nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2020-7-3-22-31nodgo-621Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESОпыт использования сиролимуса в лечении детей с сосудистыми аномалиямиSirolimus for the treatment of vascular anomalies in childrenhttps://orcid.org/0000-0002-4252-8829ДонюшЕ. К.DonyushE. K.

Елена Кронидовна Донюш, кандидат медицинских наук, доцент, заведующая отделением дневного стационара гематологического и онкологического профиля

117997, Москва, Ленинский просп., 117

Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of the Day Hospital of Hematology and Oncology

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997

donyush_e_k@rdkb.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6382-8057КондрашоваЗ. А.KondrashovaZ. A.

Врач-гематолог отделения дневного стационара гематологического и онкологического профиля

117997, Москва, Ленинский просп., 117

Hematologist of the Day Hospital Department of Hematology and Oncology

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997

z.a.kondrashova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9554-6414ПоляевЮ. А.PolyaevYu. A.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения Российской детской клинической больницы РНИМУ им. Н.И. Пирогова

117997, Москва, Ленинский просп., 117

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Interventional Radiology Department

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997

9369025@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5287-7889ГарбузовР. В.GarbuzovR. V.

Доктор медицинских наук, врач отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения

117997, Москва, Ленинский просп., 117

SPIN-код: 7590-2400

Dr. of Sci. (Med.), Doctor of the Interventional Radiology Department

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997

9369025@mail.ruРоссийская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияRussian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation202020092020732231Copyright © Донюш Е.К., Кондрашова З.А., Поляев Ю.А., Гарбузов Р.В., 20202020Донюш Е.К., Кондрашова З.А., Поляев Ю.А., Гарбузов Р.В.Donyush E.K., Kondrashova Z.A., Polyaev Y.A., Garbuzov R.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/621

Сосудистые аномалии (СА) представляют из себя гетерогенную группу заболеваний, связанных с врожденным нарушением ангиогенеза. Единых протоколов и схем терапии системных форм СА в настоящее время не разработано. Многочисленные сообщения показывают преимущества сиролимуса, ингибитора mTOR, в качестве хорошо переносимой и эффективной антипролиферативной и антиангиогенной терапии у пациентов с СА. В статье представлены результаты терапии 211 пациентов (100 мальчиков и 111 девочек) с СА (6 – с сосудистыми опухолями и 205 – с сосудистыми мальформациями) в возрасте от 2 месяцев до 17 лет (медиана – 9 лет), получавших терапию сиролимусом в течение 1–86 мес (медиана – 24 мес). Сиролимус назначался в стартовой дозе 0,8 мг/м2/сут перорально в 2 приема с интервалом 12 ч. Концентрация препарата в крови поддерживалась в терапевтическом интервале 6–15 нг/мл. Сопроводительная терапия ко-тримоксазолом для профилактики пневмоцистной пневмонии с2015 г. назначалась только носителям трахеостомы. При возникновении у пациентов инфекционных эпизодов терапия сиролимусом продолжалась без изменения дозы препарата и не влияла на течение заболевания при условии поддержания терапевтической концентрации. Положительный ответ на терапию отмечался у 89,1 % больных с СА в виде уменьшения размеров сосудистого образования по данным визуального осмотра и инструментального контроля. У всех пациентов отмечался клинический ответ на терапию в виде купирования болевого синдрома, уменьшения/купирования кровотечений и связанной с ними сидеропении, уменьшения/купирования лимфореи, нормализации/улучшения показателей гемостаза, увеличения функциональной активности и качества жизни. За весь период наблюдения (2012–2020 гг.) при приеме сиролимуса не было зарегистрировано ни одного тяжелого нежелательного явления, характерного для посттрансплантационных пациентов, которое требовало бы отмены препарата. В статье представлены 2 клинических случая по опыту использования сиролимуса в лечении больных с капошиформной гемангиоэндотелиомой и обширной венозной мальформацией. Родители дали согласие на использование информации в научных исследованиях и публикациях.

