nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2022-9-2-29-38nodgo-827Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESГерминальные и соматические генетические варианты NF1 при нейробластоме: собственный опыт и обзор литературыGerminal and somatic genetic variants of NF1 in neuroblastoma: own experience and literature reviewhttps://orcid.org/0000-0001-5626-218XАндрееваН. А.AndreevaN. A.

Наталья Александровна Андреева, врач-детский онколог отделения клинической онкологии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Pediatric Oncologist Department of Clinical Oncology

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

andreeva793@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3767-4477ШаманскаяТ. В.ShamanskayaT. V.

к.м.н., врач-детский онколог, руководитель отдела изучения эмбриональных опухолей

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Cand. of Sci. (Med.), Physician, Children Oncologist, Head of the Department of Embryonic Tumors Research of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

shamanskaya.tatyana@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3704-8783КачановД. Ю.KachanovD. Yu.

д.м.н., заместитель директора

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Deputy Director of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine & Head of the Department of Clinical Oncology

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

Denis.Kachanov@fccho-moscow.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3007-3772ЯськоЛ. А.YaskoL. A.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии

SPIN-код: 9721-6910

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Cand. of Sci. (Biol.), Senior Researcher Laboratory of Molecular Biology

SPIN-code: 9721-6910

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

liudmila.yasko@fccho-moscow.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0900-6874КурниковаМ. А.KurnikovaM. A.

к.м.н., врач-генетик лаборатории молекулярной биологии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Cand. of Sci. (Med.), Geneticist Laboratory of Molecular Biology

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

maria.kurnikova@fccho-moscow.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9179-8430АбасовР. Х.AbasovR. Kh.

инженер-программист лаборатории молекулярной онкологии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Engineer-programmer Laboratory of Molecular Oncology

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

ruslan.abasov.2013@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1308-8622ДруйА. Е.DruyA. E.

к.м.н., заведующий лабораторией молекулярной онкологии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Molecular Oncology

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

alexander.druy@fccho-moscow.ruФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииРоссияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaRussian Federation202215082022922938Copyright © Андреева Н.А., Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ясько Л.А., Курникова М.А., Абасов Р.Х., Друй А.Е., 20222022Андреева Н.А., Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ясько Л.А., Курникова М.А., Абасов Р.Х., Друй А.Е.Andreeva N.A., Shamanskaya T.V., Kachanov D.Y., Yasko L.A., Kurnikova M.A., Abasov R.K., Druy A.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/827

