nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2022-9-3-12-31nodgo-854Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESОстрый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: comparative analysis of treatment results according to ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 protocolshttps://orcid.org/0000-0001-6966-5180СупрунР. Н.SuprunR. N.

Роман Николаевич Супрун, врач-детский онколог, врач-гематолог отделения онкологии и гематологии с химиотерапией

350007, Краснодар, пл. Победы, 1

Pediatric Oncologist, Hematologist of the Department of Oncology and Hematology with Chemotherapy

1 Pl. Pobedy, Krasnodar, 350007

suprunr@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9670-3728РумянцеваЮ. В.RumyantsevaYu. V.

д.м.н., доцент, заведующая отделом исследования острой лимфобластной лейкемии; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Dr. of Sci. (Med.), Head of the Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department; Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy Faculty of Pediatrics

1 Samory Mashela St., Moscow, 1179971 Ostrovityanova St., Moscow, 117997

j.roumiantseva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3232-2322БыдановО. И.BydanovO. I.

ведущий специалист отдела исследования острой лимфобластной лейкемии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Leading Specialist Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

budanov.oi@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1105-8676ЖариковаЛ. И.ZharikovaL. I.

научный сотрудник отдела исследования острой лимфобластной лейкемии, врач-гематолог консультативного отделения; ассистент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Researcher Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department, Hematologist of the Advisory Department; Assistant of the Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy Faculty of Pediatrics

1 Samory Mashela St., Moscow, 1179971 Ostrovityanova St., Moscow, 117997

zharikova.lyudmila@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3793-104XЛагойкоС. Н.LagoikoS. N.

лаборант-исследователь отдела исследования острой лимфобластной лейкемии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Research Laboratory Assistant Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

lagoiko80@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8797-4956ЛебедевВ. В.LebedevV. V.

к.м.н., заведующий отделением онкологии и гематологии с химиотерапией

350007, Краснодар, пл. Победы, 1

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Oncology and Hematology with Chemotherapy

1 Pl. Pobedy, Krasnodar, 350007

v_lebedev64@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8729-2629КондратчикК. Л.KondratchikK. L.

к.м.н., заведующий отделением онкологии и гематологии; доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета

117997, Москва, ул. Островитянова, 1119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Oncology and Hematology; Associate Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy Faculty of Pediatrics

1 Ostrovityanova St., Moscow, 1179971/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049

kondratchik@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0899-7266ДруйЕ. А.DruyE. A.

врач-гематолог отделения гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Hematologist Department of Hematology/Oncology of Adolescents and Youth and Neuro-Oncology

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

ekaterina.druy@fccho-moscow.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7802-8180МансуроваЕ. Г.MansurovaE. G.

к.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета

117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor Department of Faculty Pediatrics

1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997

mansurova2003@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1246-5898АсекретоваТ. В.AsekretovaT. V.

врач-детский онколог, врач-гематолог отделения онкологии и гематологии с химиотерапией

350007, Краснодар, пл. Победы, 1

Pediatric Oncologist, Hematologist Department of Oncology and Hematology with Chemotherapy

1 Pl. Pobedy, Krasnodar, 350007

tasekretova75@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6305-4255МурашкинаО. Е.MurashkinaO. E.

врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории

350007, Краснодар, пл. Победы, 1

Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics of the Clinical Diagnostic Laboratory

1 Pl. Pobedy, Krasnodar, 350007

krasnmur@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0143-1921АлейниковаО. В.AleynikovaO. V.

д.м.н., профессор, член-корреспондент Национальной академии наук Республики Беларусь, директор управления по реализации национальных и международных проектов

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the National Academy of Sciences of the Republic of Belarus, Director of the Department for the Implementation of National and International Projects

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

aleinikova2004@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1885-3912ФечинаЛ. Г.FechinaL. G.

к.м.н., заместитель главного врача по онкологии и гематологии

620149, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, 32

Cand. of Sci. (Med.), Deputy Chief Physician for Oncology and Hematology

32 Serafimy Deryabinoy St., Yekaterinburg, 620149

lfechina@mail.ruБыковаГ. В.BykovaG. V.

заведующая отделением гематологии и детской онкологии

355029, Ставрополь, ул. Семашко, 3

Head of the Department of Hematology and Pediatric Oncology

3 Semashko St., Stavropol, 355029

gal_bykova@mail.ruПономареваН. И.PonomarevaN. I.

заведующая отделением гематологии и химиотерапии № 2

119571, Москва, Ленинский просп., 117

Head of the Hematology Department No. 2

117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997

ignata.ponomareva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4779-1896МяковаН. В.MyakovaN. V.

д.м.н., профессор, заместитель главного врача по лечебной работе, заведующая отделением онкогематологии, старший научный сотрудник отдела исследования острой лимфобластной лейкемии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Deputy Chief Physician for Medical Work, Head of the Department of Oncohematology, Researcher of the Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

nmiakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0889-6986ПоповА. М.PopovA. M.