Vascular anomalies (VA) comprise a heterogeneous group of diseases associated with congenital angiogenesis disorder. There are no currently developed unified protocols and treatment regimens for systemic forms of VA. Numerous advantages show sirolimus, an mTOR inhibitor, as a well tolerated and effective antiproliferative and antiangiogenic therapy in patients with VA. The article presents the results of treatment of 211 patients with VA (6 patients with vascular tumors and 205 patients with vascular malformations) aged 2 months to 17 years (median – 9 years), who received sirolimus therapy for 1–86 months (median – 24 months). Sirolimus was administered at a starting dose of 0.8 mg/m2/day orally in two doses with an interval of 12 hours. The concentration of the blood preparation was maintained in the therapeutic range of 6–15 ng/ml. Since 2015, concomitant therapy with co-trimoxazole for the prevention of Pneumocystis pneumonia has been prescribed only to tracheostomy carriers. When infectious episodes occurred in patients, sirolimus therapy continued without changes in the dose of the drug and did not affect the disease, provided that the therapeutic concentration was maintained. A positive response to therapy was observed in 89.1 % of patients with VA in the form of the size of the vascular mass according to the data of visual examination and instrumental control. All patients showeda clinical response to therapy in the form of relief of painsyndrome, reduction/relief of lymphorrhea, reduction/improvement of hemostasis parameters, and an increase in functional activity and quality. For the entire observation period 2012–2020, when taking sirolimus, not a single severe adverse event occurring in post-transplant patients has been reported that would require discontinuation of the drug. The article presents two clinical cases of sirolimus use in the treatment of patients with kaposiform hemangioendothelioma and extensive venous malformation. Parents are encouraged to use the information in scientific research and publications.