Введение. Нейробластома (НБ) – самое частое эмбриональное экстракраниальное злокачественное новообразование у детей. В литературе обсуждается вклад гена NF1 в развитие НБ, однако нет доказательств патогенетической роли его аберраций при НБ. В соответствии с различными литературными источниками, встречаемость патогенных вариантов в гене NF1 в общей когорте больных НБ не превышает 1–6 %.Материалы и методы. За период с апреля 2019 г. по июль 2021 г. на базе лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева молекулярно-генетическое исследование методом высокопроизводительного секвенирования (Next Generation Sequencing, NGS) проведено 77 пациентам с НБ. Стадирование больных проводилось в рамках Международной системы стадирования, стратификация на группы риска и терапия – в рамках протокола немецкой группы по изучению НБ GPOH NB-2004. Для оценки ответа на лечение использовались международные критерии системы оценки ответа для пациентов с НБ. Проводились расчеты бессобытийной и общей выживаемости по методу Каплана–Майера на период наблюдения до 12.01.2022.Результаты и обсуждение. Когорта вошедших в исследование пациентов была представлена больными с исходно неблагоприятным прогнозом. Пациенты были разделены на 3 группы: без патогенных вариантов в генах-компонентах сигнального пути RASRAF-MEK и TP53 – «RAS-/TP53-» (n = 43), с клинически значимыми вариантами в гене NF1 – «NF1+» (n = 12) и клинически значимыми вариантами в генах пути RAS-RAF-MEK и TP53 – «RAS+/TP53+», кроме NF1 (n = 22). Медиана возраста для всей группы пациентов на момент постановки диагноза составила 41 мес (разброс – 0,1–173 мес). Мальчики преобладали над девочками с соотношением 1,5:1. Превалировали пациенты с 4-й стадией заболевания по классификации INSS – 81,8 % (63/77), группы высокого риска в рамках протокола NB-2004 – 77,9 % (60/77). В нашем исследовании было выявлено 13 клинически значимых вариантов в NF1 у 12 (15,6 %) пациентов, из них 4 – герминальных, 9 – соматических. Частота обнаружения патогенных аберраций в гене NF1 намного превышала литературные данные, что можно связать с селективной когортой исследованных пациентов с неблагоприятным прогнозом и больными с подозрением на наличие наследственного генетического синдрома. Развитие неблагоприятных событий наблюдалось у 83,3 % пациентов, чаще на фоне специфической терапии (в 60 % случаев), что может быть обусловлено в том числе быстрым приобретением химиорезистентности НБ. При сравнении 3 групп показано, что частота объективных ответов на проведение индукционной терапии была статистически достоверно ниже в группе пациентов «NF1+» при сравнении с другими группами (p = 0,015; p = 0,024), что также может говорить о химиорезистентности NF1-ассоциированной НБ.При анализе выживаемости статистической разницы между сравниваемыми группами отмечено не было.Выводы. Полученные нами данные не позволяют рассматривать наличие генетических вариантов NF1 обособленно в качестве прогностического фактора, однако можно предположить, что группа пациентов с неблагоприятным прогнозом может быть обогащена случаями с мутациями в гене NF1. Рефрактерное течение заболевания/развитие неблагоприятных событий при наличии генетических вариантов NF1, обусловливающего активацию сигнального пути RAS-RAF-MEK, приводит к индукции химиорезистентности опухоли. Наличие клинической значимости аберраций в гене NF1 не приводит к статистически значимому отличию прогноза при сравнении с пациентами с аберрациями в других компонентах пути RAS-RAF-MEK, однако необходимо более длительное катамнестическое наблюдение за больными. На данный момент эффективных препаратов для терапии NF1-ассоциированной НБ в клинической практике нет, что требует дальнейшего изучения механизмов развития химиорезистентности у таких пациентов. Понимание молекулярно-генетических особенностей течения NF1-ассоциированной НБ может стать основой для разработки персонализированной терапии в будущем.