к.м.н., заведующий лабораторией иммунофенотипирования гемобластозов

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Immunophenotyping of Hemoblastoses

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

uralcytometry@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2352-7716ОльшанскаяЮ. В.OlshanskayaYu. V.

к.м.н., заведующая лабораторией цитогенетики и молекулярной генетики

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Cytogenetics and Molecular Genetics

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

yuliaolshanskaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1085-4646КазаковаА. Н.KazakovaA. N.

врач клинической лабораторной диагностики лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics of the Laboratory of Cytogenetics and Molecular Genetics

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

anna.kazakova@fccho-moscow.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7461-0050ЛитвиновД. В.LitvinovD. V.

к.м.н., главный врач, заведующий отделением гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии; доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Cand. of Sci. (Med.), Chief Physician, Head of the Department of Hematology/Oncology of Adolescents and Youth and Neuro-Oncology; Associate Professor of the of the Department of Oncology, Hematology and Radiotherapy

1 Samory Mashela St., Moscow, 1179971 Ostrovityanova St., Moscow, 117997

litvinov_d_v@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2322-5734НовичковаГ. А.NovichkovaG. A.

д.м.н., профессор, генеральный директор

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Dr. of Sci. (Med.), Professor, General Director

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

Galina.Novichkova@fccho-moscow.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9300-5198КарачунскийА. И.KarachunskiyA. I.

д.м.н., профессор, заместитель генерального директора – директор Института онкологии, радиологии и ядерной медицины; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Deputy Director General – Director of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine; Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiotherapy Faculty of Pediatrics

1 Samory Mashela St., Moscow, 1179971 Ostrovityanova St., Moscow, 117997

aikarat@mail.ruГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского краяРоссияRegional Children Clinical Hospital, Ministry of Health of the Krasnodar TerritoryRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииРоссияDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; Morozovskaya Children’s Clinical Hospital, Department of Health in MoscowRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»РоссияRegional Children’s Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ СК «Краевая детская клиническая больница»РоссияRegional Children Clinical HospitalRussian FederationРоссийская детская клиническая больница ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияRussian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation202208112022931231Copyright © Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В., Кондратчик К.Л., Друй Е.А., Мансурова Е.Г., Асекретова Т.В., Мурашкина О.Е., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Быкова Г.В., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Литвинов Д.В., Новичкова Г.А., Карачунский А.И., 20222022Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В., Кондратчик К.Л., Друй Е.А., Мансурова Е.Г., Асекретова Т.В., Мурашкина О.Е., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Быкова Г.В., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Литвинов Д.В., Новичкова Г.А., Карачунский А.И.Suprun R.N., Rumyantseva Y.V., Bydanov O.I., Zharikova L.I., Lagoiko S.N., Lebedev V.V., Kondratchik K.L., Druy E.A., Mansurova E.G., Asekretova T.V., Murashkina O.E., Aleynikova O.V., Fechina L.G., Bykova G.V., Ponomareva N.I., Myakova N.V., Popov A.M., Olshanskaya Y.V., Kazakova A.N., Litvinov D.V., Novichkova G.A., Karachunskiy A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/854Введение

Введение. Синдром Дауна (СД) является одним из наиболее распространенных хромосомных нарушений. Дети с СД имеют повышенный риск развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Для лечения ОЛЛ у детей с СД (СД-ОЛЛ) обычно используется стандартная терапия, однако результат лечения больных хуже, чем таковой в общей популяции (не-СД-ОЛЛ). Особую проблему составляет высокая токсичность терапии.

Цель исследования – в настоящей работе представлен сравнительный анализ результатов терапии детей с СД-ОЛЛ, получавших лечение по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015.

Материалы и методы

Материалы и методы. В анализ были включены первичные пациенты с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, получавшие терапию по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015 в клиниках России и Белоруссии, участвующих в исследовании группы «Москва-Берлин» с января 2008 г. по декабрь 2020 г. Для оценки результатов терапии для группы пациентов с СД была сформирована группа сравнения, состоящая из всех пациентов с ОЛЛ, зарегистрированных в базе данных. Для минимизации различий между группами был применен метод подбора пар (matched-pair method). Выживаемость рассчитана по методу Каплана–Майера, анализ токсичности и клинико-генетические параметры исследованы с помощью методов непараметрической статистики.

