Введение

nodgo

Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)

Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology

2311-12672413-5496

LTD “Graphica”

10.21682/2311-1267-2022-9-3-42-47

nodgo-856

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ORIGINAL STUDIES

МЕК-ингибиторы в терапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса

MEK-inhibitors in treatment of Langerhans cell histiocytosis

https://orcid.org/0000-0002-3623-6547

Бурцев

Е. А.

Burtsev

E. A.

Евгений Андреевич Бурцев, врач-гематолог отделения ТКМ и ГСК.

SPIN-код: 7823-8533

119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9

Hematologist HSCT and BMT Department. SPIN-code: 7823-8533

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049

burcev.evgeniy@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0002-0694-3996

Бронин

Г. О.

Bronin

G. O.

к.м.н., доцент, врач-гематолог, заведующий отделением ТТКМ и ГСК.

SPIN-код: 6485-2648

119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9

Cand. of Sci. (Med.), Docent, Hematologist, Head of the HSCT and BMT Department. SPIN-code: 6485-2648

1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMorozovskaya Children’s Clinical Hospital, Department of Health in MoscowRussian Federation

2022

08112022

934247

2022

Бурцев Е.А., Бронин Г.О.

Burtsev E.A., Bronin G.O.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://journal.nodgo.org/jour/article/view/856

Введение

Введение. В последние годы накоплен большой опыт применения таргетной терапии различных форм гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ) с использованием ингибиторов серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (BRAF-ингибиторов), у пациентов с мутацией V600E в гене BRAF. При этом отсутствуют опубликованные результаты использования ингибиторов пути митоген-активируемой протеинкиназы MAPK/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (МЕК-ингибиторов) у детей с ГКЛ с BRAF-негативными формами ГКЛ.

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности применения МЕК-ингибитора кобиметиниба у детей с рефрактерным к программной терапии ГКЛ, у которых отсутствует мутация BRAF V600E.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены 8 детей с различными формами ГКЛ, получавшие ранее программную химиотерапию по протоколу LCH-IV, у которых на фоне лечения или после его окончания отмечалась прогрессия основного заболевания. Оценка ответа на терапию проводилась в соответствии с международной шкалой Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v.1.1). Токсичность оценивали по критериям международной шкалы нежелательных побочных реакций Common Terminology Criteria for Adverse Events (СTCAE v.5.0).

Результаты

Результаты. Полного ответа на проводимую терапию не было получено ни у одного пациента. Частичный ответ отмечался у 5 из 8 больных. Спустя 3 мес после окончания терапии у 1 пациента была отмечена прогрессия заболевания. Терапия была ассоциирована с высокой частотой возникновения побочных реакций.

Заключение

Заключение. Кобиметиниб эффективен у BRAF V600E-негативных больных с рефрактерным течением ГКЛ. Ответ на проводимое лечение может быть отсрочен. Токсичность терапии носила дозозависимый характер, отмечалось ее исчезновение после коррекции дозы. Необходимо проведение дальнейших исследований в целях определения оптимальных дозировок, а также длительности проведения терапии.

Background

Background. There are increasing data of targeted therapy efficacy of different types of Langerhans cell histiocytosis (LCH) with inhibitors of BRAF-specific serin-threonine kinase (BRAF-inhibitors) in cases with BRAF V600E mutation published last years. At the same time there are no published data of use of inhibitors of MAPK/ERK pathway (MEK-inhibitors) in pediatric patients with BRAF-negative forms of LCH.

Purpose of the study is to evaluate efficacy and safety of MEK-inhibitor (cobimetinib) in eight pediatric BRAF V600E-negative refractory LCH patients.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 8 children with various forms of LCH. All patients received therapy according to the LCH-IV protocol and were diagnosed with progression of LCH during or after termination of the treatment. The response to the therapy was assessed in accordance with the international scale Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v.1.1). The assessment of the toxicity was performed in accordance with the international scale of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v.5.0).

Results

Results. Complete response was not achieved in any patient. Partial response was established in 5 cases. One patient was diagnosed with disease progression in three months after termination of the therapy. The incidence of adverse events was high.

Conclusion

Conclusion. Cobimetinib therapy is effective in BRAF V600E-negative refractory pediatric LCH patients. The response to the treatment can be delayed. All cases of the toxicity were dose depended and successfully resolved after dose correction. Further research is needed to define duration of treatment and optimal dosage.

гистиоцитоз из клеток ЛангергансаМЕК-ингибиторыкобиметинибтаргетная терапия

Langerhans cell histiocytosisMEK-inhibitorscobimetinibtargeted therapy

References1

Rodriguez-Galindo C., Allen C.E. Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2020;135(16):1319–31. doi: 10.1182/blood.201900093.