сосудистые аномалиисиролимусвенозная мальформациякапошиформная гемангиоэндотелиомаvascular anomaliessirolimusvenous malformationkaposiform hemangioendotheliomaReferencesISSVA Classification of Vascular Anomalies©. 2018 International Society for the Study of Vascular Anomalies Accessed. [Electronic resource]: http://www.issva.org/classification.ISSVA Classification of Vascular Anomalies©. 2018 International Society for the Study of Vascular Anomalies Accessed. [Electronic resource]: http://www.issva.org/classification.Хачатрян Л.А., Клецкая И.С., Орехова Е.В. Синдромальная венозная мальформация – диссеминированный венозный ангиоматоз Бина. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019;18(3):78–87. doi: 10.24287/1726-1708-2019-18-3-78-87.Khachatryan L.A., Kletskaya I.S., Orekhova E.V. Syndromic venous malformation – Bean’s disseminated venous angiomatosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2019;18(3):78–87. (In Russ.).Yu Y., Flint A.F., Mulliken J.B., Wu J.K., Bischoff J. Endothelial progenitor cells in infantile hemangioma. Blood 2004;4(103):1373–5. doi: 10.1182/blood-2003-08-2859.Yu Y., Flint A.F., Mulliken J.B., Wu J.K., Bischoff J. Endothelial progenitor cells in infantile hemangioma. Blood 2004;4(103):1373–5. doi: 10.1182/blood-2003-08-2859.Dickinson P., Christou E., Wargon O. A prospective stady of Infantile Hemangiomas with focus on incidence and risk factors. Pediatr Dermatology 2011;13:470–8. doi: 10.1111/j.1525-1470.2011.01568.x.Dickinson P., Christou E., Wargon O. A prospective stady of Infantile Hemangiomas with focus on incidence and risk factors. Pediatr Dermatology 2011;13:470–8. doi: 10.1111/j.1525-1470.2011.01568.x.Richter G.T., Friedman A.B. Hemangiomas and Vascular Malformations: Current Theory and Management. Int J Pediatric 2012;7:645–58. doi: 10.1155/2012/645678.Richter G.T., Friedman A.B. Hemangiomas and Vascular Malformations: Current Theory and Management. Int J Pediatric 2012;7:645–58. doi: 10.1155/2012/645678.Lyons L.L., North P.E., Mac-Moune Lai F., Stoler M., Folpe A., Weiss S. Kaposiform hemangioendothelioma: A study of 33 cases emphasizing its pathologic, immunophenotypic, and biologic uniqueness from juvenile hemangioma. Am J Surg Pathol 2004;28:559–68. doi: 10.1097/00000478-200405000-00001.Lyons L.L., North P.E., Mac-Moune Lai F., Stoler M., Folpe A., Weiss S. Kaposiform hemangioendothelioma: A study of 33 cases emphasizing its pathologic, immunophenotypic, and biologic uniqueness from juvenile hemangioma. Am J Surg Pathol 2004;28:559–68. doi: 10.1097/00000478-200405000-00001.Hauer J., Graubner U., Konstantopoulos N., Schmidt S., Pfluger T., Schmid I. Effective treatment of kaposiform hemangioendotheliomas associated with Kasabach–Merritt phenomenon using four-drug regimen. Pediatr Blood Cancer 2007;49:852–4. doi: 10.1002/pbc.20750.Hauer J., Graubner U., Konstantopoulos N., Schmidt S., Pfluger T., Schmid I. Effective treatment of kaposiform hemangioendotheliomas associated with Kasabach–Merritt phenomenon using four-drug regimen. Pediatr Blood Cancer 2007;49:852–4. doi: 10.1002/pbc.20750.Milliken J.B., Glowacki J. Hemangiomas and vascular malformations in infants and children: a classification based on endothelial characteristics. Plast Reconstr Surg 1982;69(3):412–22. doi: 10.1097/00006534-198203000-00002.Milliken J.B., Glowacki J. Hemangiomas and vascular malformations in infants and children: a classification based on endothelial characteristics. Plast Reconstr Surg 1982;69(3):412–22. doi: 10.1097/00006534-198203000-00002.Dompmartin A., Acher A., Thibon P., Tourbach S., Hermans C., Deneys V., Pocock B., Lequerrec A., Labbé D., Barrellier M., Vanwijck R., Vikkula M., Boon L. Association of localized intravascular coagulopathy with venous malformations. Arch Dermatology 2008;144:873–7. doi: 10.1001/archderm.144.7.873.Dompmartin A., Acher A., Thibon P., Tourbach S., Hermans C., Deneys V., Pocock B., Lequerrec A., Labbé D., Barrellier M., Vanwijck R., Vikkula M., Boon L. Association of localized intravascular coagulopathy with venous malformations. Arch Dermatology 2008;144:873–7. doi: 10.1001/archderm.144.7.873.Patel D.V. Gorham’s disease or massive osteolysis. Clin Med Res 2005;3(2):65–74. doi: 10.3121/cmr.3.2.65.Patel D.V. Gorham’s disease or massive osteolysis. Clin Med Res 2005;3(2):65–74. doi: 10.3121/cmr.3.2.65.Venkatramani R., Ma N.S., Pitukcheewanont P., Malogolowkin M., Mascarenhas L. Gorham’s disease and diffuse lymphangiomatosis in children and adolescents. Pediatr Blood Cancer 2011;56:667–70. doi: 10.1002/pbc.22948.Venkatramani R., Ma N.S., Pitukcheewanont P., Malogolowkin M., Mascarenhas L. Gorham’s disease and diffuse lymphangiomatosis in children and adolescents. Pediatr Blood Cancer 2011;56:667–70. doi: 10.1002/pbc.22948.Reinhardt M.A., Nelson S.C., Sencer S.F., Bostrom B., Kurachek S., Nesbit M. Treatment of childhood lymphangiomas with interferonalpha. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19(3):232–6. doi: 10.1097/00043426-199705000-00010.Reinhardt M.A., Nelson S.C., Sencer S.F., Bostrom B., Kurachek S., Nesbit M. Treatment of childhood lymphangiomas with interferonalpha. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19(3):232–6. doi: 10.1097/00043426-199705000-00010.Takahashi A., Ogawa C., Kanazawa T., Watanabe H., Suzuki M., Suzuki N., Tsuchida Y., Morikawa A., Kuwano H. Remission induced by interferon alfa in a patient with massive osteolysis and extension of lymph-hemangiomatosis: a severe case of Gorham-Stout syndrome. J Pediatr Surg 2005;40(3):E47–50. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2004.11.015.Takahashi A., Ogawa C., Kanazawa T., Watanabe H., Suzuki M., Suzuki N., Tsuchida Y., Morikawa A., Kuwano H. Remission induced by interferon alfa in a patient with massive osteolysis and extension of lymph-hemangiomatosis: a severe case of Gorham-Stout syndrome. J Pediatr Surg 2005;40(3):E47–50. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2004.11.015.Hammer F., Kenn W., Wesselmann U., Hof bauer L., Delling G., Allolio B., Arlt W. Gorham-Stout disease – stabilization during bisphosphonate treatment. J Bone Miner Res 2005;20(2):350–3. doi: 10.1359/JBMR.041113.Hammer F., Kenn W., Wesselmann U., Hof bauer L., Delling G., Allolio B., Arlt W. Gorham-Stout disease – stabilization during bisphosphonate treatment. J Bone Miner Res 2005;20(2):350–3. doi: 10.1359/JBMR.041113.Dickerhoff R., Bode V.U. Cyclophosphamide in non-resectable cystic hygroma. Lancet 1990;335(8703):1474–5. doi: 10.1016/0140-6736(90)91512-9.Dickerhoff R., Bode V.U. Cyclophosphamide in non-resectable cystic hygroma. Lancet 1990;335(8703):1474–5. doi: 10.1016/0140-6736(90)91512-9.Grunewald T.G.P., Damke L., Maschan M., Petrova U., Surianinova O., Esipenko A., Konovalov D., Behrends U., Schiessl J., Wörtler K., Burdach S., Luettichau I. First report of effective and feasible treatment of multifocal lymphangiomatosis (Gorham-Stout) with bevacizumab in a child. Ann Oncol 2010;21:1733–4. doi: 0.1093/annonc/mdq331.Grunewald T.G.P., Damke L., Maschan M., Petrova U., Surianinova O., Esipenko A., Konovalov D., Behrends U., Schiessl J., Wörtler K., Burdach S., Luettichau I. First report of effective and feasible treatment of multifocal lymphangiomatosis (Gorham-Stout) with bevacizumab in a child. Ann Oncol 2010;21:1733–4. doi: 0.1093/annonc/mdq331.Deborah J.M., Toby N.T., Janet L.M., Martin J., Chee W., Walker J., Kirk E., Baxter R., Marshall G. Rapamycin treatment for a child with germline PTEN mutation. Nat Clin Pract Oncol 2008;5(6):357–61. doi: 10.1038/ncponc1112.Deborah J.M., Toby N.T., Janet L.M., Martin J., Chee W., Walker J., Kirk E., Baxter R., Marshall G. Rapamycin treatment for a child with germline PTEN mutation. Nat Clin Pract Oncol 2008;5(6):357–61. doi: 10.1038/ncponc1112.Hammil A.M., Wentzel M., Gupta A., Stephen N., Anne L., Ravindhra E., Roshni D., Richard G.A., Denise M. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer 2011;57:1018–24. doi: 10.1002/pbc.23124.Hammil A.M., Wentzel M., Gupta A., Stephen N., Anne L., Ravindhra E., Roshni D., Richard G.A., Denise M. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer 2011;57:1018–24. doi: 10.1002/pbc.23124.Vézina С., Kudelski A., Sehgal S.N. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo) 1975;28(10):721–6. doi: 10.7164/antibiotics.28.721.Vézina С., Kudelski A., Sehgal S.N. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo) 1975;28(10):721–6. doi: 10.7164/antibiotics.28.721.Зубова С.Г., Шитикова Ж.В., Поспелова Т.В. TOR-центрическая концепция регуляции митогенных, метаболических и энергетических сигнальных путей в клетке. Цитология 2012;54(8):589– 602.Zubova S.G., Shitikova Zh.V., Pospelova T.V. TOR-centric concept of regulation of mitogenic, metabolic and energy signaling pathways in the cell. Tsitologiya = Cytology 2012;54(8):589–602. (In Russ.).Красильников М.А., Жуков Н.В. Сигнальный путь mTOR: новая мишень терапии опухолей. Современная онкология 2010;2:9–16.Krasilnikov M.A., Zhukov N.V. The mTOR signaling pathway: a new target for tumor therapy. Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2010;2:9–16. (In Russ.).Официальные клинические практические рекомендации Американского торакального общества/Японского респираторного общества по диагностике и лечению лимфангиолейомиоматоза, 2016. [Электронный ресурс]: http://www.thoracic.org.American Thoracic Society/Japan Respiratory Society Official Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Lymphangioleiomyomatosis, 2016 [Electronic resource]: http://www.thoracic.org. (In Russ.).Freixo C., Ferreira V., Martins J., Almeida R., Caldeira D., Rosa M., Costa J., Ferreira J. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of vascular anomalies: A systematic review. J Vasc Surg 2020;1:318–27. doi: 10.1016/j.jvs.2019.06.217.Freixo C., Ferreira V., Martins J., Almeida R., Caldeira D., Rosa M., Costa J., Ferreira J. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of vascular anomalies: A systematic review. J Vasc Surg 2020;1:318–27. doi: 10.1016/j.jvs.2019.06.217.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.