Результаты

Результаты. Результаты терапии среди пациентов с СД-ОЛЛ, получавших лечение как по протоколу ALL-MB 2008, так и по протоколу ALL-MB 2015, в сравнении со «спорадическими» ОЛЛ являются неудовлетворительными. Бессобытийная выживаемость больных СД-ОЛЛ в группе ALL-MB 2008 составила 61 ± 7 % против 85 ± 4 % среди не-СД-ОЛЛ (р = 0,001), в группе ALL-MB 2015 – 67 ± 7 % против 84 ± 4 % соответственно. Общая выживаемость в группе ALL-MB 2008 была 70 ± 7 % у детей с СД против 88 ± 4 % у не-СД-ОЛЛ (р < 0,001), в группе ALL-MB 2015 – 78 ± 6 % против 92 ± 3 % соответственно (р < 0,001). Риск смерти, связанной с терапией, оказался выше у пациентов с СД: 20,6 ± 6,1 % против 4,6 ± 2,2 %, р < 0,001 в группе ALL-MB 2008 и 18 ± 4,1 % против 3,3 ± 1,3 %, р < 0,001 в группе ALL-MB 2015, без достоверного увеличения риска развития рецидивов. Эффективность индукционной терапии среди пациентов с СД, получавших терапию по протоколу ALL-MB 2008, против детей с СД-ОЛЛ, лечившихся по протоколу ALL-MB 2015, составила 80 % против 92 % соответственно (р = 0,018). Вероятность достижения полной продолжительной ремиссии также оказалось ниже в группе ALL-MB 2008 по сравнению с ALL-MB 2015 – 57 % против 75 % соответственно; р < 0,001. Таким образом, результаты лечения пациентов с СД-ОЛЛ по протоколу ALL-MB 2015 оказались лучше, чем по протоколу ALL-MB 2008.

Заключение

Заключение. Результаты терапии больных СД-ОЛЛ на сегодняшний день остаются неудовлетворительными, что диктует необходимость новых подходов к оптимизации терапии. Основными проблемами у этих пациентов остаются высокая токсичность терапии и связанная с ней летальность. Дальнейший прогресс в лечении СД-ОЛЛ может быть связан с разработкой новых подходов к сопроводительной терапии, использованием молекулярно-направленных препаратов и иммунотерапии, а также с изучением молекулярно-генетических особенностей этой подгруппы пациентов.

Introduction

Introduction. Down syndrome (DS) is one of the most common chromosomal abnormalities. Children with DS have an increased risk of developing acute lymphoblastic leukemia (ALL). Standard therapy is usually used to treat ALL in children with Down syndrome, but the outcome is worse than in the general population. The high toxicity of therapy is a particular problem.

The purpose of the study – in this study we presents a comparative analysis of the results of therapy for children with DS and ALL (DS-ALL) who received therapy according to the ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 protocols.

Materials and methods

Materials and methods. The analysis included primary ALL patients, aged 1 to 18 years, who received therapy in Russian and Belarusian clinics participating in the Moscow–Berlin study from January 2008 to December 2020. To analyze the treatment results of DS-ALL patients, a “comparison group” was formed from all patients with ALL registered in the database, using the matched-pair method. Survival was calculated using the Kaplan–Meier method, toxicity analysis and clinical-genetic parameters were investigated using nonparametric statistical methods.

Results

Results. The results of therapy both among patients with DS-ALL who received therapy according to ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 in comparison with “sporadic” ALL (non-DS-ALL) are unsatisfactory. The event-free survival rate of patients with DS-ALL in the ALL-MB 2008 group was 61 ± 7 % versus 85 ± 4 % among non-DS-ALL (p = 0.001), in the ALL-MB 2015 group – 67 ± 7 % versus 84 ± 4 % respectively. Overall survival in the ALL-MB 2008 group was 70 ± 7 % in children with DS versus 88 ± 4 % in non-DS (p < 0.001), in the ALL-MB 2015 group – 78 ± 6 % versus 92 ± 3 % respectively (p < 0.001). The risk of therapy-related death was higher in patients with DS: 20.6 ± 6.1 % versus 4.6 ± 2.2 %; p < 0.001 in the ALL-MB 2008 group and 18 ± 4.1 % versus 3.3 ± 1.3 %; p < 0.001 in the ALL-MB 2015 group, without a significant increase in the risk of relapse. The effectiveness of induction therapy among patients with DS treated according to ALL-MB 2008 versus children with DS-ALL treated according to ALL-MB 2015 was 80 % versus 92 % respectively (p = 0.018). The probability of achieving continuous complete remission was also lower in the ALL-MB 2008 group compared to ALL-MB 2015 – 57 % versus 75 %; p < 0.001 respectively. Thus, the results of treatment of DS-ALL according to the ALL-MB 2015 protocol were better than those according to the ALL-MB 2008.

Conclusion

Conclusion. The results of therapy for patients with DS-ALL are still unsatisfactory today, this circumstance dictates the need for new approaches to optimize therapy. The main problem for these patients remains the high toxicity of therapy and the associated lethality. Further progress in the treatment of DS-ALL may be associated with the development of new approaches to concomitant therapy, the use of molecular-targeted drugs and immunotherapy, as well as with the study of the molecular genetic characteristics of this subgroup of patients.