Introduction. Neuroblastoma (NB) is the most common embryonic extracranial malignant neoplasm in children. The contribution of the NF1 gene to the development of NB is discussed in the literature, but there is no evidence of the pathogenetic role of NF1 gene aberrations in NB. According to various literature sources, the occurrence of pathogenic variants in the NF1 gene in the general cohort of patients with NB does not exceed 1–6 %.Materials and methods. The molecular genetic examination by next generation sequencing (NGS) was performed in 77 patients with NB during the period from April 2019 to July 2021 in the Laboratory of Molecular Oncology Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, Immunology. The staging of patients was carried out within the framework of the international staging system, stratification into risk groups and therapy according to the protocol of the German Group for the study of NB GPOH NB-2004. International criteria of the response assessment system for patients with NB were used to assess the response to treatment. Calculations of event-free and overall survival by the Kaplan–Mayer method for the follow-up period up to 12.01.2022 were performed.Results and discussion. The cohort of patients included in the study was represented by patients with an initially unfavorable prognosis. Patients were divided into 3 groups: without pathogenic variants in genes belonging to the RAS-RAF-MEK pathway and TP53 – “RAS-/ TP53-” (n = 43), with clinically significant variants in the NF1 gene – “NF1+” (n = 12), clinically significant variants in the genes of RAS-RAF-MEK and TP53 pathway – “RAS+/TP53+” except NF1 (n = 22). The median age for the entire group of patients at the time of diagnosis was 41 months (0.1–173 months). Boys prevailed over girls with a ratio of 1.5:1. Patients with stage 4 of the disease according to the INSS classification prevailed – 81.8 % (63/77), high-risk groups according to the NB-2004 protocol – 77.9 % (60/77).In our study 13 clinically significant variants in NF1 were identified in 12 patients (15.6 %), of which 4 were germinal, 9 were somatic. The frequency of detection of pathogenic aberrations in the NF1 gene was much higher than the literature data, which can be associated with a selective cohort of studied patients with an unfavorable prognosis and patients with suspected hereditary genetic syndrome. The presentation of adverse events was observed in 83.3 % of patients, more often against the background of specific therapy (in 60 % of cases), which may be due to the rapid acquisition of NB chemoresistance, among other things. When comparing the three groups, it was shown that the frequency of objective responses to induction therapy was statistically significantly lower in the group of patients “NF1+”, when compared with other groups (p = 0.015; p = 0.024), which may also indicate the chemoresistance of NF1-aberrated NB. When analyzing survival there was no statistical difference between the compared groups.Conclusions. The data obtained by us do not allow us to consider the presence of genetic variants in NF1 separately as a prognostic factor, however, it can be assumed that a group of patients with an unfavorable prognosis may be enriched with cases with mutations in the NF1 gene. Refractory course of the disease/development of adverse events in the presence of genetic variants of NF1, causing the activation of the RASRAF- MEK signaling pathway, leads to the induction of tumor chemoresistance. The presence of clinical significance of aberrations in the NF1 gene does not lead to a statistically significant difference in prognosis when compared with patients with aberrations in other components of the RAS-RAF-MEK pathway, however, longer catamnestic follow-up of patients is necessary.Currently, there are no effective drugs for the treatment of NF1-associated NB in clinical practice that requires further study of the mechanisms of chemoresistance development in such patients. Understanding the molecular and genetic features of the course of NF1-associated NB can become the basis for the development of personalized therapy in the future.