Stålemark H., Laurencikas E., Karis J., Gavhed D., Fadeel B., Henter J.-I. Incidence of Langerhans cell histiocytosis in children: A population-based study. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(1):76–81. doi: 10.1002/pbc.21504.

Lahey M.E. Histiocytosis x--an analysis of prognostic factors. J Pediatr. 1975;87(2):184–9. doi: 10.1016/s0022-3476(75)80576-2.

Gadner H., Heitger A., Grois N., Gatterer-Menz I., Ladisch S. Treatment strategy for disseminated langerhans cell histiocytosis. Med Pediatr Oncol. 1994;23(2):72–80. doi: 10.1002/mpo.2950230203.

Валиев Т.Т., Махонова Л.А., Ковригина А.М., Шолохова Е.Н., Тупицын Н.Н., Серебрякова И.Н., Менткевич Г.Л. Случай врожденного лангергансоклеточного гистиоцитоза у ребенка раннего возраста. Онкогематология. 2011;6(2):19–22. doi: 10.17650/1818-8346-2011-6-2-19-22.

Valiev T.T., Makhonova L.A., Kovrigina A.M., Sholokhova E.N., Tupitsyn N.N., Serebryakova I.N., Mentkevich G.L. Case of congenital Langerhans cells histiocytosis in an infant. Onkogematologiya = Oncohematology. 2011;6(2):19–22. (In Russ.) doi: 10.17650/1818-8346-2011-6-2-19-22.

Волкова Е.Н., Бронин Г.О., Высоцкая Т.А., Финогенова Н.А., Тиганова О.А., Непокульчицкая Н.В., Ковалева О.Л., Тимаков А.М., Фетисова Л.Я., Мотина А.Г., Луговой Л.И., Фукс О.Ю., Мальцева М.А., Томилин И.Я., Чернов В.М., Минков М., Кондратчик К.Л., Румянцев А.Г. Результаты ретроспективного моноцентрового исследования гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2009;88(4):33–40.

Volkova E.N., Bronin G.O., Vyisotskaya T.A., Finogenova N.A., Tiganova O.A., Nepokulchitskaya N.V. Kovaleva O.L., Timakov A.M., Fetisova L.Y., Motina A.G., Lugovoy L.I., Fuks O.Y., Malceva M.A., Tomilin I.Y., Chernov V.M., Minkov M., Kondratchik K.L., Rumyantsev A.G. Results of retrospective monocenter study of Langerhans cell histiocytosis in children. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatria. Journal named after G.N. Speransky. 2009;88(4):33–40. (In Russ.).

Gadner H., Grois N., Arico M., Broadbent V., Ceci A., Jakobson A., Komp D., Michaelis J., Nicholson S., Potschger U., Pritchard J., Ladisch S. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans’ cell histiocytosis. J Pediatr. 2001;138(5):728–34. doi: 10.1067/mpd.2001.111331.

Gadner H., Grois N., Potschger U., Minkov M., Arico M., Braier J., Broadbent V., Donadieu J., Henter J.-I., McCarter R., Ladisch S. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensiﬁcation. Blood. 2007;111(5):2556–62. doi: 10.1182/blood-2007-08-106211.

Gadner H., Minkov M., Grois N., Potschger U., Thiem E., Arico M., Astigarraga I., Braier J., Donadieu J., Henter J.-I., Janka-Schaub G., McClain K.L., Weitzman S., Windebank K., Ladisch S. Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2013;121(25):5006–14. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774.

Minkov M. Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children. Pediatric Drugs. 2011;13(2):75–86. doi: 10.2165/11538540-000000000-00000.

Minkov M. An update on the treatment of pediatric-onset Langerhans cell histiocytosis through pharmacotherapy. Exp Opin Pharmacother. 2018;19(3):233–42. doi: 10.1080/14656566.2018.1429405.

Минков М. Эволюция лечения детей с гистиоцитозом из клеток Лангерганса. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2021;100(3):107–20. doi: 10.24110/0031-403X-2021-100-3-107-120.

Minkov M. Evolution of treatment of children with Langerhans cell histiocytosis. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatria. Journal named after G.N. Speransky. 2021;100(3):107–20. (In Russ.) doi: 10.24110/0031-403X-2021-100-3-107-120.

Minkov M. Langerhans cell histiocytosis: pragmatic empirism on the road to rational cure. Exp Opin Pharmacother. 2012;13(12):1671–3. doi: 10.1517/14656566.2012.698612.

Badalian-Very G., Vergilio J.-A., Degar B.A., MacConaill L.E., Brandner B., Calicchio M.L., Kuo F.C., Ligon A.H., Stevenson K.E., Kehoe S.M., Garraway L.A., Hahn W.C., Meyerson M., Fleming M.D., Rollins B.J. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;116(11):1919–23. doi: 10.1182/blood-2010-04-279083.