острый лимфобластный лейкоздетисиндром Даунатерапиявыживаемостьтоксичностьacute lymphoblastic leukemiachildrenDown syndrometherapysurvivaltoxicityReferencesRoss J.A., Spector L.G., Robison L.L., Olshan A.F. Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(1):8–12. doi: 10.1002/pbc.20165. PMID: 15390275.Ross J.A., Spector L.G., Robison L.L., Olshan A.F. Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(1):8–12. doi: 10.1002/pbc.20165. PMID: 15390275.Hasle H., Clemmensen I.H., Mikkelsen M. Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome. Lancet. 2000;355(9199):165–9. doi: 10.1016/S0140-6736(99)05264-2. PMID: 10675114.Hasle H., Clemmensen I.H., Mikkelsen M. Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome. Lancet. 2000;355(9199):165–9. doi: 10.1016/S0140-6736(99)05264-2. PMID: 10675114.Robison L.L. Down syndrome and leukemia. Leukemia. 1992;6 Suppl 1:5–7. PMID: 1532221.Robison L.L. Down syndrome and leukemia. Leukemia. 1992;6 Suppl 1:5–7. PMID: 1532221.Avet-Loiseau H., Mechinaud F., Harousseau J.L. Clonal hematologic disorders in Down syndrome. A review. J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17(1):19–24. doi: 10.1097/00043426-199502000-00003. PMID: 7743232.Avet-Loiseau H., Mechinaud F., Harousseau J.L. Clonal hematologic disorders in Down syndrome. A review. J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17(1):19–24. doi: 10.1097/00043426-199502000-00003. PMID: 7743232.Zipursky A., Peeters M., Poon A. Megakaryoblastic leukemia and Down’s syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol. 1987;4(3):211–30. doi: 10.3109/08880018709141272. PMID: 2978961.Zipursky A., Peeters M., Poon A. Megakaryoblastic leukemia and Down’s syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol. 1987;4(3):211–30. doi: 10.3109/08880018709141272. PMID: 2978961.Lange B. The management of neoplastic disorders of haematopoiesis in children with Down’s syndrome. Br J Haematol. 2000;110(3):51–24. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02027.x. PMID: 10997960.Lange B. The management of neoplastic disorders of haematopoiesis in children with Down’s syndrome. Br J Haematol. 2000;110(3):51–24. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02027.x. PMID: 10997960.Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г., Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив. 2010;82(7):11–9.Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Aleynikova O.V., Fechina L.G., Shamardina A.V., Litvinov D.V., Ponomareva N.I., Boychenko E.G., Dudkin S.A., Streneva O.V., Kondratchik K.L., Mansurova E.G., Minkina L.M., Lapotentova E.S., Inyushkina E.V., Yudina N.B., Pavlova G.P., Zhukovskaya E.V., Khlebnikova O.P., Lagoiko S.N., Basharova E.V., Denisov R.E., Zlobina V.D., Banshchikova E.S., Aslanyan K.S., Kondakova E.V., Tselousova E.V., Myakova N.V., Turobova T.V., Ryskal O.V., Chipsanova N.F., Varfolomeeva S.R., Rumyantsev A.G. Effectiveness of the ALL-MB-2002 protocol in children with acute lymphoblastic leukemia. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive. 2010;82(7):11–9. (In Russ.).Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В., Бурлуцкая Т.И., Попова Н.А., Осмульская Н.С., Алескерова Г.А., Сабанцев С.Л., Гордеева З.С., Батманова Н.А., Тренина М.Р., Бирлюкова Д.В., Киргизов К.И., Варфоломеева С.Р. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002: результаты мультицентрового ретроспективного исследования. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(3):59–70. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-3-59-70.Valiev T.T., Shervashidze M.A., Osipova I.V., Burlutskaya T.I., Popova N.A., Osmulskaya N.S., Aleskerova G.A., Sabantsev S.L., Gordeeva Z.S., Batmanova N.A., Trenina M.R., Birlyukova D.V., Kirgizov K.I., Varfolomeeva S.R. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children by ALL IC-BFM 2002 protocol: results of multicenter retrospective study. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology. 2021;8(3):59–70. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-3-59-70 (In Russ.).Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В., Кондратчик К.Л., Асланян К.С., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Быкова Г.В., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Карачунский А.И. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: опыт группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021;20(1):14–26. doi: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-14-26.Suprun R.N., Roumiantseva Yu.V., Bydanov O.I., Zharikova L.I., Lagoiko S.N., Lebedev V.V., Kondratchik K.L., Aslanyan K.S., Aleynikova O.V., Fechina L.G., Bykova G.V., Ponomareva N.I., Myakova N.V., Popov A.M., Olshanskaya Yu.V., Kazakova A.N., Maschan A.A., Novichkova G.A., Karachunskiy A.I. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: “Moscow–Berlin” experience. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2021;20(1):14–26. doi: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-14-26 (In Russ.).Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., van’t Veer M.B. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9(10):1783–6. PMID: 7564526.Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., van’t Veer M.B. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9(10):1783–6. PMID: 7564526.Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология. 2018;13(1):73‒82. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-73-82.Novikova I.A., Verzhbitskaya T.Yu., Movchan L.V., Tsaur G.A., Belevtsev M.V., Popov A.M. Russian-Belarusian multicenter group standard guidelines for childhood acute lymphoblastic leukemia flow cytometric diagnostics. Onkogematologiya = Oncohematology. 2018;13(1):73–82. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-73-82 (In Russ.).Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53:457–81.Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53:457–81.Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep. 1966;50(3):163‒70. PMID: 5910392.Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep. 1966;50(3):163‒70. PMID: 5910392.Kalbfleisch J., Prentice R. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley, New York, 2002.Kalbfleisch J., Prentice R. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley, New York, 2002.Cortese G., Andersen P.K. Competing risks and time-dependent covariates. Biom J. 2010;52(1):138‒58. doi: 10.1002/bimj.200900076. PMID: 20029852.Cortese G., Andersen P.K. Competing risks and time-dependent covariates. Biom J. 2010;52(1):138‒58. doi: 10.1002/bimj.200900076. PMID: 20029852.Brewster H.F., Cannon H.E. Acute lymphatic leukemia: report of case in eleventh month mongolian idiot. New Orl Med Surg J. 1930;82:872–3.Brewster H.F., Cannon H.E. Acute lymphatic leukemia: report of case in eleventh month mongolian idiot. New Orl Med Surg J. 1930;82:872–3.Dördelmann M., Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., Graf N., Schott G., Lampert F., Harbott J., Niemeyer C., Ritter J., Dörffel W., Nessler G., Kühl J., Riehm H. Down’s syndrome in childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in four consecutive BFM trials. Berlin–Frankfurt–Münster Group. Leukemia. 1998;12(5):645–51. doi: 10.1038/sj.leu.2400989. PMID: 9593260.Dördelmann M., Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., Graf N., Schott G., Lampert F., Harbott J., Niemeyer C., Ritter J., Dörffel W., Nessler G., Kühl J., Riehm H. Down’s syndrome in childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in four consecutive BFM trials. Berlin–Frankfurt–Münster Group. Leukemia. 1998;12(5):645–51. doi: 10.1038/sj.leu.2400989. PMID: 9593260.Chessells J.M., Harrison G., Richards S.M., Bailey C.C., Hill F.G., Gibson B.E., Hann I.M. Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child. 2001;85(4):321–5. doi: 10.1136/adc.85.4.321. PMID: 11567943.Chessells J.M., Harrison G., Richards S.M., Bailey C.C., Hill F.G., Gibson B.E., Hann I.M. Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child. 2001;85(4):321–5. doi: 10.1136/adc.85.4.321. PMID: 11567943.Whitlock J.A., Sather H.N., Gaynon P., Robison L.L., Wells R.J., Trigg M., Heerema N.A., Bhatia S. Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood. 2005;106(13):4043–9. doi: 10.1182/blood-2003-10-3446. PMID: 16109782.Whitlock J.A., Sather H.N., Gaynon P., Robison L.L., Wells R.J., Trigg M., Heerema N.A., Bhatia S. Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood. 2005;106(13):4043–9. doi: 10.1182/blood-2003-10-3446. PMID: 16109782.Zeller B., Gustafsson G., Forestier E., Abrahamsson J., Clausen N., Heldrup J., Hovi L., Jonmundsson G., Lie S.O., Glomstein A., Hasle H.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol. 2005;128(6):797–804. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05398.x. PMID: 15755283.Zeller B., Gustafsson G., Forestier E., Abrahamsson J., Clausen N., Heldrup J., Hovi L., Jonmundsson G., Lie S.O., Glomstein A., Hasle H.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol. 2005;128(6):797–804. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05398.x. PMID: 15755283.Maloney K.W., Carroll W.L., Carroll A.J., Devidas M., Borowitz M.J., Martin P.L., Pullen J., Whitlock J.A., Willman C.L., Winick N.J., Camitta B.M., Hunger S.P. Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2010;116(7):1045–50. doi: 10.1182/blood-2009-07-235291. PMID: 20442364.Maloney K.W., Carroll W.L., Carroll A.J., Devidas M., Borowitz M.J., Martin P.L., Pullen J., Whitlock J.A., Willman C.L., Winick N.J., Camitta B.M., Hunger S.P. Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2010;116(7):1045–50. doi: 10.1182/blood-2009-07-235291. PMID: 20442364.Maloney K.W., Wood B., Whitlock J.A., Loh M., Raetz E.A., Winick N. Event free and overall survival for children with Down syndrome and B-lymhoblastic leukemia in Children's Oncology Group trials AALL0232 and AALL0331. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(S1):S4 abstract # 4009.Maloney K.W., Wood B., Whitlock J.A., Loh M., Raetz E.A., Winick N. Event free and overall survival for children with Down syndrome and B-lymhoblastic leukemia in Children's Oncology Group trials AALL0232 and AALL0331. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(S1):S4 abstract # 4009.Buitenkamp T.D., Izraeli S., Zimmermann M., Forestier E., Heerema N.A., van den Heuvel-Eibrink M.M., Pieters R., Korbijn C.M., Silverman L.B., Schmiegelow K., Liang D.C., Horibe K., Arico M., Biondi A., Basso G., Rabin K.R., Schrappe M., Cario G., Mann G., Morak M., Panzer-Grümayer R., Mondelaers V., Lammens T., Cavé H., Stark B., Ganmore I., Moorman A.V., Vora A., Hunger S.P., Pui C.H., Mullighan C.G., Manabe A., Escherich G., Kowalczyk J.R., Whitlock J.A., Zwaan C.M. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 2014;123(1):70–7. doi: 10.1182/blood-2013-06-509463. PMID: 24222333.Buitenkamp T.D., Izraeli S., Zimmermann M., Forestier E., Heerema N.A., van den Heuvel-Eibrink M.M., Pieters R., Korbijn C.M., Silverman L.B., Schmiegelow K., Liang D.C., Horibe K., Arico M., Biondi A., Basso G., Rabin K.R., Schrappe M., Cario G., Mann G., Morak M., Panzer-Grümayer R., Mondelaers V., Lammens T., Cavé H., Stark B., Ganmore I., Moorman A.V., Vora A., Hunger S.P., Pui C.H., Mullighan C.G., Manabe A., Escherich G., Kowalczyk J.R., Whitlock J.A., Zwaan C.M. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 2014;123(1):70–7. doi: 10.1182/blood-2013-06-509463. PMID: 24222333.Athale U.H., Puligandla M., Stevenson K.E., Asselin B., Clavell L.A., Cole P.D., Kelly K.M., Laverdiere C., Leclerc J.M., Michon B., Schorin M.A., Sulis M.L., Welch J.J.G., Harris M.H., Neuberg D.S., Sallan S.E., Silverman L.B. Outcome of children and adolescents with Down syndrome treated on Dana-Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium protocols 00-001 and 05-001. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(10):e27256. doi: 10.1002/pbc.27256.Athale U.H., Puligandla M., Stevenson K.E., Asselin B., Clavell L.A., Cole P.D., Kelly K.M., Laverdiere C., Leclerc J.M., Michon B., Schorin M.A., Sulis M.L., Welch J.J.G., Harris M.H., Neuberg D.S., Sallan S.E., Silverman L.B. Outcome of children and adolescents with Down syndrome treated on Dana-Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium protocols 00-001 and 05-001. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(10):e27256. doi: 10.1002/pbc.27256.Thompson B.J., Bhansali R., Diebold L., Cook D.E., Stolzenburg L., Casagrande A.S., Besson T., Leblond B., Désiré L., Malinge S., Crispino J.D. DYRK1A controls the transition from proliferation to quiescence during lymphoid development by destabilizing Cyclin D3. J Exp Med. 2015;212(6):953–70. doi: 10.1084/jem.20150002.Thompson B.J., Bhansali R., Diebold L., Cook D.E., Stolzenburg L., Casagrande A.S., Besson T., Leblond B., Désiré L., Malinge S., Crispino J.D. DYRK1A controls the transition from proliferation to quiescence during lymphoid development by destabilizing Cyclin D3. J Exp Med. 2015;212(6):953–70. doi: 10.1084/jem.20150002.Lane A.A., Chapuy B., Lin C.Y., Tivey T., Li H., Townsend E.C., van Bodegom D., Day T.A., Wu S.C., Liu H., Yoda A., Alexe G., Schinzel A.C., Sullivan T.J., Malinge S., Taylor J.E., Stegmaier K., Jaffe J.D., Bustin M., te Kronnie G., Izraeli S., Harris M.H., Stevenson K.E., Neuberg D., Silverman L.B., Sallan S.E., Bradner J.E., Hahn W.C., Crispino J.D., Pellman D., Weinstock D.M. Triplication of a 21q22 region contributes to B cell transformation through HMGN1 overexpression and loss of histone H3 Lys27 trimethylation. Nat Genet. 2014;46(6):618–23. doi: 10.1038/ng.2949.Lane A.A., Chapuy B., Lin C.Y., Tivey T., Li H., Townsend E.C., van Bodegom D., Day T.A., Wu S.C., Liu H., Yoda A., Alexe G., Schinzel A.C., Sullivan T.J., Malinge S., Taylor J.E., Stegmaier K., Jaffe J.D., Bustin M., te Kronnie G., Izraeli S., Harris M.H., Stevenson K.E., Neuberg D., Silverman L.B., Sallan S.E., Bradner J.E., Hahn W.C., Crispino J.D., Pellman D., Weinstock D.M. Triplication of a 21q22 region contributes to B cell transformation through HMGN1 overexpression and loss of histone H3 Lys27 trimethylation. Nat Genet. 