нейробластомаNF1нейрофиброматоз 1-го типаобщая выживаемостьбессобытийная выживаемостьneuroblastomaNF1neurofibromatosis type 1overall survivalevent-free survivalИсследование проведено при спонсорской поддержке фонда «Наука-детям»Funding. The study was performed under the financial support of the Science for Children FoundationReferencesHeck J.E., Ritz B., Hung R.J., Hashibe M., Boff etta P. The epidemiology of neuroblastoma: a review. Paediatr Perinatal Epidemiol. 2009;23(2):125–43. doi: 10.1111/j.1365-3016.2008.00983.x.Heck J.E., Ritz B., Hung R.J., Hashibe M., Boff etta P. The epidemiology of neuroblastoma: a review. Paediatr Perinatal Epidemiol. 2009;23(2):125–43. doi: 10.1111/j.1365-3016.2008.00983.x.Rasmussen S.A., Friedman J.M. NF1 gene and neurofi bromatosis 1. Am J Epidemiol. 2000;151(1):33–40. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010118.Rasmussen S.A., Friedman J.M. NF1 gene and neurofi bromatosis 1. Am J Epidemiol. 2000;151(1):33–40. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010118.Riccardi V.M., Lewis R.A. Penetrance of von Recklinghausen neurofi bromatosis: a distinction between predecessors and descendants. Am J Hum Genet. 1988;42(2):284–9. PMID: 3124613.Riccardi V.M., Lewis R.A. Penetrance of von Recklinghausen neurofi bromatosis: a distinction between predecessors and descendants. Am J Hum Genet. 1988;42(2):284–9. PMID: 3124613.Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101–16. doi:10.1634/theoncologist.2010-0181.Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101–16. doi:10.1634/theoncologist.2010-0181.Viskochil D., Buchberg A.M., Xu G., Cawthon R.M., Stevens J., Wolff R.K., Culver M., Carey J.C., Copeland N.G., Jenkins N.A. Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofi bromatosis type 1 locus. Cell. 1990;62(1):187–92. doi: 10.1016/0092-8674(90)90252-a.Viskochil D., Buchberg A.M., Xu G., Cawthon R.M., Stevens J., Wolff R.K., Culver M., Carey J.C., Copeland N.G., Jenkins N.A. Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofi bromatosis type 1 locus. Cell. 1990;62(1):187–92. doi: 10.1016/0092-8674(90)90252-a.Bos J.L. Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res. 1989;49:4682–9. PMID: 2547513.Bos J.L. Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res. 1989;49:4682–9. PMID: 2547513.Matrinsson T., Sjöberg R.M., Hedborg F., Kogner P. Homozygous deletion of the neurofi bromatosis-1 gene in the tumor of a patient with neuroblastoma. Cancer Genet Cytogenet. 1997;95:183–9. doi: 10.1016/s0165-4608(96)00259-2.Matrinsson T., Sjöberg R.M., Hedborg F., Kogner P. Homozygous deletion of the neurofi bromatosis-1 gene in the tumor of a patient with neuroblastoma. Cancer Genet Cytogenet. 1997;95:183–9. doi: 10.1016/s0165-4608(96)00259-2.Weiss W.A., Aldape K., Mohapatra G., Feuerstein B.G., Bishop J.M. Targeted expression of MYCN causes neuroblastoma in transgenic mice. EMBO J. 1997;16(11):2985–95. doi: 10.1093/emboj/16.11.2985.Weiss W.A., Aldape K., Mohapatra G., Feuerstein B.G., Bishop J.M. Targeted expression of MYCN causes neuroblastoma in transgenic mice. EMBO J. 1997;16(11):2985–95. doi: 10.1093/emboj/16.11.2985.The I., Murthy A.E., Hannigan G.E., Jacoby L.B., Menon A.G., Gusella J.F., Bernards A. Neurofi bromatosis type 1 gene mutations in neuroblastoma. Nat Genet. 1993;3(1):62–6. doi: 10.1038/ng0193-62.The I., Murthy A.E., Hannigan G.E., Jacoby L.B., Menon A.G., Gusella J.F., Bernards A. Neurofi bromatosis type 1 gene mutations in neuroblastoma. Nat Genet. 1993;3(1):62–6. doi: 10.1038/ng0193-62.Ackermann S., Cartolano M., Hero B., Welte A., Kahlert Y., Roderwieser A., Bartenhagen C., Walter E., Gecht J., Kerschke L., Volland R., Menon R., Heuckmann J.M., Gartlgruber M., Hartlieb S., Henrich K.O., Okonechnikov K., Altmüller J., Nürnberg P., Lefever S., de Wilde B., Sand F., Ikram F., Rosswog C., Fischer J., Theissen J., Hertwig F., Singhi A.D., Simon T., Vogel W., Perner S., Krug B., Schmidt M., Rahmann S., Achter V., Lang U., Vokuhl C., Ortmann M., Büttner R., Eggert A., Speleman F., O’Sullivan R.J., Thomas R.K., Berthold F., Vandesompele J., Schramm A., Westermann F., Schulte J.H., Peifer M., Fischer M. A mechanistic classifi cation of clinical phenotypes in neuroblastoma. Science. 