Brown N.A., Furtado L.V., Betz B.L., Kiel M.J., Weigelin H.C., Lim M.S., Elenitoba-Johnson K.S.J. High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2014;124(10):1655–8. doi: 10.1182/blood-2014-05-577361.

Yaeger R., Corcoran R.B. Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discov. 2019;9(3):329–41. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1321.

Greaves W.O., Verma S., Patel K.P., Davies M.A., Barkoh B.A., Galbincea J.M., Yao H., Lazar A.J., Aldape K.D., Medeiros L.J., Luthra R. Frequency and Spectrum of BRAF Mutations in a Retrospective, Single-Institution Study of 1112 Cases of Melanoma. J Mol Diagn. 2013;15(2):220–6. doi: 10.1016/j.jmoldx.2012.10.002.

Hodis E., Watson I.R., Kryukov G.V., Arold S.T., Imielinski M., Theurillat J.-P., Nickerson E., Auclair D., Liren L., Place C., Dicara D., Ramos A.H., Lawrence M.S., Cibulskis K., Sivachenko A., Voet D., Saksena G., Stransky N., Onofrio R.C., Winckler W., Ardlie K., Wagle N., Wargo J., Chong K., Morton D.L., Stemle-Hale K., Chen G., Noble M., Meyerson M., Ladbury J.E., Davies M.A., Gershenwald J.E., Wagner S.N., Hoon D.S.B., Shadendorf D., Lander E.S., Gabriel S.B., Getz G., Garraway L.A., Chin L. A Landscape of Driver Mutations in Melanoma. Cell. 2012;150(2):251–63. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.

Yang S., Liu G. Targeting the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2017;13(3):1041–7. doi: 10.3892/ol.2017.5557.

Se W.L., Mukherjee J. Targeting the RAS-RAF-MEK-ERK Signaling Pathway in Gliomas. In: Handbook of Brain Tumor Chemotherapy, Molecular Therapeutics and Immunotherapy, 2018. Pp. 323–332. doi: 10.1016/b978-0-12-812100-9.00022-x/.

Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., Haanen J.B., Ascierto P., Larkin J., Dummer R., Garbe C., Testori A., Maio M., Hogg D., Lorigan P., Lebbe C., Jouary T., Schadendorf D., Ribas A., O’Day S.J., Sosman J.A., Kirkwood J.M., Eggermont A.M.M., Dreno B., Nolop K., Li J., Nelson B., Hou J., Lee R.J., Flaherty K.T., McArthur G.A. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Eng J Med. 2011;364(26):2507–16. doi: 10.1056/nejmoa1103782.

Ribas A., Daud A., Pavlick A.C., Gonzalez R., Lewis K.D., Hamid O., Gajewski T.F., Puzanov I., Wongchenko M., Rooney I., Hsu J.J., Yan Y., Park E., McArthur G.A. Extended 5-Year Follow-up Results of a Phase Ib Study (BRIM7) of Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2020;26(1):46–53. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-18-4180.

Larkin J., Ascierto P.A., Dréno B., Atkinson V., Liszkay G., Maio M., Mondala M., Demidov L., Stroyakovskiy D., Thomas L., Gruz-Merino L., Dutriaux C., Garbe C., Sovak M.A., Chang I., Choong N., Hack S.P., McArthur G.A., Ribas A. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Eng J Med. 2014;371(20):1867–76. doi: 10.1056/nejmoa1408868.

Gong S., Xu D., Zhu J., Zou F., Peng, R. Eﬃcacy of the MEK Inhibitor Cobimetinib and its Potential Application to Colorectal Cancer Cells. Cell Physiol Biochem. 2018;47(2):680–93. doi: 10.1159/000490022.

Han J., Liu Y., Yang S., Wu X., Li H., Wang Q. MEK inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2021;14(1):1. doi: 10.1186/s13045-020-01025-7.

Diamond E.L., Durham B.H., Ulaner G.A., Drill E., Buthorn J., Ki M., Bitner L., Cho H., Young R.J., Francis J.H., Rampal R., Lacoture M., Brody L.A., Ozkaya N., Dogan A., Rosen N., Lasonos A., Abdel-Wahab O., Hyman D.M. Eﬃcacy of MEK inhibition in patients with histiocytic neoplasms. Nature. 2019;567(7749):521–4. doi: 10.1038/s41586-019-1012-y.

Donadieu J., Piguet C., Bernard F., Barkaoui M., Ouache M., Bertrand Y., Thomas C. A New clinical score for disease activity in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2004;43(7):770–6. doi: 10.1002/pbc.20160.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.