nodgoРоссийский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology2311-12672413-5496LTD “Graphica”10.21682/2311-1267-2023-10-3-41-47nodgo-961Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESМетотрексат-индуцированная транзиторная энцефалопатия. Опыт НИИ ДОиГ им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииMethotrexate-induced transient encephalopathy. The experience of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov at N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaАлескероваХ. А.AleskerovaKh. A.

Хаяле Асиф кызы Алескерова - врач-ординатор 2-го года обучения по специальности «детская онкология»

115522, Москва, Каширское шоссе, 23

125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

Second-year Resident Doctor in the specialty “Pediatric Oncology”

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Bldg. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow, 125993

khayale97@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2310-0106РоманцоваО. М.RomantsovaO. M.

врач-детский онколог, заведующая детским онкологическим отделением № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата)

 115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Pediatric Oncologist, Head of the Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System)

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

dr.roma1986@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0883-7801ХайрулловаВ. В.KhairullovaV. V.

врач-детский онколог детского онкологического отделения № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата)

 115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System)

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

vini999_999@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1925-2457ЕфимоваМ. М.EfimovaM. M.

врач-детский онколог детского онкологического отделения № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) 

 115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System) 

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Drefimovaburgol@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3822-8786ПанаринаВ. Ю.PanarinaV. Yu.

врач-детский онколог детского онкологического отделения № 2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата)

 115522, Москва, Каширское шоссе, 23

Pediatric Oncologist Pediatric Oncology Department No. 2 (Chemotherapy of Tumors of the Musculoskeletal System)

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

veronicapanarina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2945-284XКиргизовК. И.KirgizovK. I.

к.м.н., заместитель директора по научной работе

 115522, Москва, Каширское шоссе, 23

 Cand. of Sci. (Med.), Deputy Director for Scientific Work

23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

k.kirgizov@ronc.ruФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of Russia; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of RussiaRussian Federation2023301120231034147Copyright © Алескерова Х.А., Романцова О.М., Хайруллова В.В., Ефимова М.М., Панарина В.Ю., Киргизов К.И., 20232023Алескерова Х.А., Романцова О.М., Хайруллова В.В., Ефимова М.М., Панарина В.Ю., Киргизов К.И.Aleskerova K.A., Romantsova O.M., Khairullova V.V., Efimova M.M., Panarina V.Y., Kirgizov K.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nodgo.org/jour/article/view/961Актуальность

Актуальность. Метотрексат является одним из основных противоопухолевых препаратов из группы антиметаболитов, входящих в 1-ю линию терапии остеосаркомы. Препарат используется в дозе 12 г/м2 согласно протоколу EURAMOS-1. Спектр метотрексат-индуцированных осложнений включает в себя нефротоксичность, гепатотоксичность, миелосупрессию, поражение слизистых оболочек и кожи, диспепсические расстройства. Одним из грозных, но обратимых осложнений является метотрексат-индуцированная транзиторная энцефалопатия (МИЭ), клинические проявления которой встречаются более чем у 15 % больных, в лечении которых используются высокие дозы метотрексата.

Материалы и методы

Материалы и методы. В НИИ ДОиГ им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2013 по 2023 г. зафиксировано 10 случаев МИЭ. Все пациенты получали терапию согласно протоколу EURAMOS-1. У 4 из 10 больных после проведенного курса химиотерапии отмечалось замедление скорости выведения высокодозного метотрексата (HD MTX). Электролитных нарушений на фоне проведения лечения не зарегистрировано. Медиана возникновения осложнения составила 7 сут (от 5 до 12 сут) от введения метотрексата. Наиболее часто оно развивалось после 3 проведенных курсов с использованием HD MTX в дозировке 12 г/м2 , что соответствует 6 введениям препарата. Неврологические симптомы: головная боль, нарушение зрения, афазия, судороги носили транзиторный характер и купировались в среднем через 24 ч от начала терапии.

Результаты

Результаты. Всем 10 пациентам в качестве лечения МИЭ проводились обязательная алкализация, массивная инфузионная терапия, применялись нейропротективные препараты, а также противоотечная терапия. В дальнейшем 9 из 10 пациентов продолжили курс лечения с применением метотрексата.

Выводы

Выводы. Стандартных рекомендаций по терапии МИЭ в настоящее время не существует. Однако развитие тяжелой нейротоксичности не исключает возможности дальнейшего применения HD MTX в программе лечения.