2018;362(6419):1165–70. doi: 10.1126/science.aat6768.Ackermann S., Cartolano M., Hero B., Welte A., Kahlert Y., Roderwieser A., Bartenhagen C., Walter E., Gecht J., Kerschke L., Volland R., Menon R., Heuckmann J.M., Gartlgruber M., Hartlieb S., Henrich K.O., Okonechnikov K., Altmüller J., Nürnberg P., Lefever S., de Wilde B., Sand F., Ikram F., Rosswog C., Fischer J., Theissen J., Hertwig F., Singhi A.D., Simon T., Vogel W., Perner S., Krug B., Schmidt M., Rahmann S., Achter V., Lang U., Vokuhl C., Ortmann M., Büttner R., Eggert A., Speleman F., O’Sullivan R.J., Thomas R.K., Berthold F., Vandesompele J., Schramm A., Westermann F., Schulte J.H., Peifer M., Fischer M. A mechanistic classifi cation of clinical phenotypes in neuroblastoma. Science. 2018;362(6419):1165–70. doi: 10.1126/science.aat6768.Tao J., Sun D., Dong L., Zhu H., Hou H. Advancement in research and therapy of NF1 mutant malignant tumors. Cancer Cell Int. 2020;20:492. doi: 10.1186/s12935-020-01570-8.Tao J., Sun D., Dong L., Zhu H., Hou H. Advancement in research and therapy of NF1 mutant malignant tumors. Cancer Cell Int. 2020;20:492. doi: 10.1186/s12935-020-01570-8.Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/ jco.1993.11.8.1466.Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/ jco.1993.11.8.1466.NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma Berthold F. (principal investigator) [Электронный ресурс]. URL: http://www.kinderkrebsinfo.de/dlja_specialistov/protokoly_gpoh/pohkinderkrebsinfotherapiestudien/nb2004/index_rus.html (Дата обращения 14.03.2022).NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma Berthold F. (principal investigator) [Электронный ресурс]. URL: http://www.kinderkrebsinfo.de/dlja_specialistov/protokoly_gpoh/pohkinderkrebsinfotherapiestudien/nb2004/index_rus.html (Дата обращения 14.03.2022).Holzel M., Huang S., Koster J., Ora I., Lakeman A., Caron H., Nijkamp W., Xie J., Callens T., Asgharzadeh S., Seeger R.C., Messiaen L., Versteeg R., Bernards R. NF1 is a tumor suppressor in neuroblastoma that determines retinoic acid response and disease outcome. Cell. 2010;142(2):218–29. doi: 10.1016/j.cell.2010.06.004.Holzel M., Huang S., Koster J., Ora I., Lakeman A., Caron H., Nijkamp W., Xie J., Callens T., Asgharzadeh S., Seeger R.C., Messiaen L., Versteeg R., Bernards R. NF1 is a tumor suppressor in neuroblastoma that determines retinoic acid response and disease outcome. Cell. 2010;142(2):218–29. doi: 10.1016/j.cell.2010.06.004.Neuroblastoma. Cheung N-K.V., Cohn S.L. (eds.). Springer Science & Business Media, 2006. 300 р.Neuroblastoma. Cheung N-K.V., Cohn S.L. (eds.). Springer Science & Business Media, 2006. 300 р.Landry J.P., Schertz K.L., Chiang Y.J., Bhalla A.D., Yi M., Keung E.Z., Scally C.P., Feig B.W., Hunt K.K., Roland C.L., Guadagnolo A., Bishop A.J., Lazar A.J., Slopis J.M., McCutcheon I.E., Torres K.E. Comparison of cancer prevalence in patients with neurofi bromatosis type 1 at an academic cancer center vs in the general population from 1985 to 2020. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e210945. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.0945.Landry J.P., Schertz K.L., Chiang Y.J., Bhalla A.D., Yi M., Keung E.Z., Scally C.P., Feig B.W., Hunt K.K., Roland C.L., Guadagnolo A., Bishop A.J., Lazar A.J., Slopis J.M., McCutcheon I.E., Torres K.E. Comparison of cancer prevalence in patients with neurofi bromatosis type 1 at an academic cancer center vs in the general population from 1985 to 2020. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e210945. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.0945.Tanaka T., Higashi M., Kimura K., Wakao J., Fumino S., Iehara T., Hosoi H., Sakai T., Tajiri T. MEK inhibitors as a novel therapy for neuroblastoma: Their in vitro eff ects and predicting their effi cacy. J Pediatr Surg. 2016;51(12):2074–9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.043.Tanaka T., Higashi M., Kimura K., Wakao J., Fumino S., Iehara T., Hosoi H., Sakai T., Tajiri T. MEK inhibitors as a novel therapy for neuroblastoma: Their in vitro eff ects and predicting their effi cacy. J Pediatr Surg. 2016;51(12):2074–9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.043.Takeuchi Y., Tanaka T., Higashi M., Fumino S., Iehara T., Hosoi H., Sakai T., Tajiri T. In vivo eff ects of short- and long-term MAPK pathway inhibition against neuroblastoma. J Pediatr Surg. 2018;53(12):2454–9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2018.08.026.Takeuchi Y., Tanaka T., Higashi M., Fumino S., Iehara T., Hosoi H., Sakai T., Tajiri T. In vivo eff ects of short- and long-term MAPK pathway inhibition against neuroblastoma. J Pediatr Surg. 2018;53(12):2454–9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2018.08.026.Allen C.E., Eckstein O., Williams P.M., Roy-Chowdhuri S., Patton D.R., Coff ey B., Reid J.M., Piao J., Saguilig L., Alonzo T.A., Berg S.L., Jaju A., Fox E., Hawkins D.S., Mooney M.M., Takebe N., Tricoli J.V., Janeway K.A., Seibel N., Parsons D.W. Selumetinib in patients with tumors with MAPK pathway alterations: Results from Arm E of the NCI-COG pediatric MATCH trial. J Clin Oncol. 