders of the, Scientifi c, Standardization Committee of the International Society on, Thrombosis, Hemostasis. Defi nitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2014;12:1935–9. doi: 10.1111/jth.12672.Carcao M., Shapiro A., Staber J.M., Hwang N., Druzgal C., Lieuw K., Belletrutti M., Thornburg C.D., Ahuja S.P., Morales-Arias J., Dumont J., Miyasato G., Tsao E., Jain N., Pipe S.W. Recombinant factor VIII Fc fusion protein for immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A with inhibitors-A retrospective analysis. Haemophilia 2018;24:245–52. doi: 10.1111/hae.13413.Carcao M., Shapiro A., Staber J.M., Hwang N., Druzgal C., Lieuw K., Belletrutti M., Thornburg C.D., Ahuja S.P., Morales-Arias J., Dumont J., Miyasato G., Tsao E., Jain N., Pipe S.W. Recombinant factor VIII Fc fusion protein for immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A with inhibitors-A retrospective analysis. Haemophilia 2018;24:245–52. doi: 10.1111/hae.13413.Oldenburg J., Jimenez-Yuste V., Peiro-Jordan R., Aledort L.M., Santagostino E. Primary and rescue immune tolerance induction in children and adults: a multicentre international study with a VWFcontaining plasma-derived FVIII concentrate. Haemophilia 2014;20:83–91. doi: 10.1111/hae.12263.Oldenburg J., Jimenez-Yuste V., Peiro-Jordan R., Aledort L.M., Santagostino E. Primary and rescue immune tolerance induction in children and adults: a multicentre international study with a VWFcontaining plasma-derived FVIII concentrate. Haemophilia 2014;20:83–91. doi: 10.1111/hae.12263.Hay C.R., Di Michele D.M., International Immune Tolerance S. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood 2012;119:1335–44. doi: 10.1182/blood-2011-08-369132.Hay C.R., Di Michele D.M., International Immune Tolerance S. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood 2012;119:1335–44. doi: 10.1182/blood-2011-08-369132.Mariani G., Ghirardini A., Bellocco R. Immune tolerance in hemophilia-principal results from the International Registry. Report of the factor VIII and IX Subcommittee. Thrombosis and haemostasis 1994;72:155–8. PMID: 7974364.Mariani G., Ghirardini A., Bellocco R. Immune tolerance in hemophilia-principal results from the International Registry. Report of the factor VIII and IX Subcommittee. Thrombosis and haemostasis 1994;72:155–8. PMID: 7974364.Antun A., Monahan P.E., Manco-Johnson M.J., Callaghan M.U., Kanin M., Knoll C., Carpenter S.L., Davis J.A., Guerrera M.F., Kruse-Jarres R., Ragni M.V., Witmer C., McCracken C.E., Kempton C.L. Inhibitor recurrence after immune tolerance induction: a multicenter retrospective cohort study. J Thromb Haemost 2015;13:1980–8. doi: 10.1111/jth.13143.Antun A., Monahan P.E., Manco-Johnson M.J., Callaghan M.U., Kanin M., Knoll C., Carpenter S.L., Davis J.A., Guerrera M.F., Kruse-Jarres R., Ragni M.V., Witmer C., McCracken C.E., Kempton C.L. Inhibitor recurrence after immune tolerance induction: a multicenter retrospective cohort study. J Thromb Haemost 2015;13:1980–8. doi: 10.1111/jth.13143.Escuriola Ettingshausen C., Kreuz W.. A review of immune tolerance induction with Haemate P in haemophilia A. Haemophilia 2014;20:333–9. doi: 10.1111/hae.12288.Escuriola Ettingshausen C., Kreuz W.. A review of immune tolerance induction with Haemate P in haemophilia A. Haemophilia 2014;20:333–9. doi: 10.1111/hae.12288.Santagostino E., Rangarajan S., Oldenburg J., Peiró-Jordan R., Jiménez-Yuste V. Rapid and sustained immune tolerance to inhibitors induced by a plasma-derived, VWF-containing FVIII concentrate. Haemophilia 2019;25(2):e110–3. doi: 10.1111/hae.13676.Santagostino E., Rangarajan S., Oldenburg J., Peiró-Jordan R., Jiménez-Yuste V. Rapid and sustained immune tolerance to inhibitors induced by a plasma-derived, VWF-containing FVIII concentrate. Haemophilia 2019;25(2):e110–3. doi: 10.1111/hae.13676.Rangarajan S., Jiménez-Yuste V., Santagostino E. Adult haemophilia A patients with inhibitors: successful immune tolerance induction with a single FVIII/VWF product. Haemophilia 2014;20:e414–7. doi: 10.1111/hae.12521.Rangarajan S., Jiménez-Yuste V., Santagostino E. Adult haemophilia A patients with inhibitors: successful immune tolerance induction with a single FVIII/VWF product. Haemophilia 2014;20:e414–7. doi: 10.1111/hae.12521.Octapharma AG. Octanate Summary of Product Characteristics, 2015.Octapharma AG. Octanate Summary of Product Characteristics, 2015.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.