2014;46(6):618–23. doi: 10.1038/ng.2949.Mullighan C.G., Collins-Underwood J.R., Phillips L.A., Loudin M.G., Liu W., Zhang J., Ma J., Coustan-Smith E., Harvey R.C., Willman C.L., Mikhail F.M., Meyer J., Carroll A.J., Williams R.T., Cheng J., Heerema N.A., Basso G., Pession A., Pui C.H., Raimondi S.C., Hunger S.P., Downing J.R., Carroll W.L., Rabin K.R. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;41(11):1243–6. doi: 10.1038/ng.469.Mullighan C.G., Collins-Underwood J.R., Phillips L.A., Loudin M.G., Liu W., Zhang J., Ma J., Coustan-Smith E., Harvey R.C., Willman C.L., Mikhail F.M., Meyer J., Carroll A.J., Williams R.T., Cheng J., Heerema N.A., Basso G., Pession A., Pui C.H., Raimondi S.C., Hunger S.P., Downing J.R., Carroll W.L., Rabin K.R. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;41(11):1243–6. doi: 10.1038/ng.469.Hanada I., Terui K., Ikeda F., Toki T., Kanezaki R., Sato T., Kamio T., Kudo K., Sasaki S., Takahashi Y., Hayashi Y., Inukai T., Kojima S., Koike K., Kosaka Y., Kobayashi M., Imaizumi M., Mitsui T., Hori H., Hara J., Horibe K., Nagai J., Goto H., Ito E. Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(11):902–10. doi: 10.1002/gcc.22201.Hanada I., Terui K., Ikeda F., Toki T., Kanezaki R., Sato T., Kamio T., Kudo K., Sasaki S., Takahashi Y., Hayashi Y., Inukai T., Kojima S., Koike K., Kosaka Y., Kobayashi M., Imaizumi M., Mitsui T., Hori H., Hara J., Horibe K., Nagai J., Goto H., Ito E. Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(11):902–10. doi: 10.1002/gcc.22201.Buitenkamp T.D., Pieters R., Gallimore N.E., van der Veer A., Meijerink J.P., Beverloo H.B., Zimmermann M., de Haas V., Richards S.M., Vora A.J., Mitchell C.D., Russell L.J., Schwab C., Harrison C.J., Moorman A.V., van den Heuvel-Eibrink M.M., den Boer M.L., Zwaan C.M. Outcome in children with Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia. 2012;26(10):2204–11. doi: 10.1038/leu.2012.84.Buitenkamp T.D., Pieters R., Gallimore N.E., van der Veer A., Meijerink J.P., Beverloo H.B., Zimmermann M., de Haas V., Richards S.M., Vora A.J., Mitchell C.D., Russell L.J., Schwab C., Harrison C.J., Moorman A.V., van den Heuvel-Eibrink M.M., den Boer M.L., Zwaan C.M. Outcome in children with Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia. 2012;26(10):2204–11. doi: 10.1038/leu.2012.84.Tran T.H., Loh M.L. Ph-like acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):561–6. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.561. PMID: 27913529.Tran T.H., Loh M.L. Ph-like acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):561–6. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.561. PMID: 27913529.Schwartzman O., Savino A.M., Gombert M., Palmi C., Cario G., Schrappe M., Eckert C., von Stackelberg A., Huang J.Y., Hameiri-Grossman M., Avigad S., te Kronnie G., Geron I., Birger Y., Rein A., Zarfati G., Fischer U., Mukamel Z., Stanulla M., Biondi A., Cazzaniga G., Vetere A., Wagner B.K., Chen Z., Chen S.J., Tanay A., Borkhardt A., Izraeli S. Suppressors and activators of JAK-STAT signaling at diagnosis and relapse of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(20):E4030–9. doi: 10.1073/pnas.1702489114.Schwartzman O., Savino A.M., Gombert M., Palmi C., Cario G., Schrappe M., Eckert C., von Stackelberg A., Huang J.Y., Hameiri-Grossman M., Avigad S., te Kronnie G., Geron I., Birger Y., Rein A., Zarfati G., Fischer U., Mukamel Z., Stanulla M., Biondi A., Cazzaniga G., Vetere A., Wagner B.K., Chen Z., Chen S.J., Tanay A., Borkhardt A., Izraeli S. Suppressors and activators of JAK-STAT signaling at diagnosis and relapse of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(20):E4030–9. doi: 10.1073/pnas.1702489114.Taub J.W. Relationship of chromosome 21 and acute leukemia in children with Down syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2001;23(3):175–8. doi: 10.1097/00043426-200103000-00012. PMID: 11305722.Taub J.W. Relationship of chromosome 21 and acute leukemia in children with Down syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2001;23(3):175–8. doi: 10.1097/00043426-200103000-00012. PMID: 11305722.Østergaard A., Bohnstedt C., Grell K., Degn M., Zeller B., Taskinen M., Hafsteinsdottir S., Björgvinsdóttir H., Heyman M., Hoogerbrugge P., Schmiegelow K.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: 6-mercaptopurine and methotrexate metabolites during maintenance therapy. Leukemia. 2021;35(3):863–6. doi: 10.1038/s41375-020-0946-2.