2021;39(15):10008. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.10008.Allen C.E., Eckstein O., Williams P.M., Roy-Chowdhuri S., Patton D.R., Coff ey B., Reid J.M., Piao J., Saguilig L., Alonzo T.A., Berg S.L., Jaju A., Fox E., Hawkins D.S., Mooney M.M., Takebe N., Tricoli J.V., Janeway K.A., Seibel N., Parsons D.W. Selumetinib in patients with tumors with MAPK pathway alterations: Results from Arm E of the NCI-COG pediatric MATCH trial. J Clin Oncol. 2021;39(15):10008. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.10008.Coggins G.E., Farrel A., Rathi K.S., Hayes C.M., Scolaro L., Rokita J.L., Maris J.M. YAP1 Mediates Resistance to MEK1/2 Inhibition in Neuroblastomas with Hyperactivated RAS Signaling. Cancer Res. 2019;79(24):6204–14. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1415.Coggins G.E., Farrel A., Rathi K.S., Hayes C.M., Scolaro L., Rokita J.L., Maris J.M. YAP1 Mediates Resistance to MEK1/2 Inhibition in Neuroblastomas with Hyperactivated RAS Signaling. Cancer Res. 2019;79(24):6204–14. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1415.Hart L.S., Rader J., Raman P., Batra V., Russell M.R., Tsang M., Gagliardi M., Chen L., Martinez D., Li Y., Wood A., Kim S., Parasuraman S., Delach S., Cole K.A., Krupa S., Boehm M., Peters M., Caponigro G., Maris J.M. Preclinical Therapeutic Synergy of MEK1/2 and CDK4/6 Inhibition in Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1785–96. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1131.Hart L.S., Rader J., Raman P., Batra V., Russell M.R., Tsang M., Gagliardi M., Chen L., Martinez D., Li Y., Wood A., Kim S., Parasuraman S., Delach S., Cole K.A., Krupa S., Boehm M., Peters M., Caponigro G., Maris J.M. Preclinical Therapeutic Synergy of MEK1/2 and CDK4/6 Inhibition in Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1785–96. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1131.Dorel M., Klinger B., Mari T., Toedling J., Blanc E., Messerschmidt C., Nadler-Holly M., Ziehm M., Sieber A., Hertwig F., Beule D., Eggert A., Schulte J.H., Selbach M., Blüthgen N. Neuroblastoma signalling models unveil combination therapies targeting feedback-mediated resistance. PLoS Comput Biol. 2021;17(11):e1009515. doi: 10.1371/journal.pcbi.1009515.Dorel M., Klinger B., Mari T., Toedling J., Blanc E., Messerschmidt C., Nadler-Holly M., Ziehm M., Sieber A., Hertwig F., Beule D., Eggert A., Schulte J.H., Selbach M., Blüthgen N. Neuroblastoma signalling models unveil combination therapies targeting feedback-mediated resistance. PLoS Comput Biol. 2021;17(11):e1009515. doi: 10.1371/journal.pcbi.1009515.Carvajal R.D., Piperno-Neumann S., Kapiteijn E., Chapman P.B., Frank S., Joshua A.M., Piulats J.M., Wolter P., Cocquyt V., Chmielowski B., Evans T.R.J., Gastaud L., Linette G., Berking C., Schachter J., Rodrigues M.J., Shoushtari A.N., Clemett D., Ghiorghiu D., Mariani G., Spratt S., Lovick S., Barker P., Kilgour E., Lai Z., Schwartz G.K., Nathan P. Selumetinib in combination with dacarbazine in patients with metastatic uveal melanoma: a phase III, Multicenter, Randomized Trial (SUMIT). J Clin Oncol. 2018;36(12):1232–9. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1090.Carvajal R.D., Piperno-Neumann S., Kapiteijn E., Chapman P.B., Frank S., Joshua A.M., Piulats J.M., Wolter P., Cocquyt V., Chmielowski B., Evans T.R.J., Gastaud L., Linette G., Berking C., Schachter J., Rodrigues M.J., Shoushtari A.N., Clemett D., Ghiorghiu D., Mariani G., Spratt S., Lovick S., Barker P., Kilgour E., Lai Z., Schwartz G.K., Nathan P. Selumetinib in combination with dacarbazine in patients with metastatic uveal melanoma: a phase III, Multicenter, Randomized Trial (SUMIT). J Clin Oncol. 2018;36(12):1232–9. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1090.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.