Introduction

Introduction. Methotrexate is one of the main chemotherapeutic agents of group antimetabolits, includes in the first line of therapy against osteosarcoma. The drug uses in dose 12 g/m2 according to the protocol EURAMOS-1. The range of methotrexate-induced complications includes renal toxity, hepatotoxicity, myelosuppression, skin and mucosal ulcerations, dyspeptic disorders. One of the formidable, but reversible complications, is methotrexate-induced transient encephalopathy (MIE), the clinical manifestations of which occur in more than 15 % of patients in the treatment of which high doses of methotrexate (HD MTX) are used.

Materials and methods

Materials and methods. At the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology named after Academician of the Russian Academy of Medical Sciences L.A. Durnov at N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia the period from 2013 to 2023 10 cases of MIE were recorded. All patients received therapy according to the protocol EURAMOS-1. The 4 out of 10 patients had a delay in the rate of elimination of HD MTX after the course of chemotherapy. No one patient had electrolyte disturbances with using HD MTX. The median occurrence of the complication’s emerging was 7 days (from 5 to 10 from the start of therapy) and most often developed after 3 courses of methotrexate 12 g/m2 , which corresponds in total 6 doses of methotrexate. Neurological symptoms: headache, visual impairment, aphasia, convulsions were transient and resolved after an average of 24 hours from the start of the treatment.

Results

Results. All 10 patients received obligatory alkalization, massive infusion therapy, neuroprotective drugs, as well as decongestant therapy as a treatment of MIE. Subsequently, therapy with methotrexate was continued for the 9 of 10 patients.

Conclusions

Conclusions. The standard recommendations for the treatment of MIE do not currently exist. However, the development of severe neurotoxicity does not exclude the possibility of further using of HD MTX in the treatment program