Østergaard A., Bohnstedt C., Grell K., Degn M., Zeller B., Taskinen M., Hafsteinsdottir S., Björgvinsdóttir H., Heyman M., Hoogerbrugge P., Schmiegelow K.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: 6-mercaptopurine and methotrexate metabolites during maintenance therapy. Leukemia. 2021;35(3):863–6. doi: 10.1038/s41375-020-0946-2.Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J., Ulrich C.M., French D., Zaza G., Dunnenberger H.M., Marsh S., McLeod H.L., Giacomini K., Becker M.L., Gaedigk R., Leeder J.S., Kager L., Relling M.V., Evans W., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(10):679–86. doi: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93. PMID: 21317831.Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J., Ulrich C.M., French D., Zaza G., Dunnenberger H.M., Marsh S., McLeod H.L., Giacomini K., Becker M.L., Gaedigk R., Leeder J.S., Kager L., Relling M.V., Evans W., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(10):679–86. doi: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93. PMID: 21317831.Belkov V.M., Krynetski E.Y., Schuetz J.D., Yanishevski Y., Masson E., Mathew S., Raimondi S., Pui C.H., Relling M.V., Evans W.E. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukemia: a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood. 1999;93(5):1643–50. PMID: 10029593.Belkov V.M., Krynetski E.Y., Schuetz J.D., Yanishevski Y., Masson E., Mathew S., Raimondi S., Pui C.H., Relling M.V., Evans W.E. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukemia: a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood. 1999;93(5):1643–50. PMID: 10029593.Zhang L., Taub J.W., Williamson M., Wong S.C., Hukku B., Pullen J., Ravindranath Y., Matherly L.H. Reduced folate carrier gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: relationship to immunophenotype and ploidy. Clin Cancer Res. 1998;4(9):2169–77. PMID: 9748136.Zhang L., Taub J.W., Williamson M., Wong S.C., Hukku B., Pullen J., Ravindranath Y., Matherly L.H. Reduced folate carrier gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: relationship to immunophenotype and ploidy. Clin Cancer Res. 1998;4(9):2169–77. PMID: 9748136.Peeters M., Poon A. Down syndrome and leukemia: unusual clinical aspects and unexpected methotrexate sensitivity. Eur J Pediatr. 1987;146(4):416–22. doi: 10.1007/BF00444952. PMID: 2958283.Peeters M., Poon A. Down syndrome and leukemia: unusual clinical aspects and unexpected methotrexate sensitivity. Eur J Pediatr. 1987;146(4):416–22. doi: 10.1007/BF00444952. PMID: 2958283.Hedeland R.L., Hvidt K., Nersting J., Rosthøj S., Dalhoff K., Lausen B., Schmiegelow K. DNA incorporation of 6-thioguanine nucleotides during maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukaemia and non-Hodgkin lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(3):485–91. doi: 10.1007/s00280-009-1184-5.Hedeland R.L., Hvidt K., Nersting J., Rosthøj S., Dalhoff K., Lausen B., Schmiegelow K. DNA incorporation of 6-thioguanine nucleotides during maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukaemia and non-Hodgkin lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(3):485–91. doi: 10.1007/s00280-009-1184-5.Roberts I., Izraeli S. Haematopoietic development and leukaemia in Down syndrome. Br J Haematol. 2014;167(5):587–99. doi: 10.1111/bjh.13096.Roberts I., Izraeli S. Haematopoietic development and leukaemia in Down syndrome. Br J Haematol. 2014;167(5):587–99. doi: 10.1111/bjh.13096.O’Brien M.M., Taub J.W., Chang M.N., Massey G.V., Stine K.C., Raimondi S.C., Becton D., Ravindranath Y., Dahl G.V.; Childre’s Oncology Group Study POG 9421. Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children’s Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol. 2008;26(3):414–20. doi: 10.1200/JCO.2007.13.2209.O’Brien M.M., Taub J.W., Chang M.N., Massey G.V., Stine K.C., Raimondi S.C., Becton D., Ravindranath Y., Dahl G.V.; Childre’s Oncology Group Study POG 9421. Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children’s Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol. 2008;26(3):414–20. doi: 10.1200/JCO.2007.13.2209.Baird P.A., Sadovnick A.D. Life expectancy in Down syndrome. J Pediatr. 1987;110(6):849–54. doi: 10.1016/s0022-3476(87)80395-5. PMID: 2953876.Baird P.A., Sadovnick A.D. Life expectancy in Down syndrome. J Pediatr. 1987;110(6):849–54. doi: 10.1016/s0022-3476(87)80395-5. PMID: 2953876.Levin S. The immune system and susceptibility to infections in Down’s syndrome. Prog Clin Biol Res. 1987;246:143–62. PMID: 2958878.Levin S. The immune system and susceptibility to infections in Down’s syndrome. Prog Clin Biol Res. 1987;246:143–62. PMID: 2958878.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.