остеосаркомаметотрексатпедиатрияэнцефалопатияPRES-синдромosteosarcomamethotrexatepediatricsencephalopathyPRES-syndromeReferencesВалиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В., Бурлуцкая Т.И., Попова Н.А., Осмульская Н.С., Алескерова Г.А., Сабанцев С.Л., Гордеева З.С., Смирнов В.Ю., Побережная О.А., Юлдашева С.Н., Бабич И.А., Батманова Н.А., Варфоломеева С.Р. Протокол ALL-IC BFM 2002: результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в рамках многоцентрового клинического исследования. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2022;15(2):119–29. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-119-129.Valiev T.T., Shervashidze M.A., Osipova I.V., Burlutskaya T.I., Popova N.A., Osmulskaya N.S., Aleskerova G.A., Sabantsev S.L., Gordeeva Z.S., Smirnov V.Yu., Poberezhnaya O.A., Yuldasheva S.N., Babich I.A., Batmanova N.A., Varfolomeeva S.R. Protocol ALL-IC BFM 2002: Outcomes of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment under Multi-Center Clinical Trial. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nyye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice. 2022;15(2):119–29. (In Russ.).Барях Е.А., Тюрина Н.Г., Воробьев В.И., Гемджян Э.Г., Мангасарова Я.К., Клясова Г.А., Ковригина А.М., Обухова Т.Н., Звонков Е.Е., Вернюк М.A., Червонцева А.М., Поляков Ю.Ю., Мисюрина А.Е., Валиев Т.Т., Жеребцова В.А., Магомедова А.У., Галстян Г.М., Яцков К.В., Нестерова Е.С., Воробьев А.И. Двенадцатилетний опыт терапии лимфомы Беркитта по протоколу ЛБ-М-04. Терапевтический архив. 2015;87(7):4–14. doi: 10.17116/terarkh20158774-14.Baryakh E.A., Tyurina N.G., Vorobyov V.I., Gemdzhyan E.G., Mangasarova Y.K., Klyasova G.A., Kovrigina A.M., Obukhova T.N., Zvonkov E.E., Vernyuk M.A., Chervontseva A.M., Polyakov Yu.Yu., Misyurina A.E., Valiev T.T., Zherebtsova V.A., Magomedova A.U., Galstyan G. M., Yatskov K.V., Nesterova E.S., Vorobyov A.I. Twelve years of experience in the treatment of Burkitt’s lymphoma using the LB-M-04 protocol. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2015;87(7):4–14. (In Russ.).Bernini J.C., Fort D.W., Griener J.C. Aminophylline for methotrexate-induced neurotoxicity. Lancet. 1995;345:544–7. doi: 10.1016/s0140-6736(95)90464-6.Bernini J.C., Fort D.W., Griener J.C. Aminophylline for methotrexateinduced neurotoxicity. Lancet. 1995;345:544–7. doi: 10.1016/s0140-6736(95)90464-6.Cohen I.J. Prevention of high-dose-methotrexate neurotoxicity by adequate folinic acid rescue is possible even after central nervous system irradiation. Med Hypotheses. 2007;68:1147–53. doi: 10.1016/j.mehy.2006.04.074.Cohen I.J. Prevention of high-dose-methotrexate neurotoxicity by adequate folinic acid rescue is possible even after central nervous system irradiation. Med Hypotheses. 2007;68:1147–53. doi: 10.1016/j.mehy.2006.04.074.Fisher M.J., Khademian Z.P., Simon E.M. Diffusion-weighted MR imaging of early methotrexate-related neurotoxicity in children. AJNR AM J Neuroradiol 2005;26:1686–9. PMCID: PMC7975137.Fisher M.J., Khademian Z.P., Simon E.M. Diff usion-weighted MR imaging of early methotrexate-related neurotoxicity in children. AJNR AM J Neuroradiol 2005;26:1686–9. PMCID: PMC7975137.Inaba H., Khan R.B., Laningham F.H., Crews K.R., Pui C.H., Daw N.C. Clinical and radiological characteristics of methotrexate-induced acute encephalopathy in pediatric patients with cancer. Ann Oncol. 2008;19:178–84. doi: 10.1093/annonc/mdm466.Inaba H., Khan R.B., Laningham F.H., Crews K.R., Pui C.H., Daw N.C. Clinical and radiological characteristics of methotrexateinduced acute encephalopathy in pediatric patients with cancer. Ann Oncol. 2008;19:178–84. doi: 10.1093/annonc/mdm466.Vezmar S., Becker A., Bode U. Biochemical and clinical aspects of methotrexate neurotoxicity. Chemotherapy 2003;49:92–104. doi: 10.1159/000069773.Vezmar S., Becker A., Bode U. Biochemical and clinical aspects of methotrexate neurotoxicity. Chemotherapy 2003;49:92–104. doi: 10.1159/000069773.Allen J.C., Rosen G.R. Transient cerebral dysfunction following chemotherapy for osteogenic sarcoma. Ann Neurol. 1978;3(5):441–4. doi: 10.1002/ana.410030515.Allen J.C., Rosen G.R. Transient cerebral dysfunction following chemotherapy for osteogenic sarcoma. Ann Neurol. 1978;3(5):441–4. doi: 10.1002/ana.410030515.Finocchi V., Bozzao A., Bonamini M. Magnetic resonance imaging in Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome: report of three cases and review of literature. Arch Gynecol Obstet. 2005;271:79–85. doi: 10.1007/s00404-004-0622-1.Finocchi V., Bozzao A., Bonamini M. Magnetic resonance imaging in Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome: report of three cases and review of literature. Arch Gynecol Obstet. 2005;271:79–85. doi: 10.1007/s00404-004-0622-1.Lee V.H., Wijdicks E.F.M., Manno E.M. Clinical Spectrum of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Arch. Neurol. 2008;65(2):205–10. doi: 10.1001/archneurol.2007.46.Lee V.H., Wijdicks E.F.M., Manno E.M. Clinical Spectrum of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Arch. Neurol. 2008;65(2):205–10. doi: 10.1001/archneurol.2007.46.Legriel S., Pico F., Azoulay E. Understanding posterior reversible encephalopathy syndrome. Annual update in intensive care and emergency medicine 2011. Springer Berlin Heidelberg, 2011. Pp. 631–653. doi: 10.1007/978-3-642-18081-1_56.Legriel S., Pico F., Azoulay E. Understanding posterior reversible encephalopathy syndrome. Annual update in intensive care and emergency medicine 2011. Springer Berlin Heidelberg, 2011. Pp. 631–653. doi: 10.1007/978-3-642-18081-1_56.Rubnitz J.E., Relling M.V., Harrison P.L. Transient encephalopathy following high-dose methotrexate treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1998;12:1176–81. doi: 10.1038/sj.leu.2401098.Rubnitz J.E., Relling M.V., Harrison P.L. Transient encephalopathy following high-dose methotrexate treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1998;12:1176–81. doi: 10.1038/sj.leu.2401098.Levy A.S., Meyers P., Kellick M.G., Gorlick R.G., Tong W., Bertino J.R. Acute stroke-like encephalopathy associated with high-dose methotrexate impurities. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22:360–2. doi: 10.1097/00043426-200007000-00017.Levy A.S., Meyers P., Kellick M.G., Gorlick R.G., Tong W., Bertino J.R. Acute stroke-like encephalopathy associated with high-dose methotrexate impurities. J Pediatr Hematol Oncol. 2000;22:360–2. doi: 10.1097/00043426-200007000-00017.Bhojwani D., Sabin N.D., Pei D. Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(9):949–59. doi: 10.1200/JCO.2013.53.0808.Bhojwani D., Sabin N.D., Pei D. Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(9):949–59. doi: 10.1200/JCO.2013.53.0808.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.