Сегодня на вопрос коллег из Хабаровской краевой детской клинической больницы отвечает директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ННПЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева проф. Алексей Александрович Масчан.

Проект по развитию нутритивной поддержки направлен на улучшение результатов лечения детей с гематологическими, онкологическими и иммунологическими заболеваниями. Неотъемлемой частью данного проекта является международное взаимодействие, в рамках которого мы делимся опытом и имеем возможность представлять самые передовые достижения. Одним из партнеров ФГБУ «ННПЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России является доктор Любoш Соботка (Чехия), беседу с которым мы и представляем вашему вниманию.

Оценка поздних осложнений у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), разработка их комплексной реабилитации и профилактики являются актуальной задачей детской гематологии-онкологии. Ятрогенные расстройства, связанные с трансплантацией, затрагивают большинство органов и систем организма и ухудшают качество жизни ребенка. В обзоре литературы представлены наиболее часто возникающие поздние эффекты, фиксируемые у детей после ТГСК, которые сгруппированы в соответствии с их влиянием на органы и системы ребенка. Показано, что наибольшее внимание должно уделяться иммуноопосредованным поздним эффектам, вопросам иммунореконституции и поражениям сердечно-сосудистой, дыхательной и костно-мышечной систем, вторичному метаболическому синдрому. Отмечено, что в связи с новыми подходами к ТГСК (тотальное облучение тела, лимфодеплеция, посттрансплантационная клеточная терапия и др.) особое внимание требуется уделять вопросам воздействия на иммунную систему ребенка. Важными проблемами являются развитие нейрокогнитивного и психологического дефицитов. Посттрансплантационное ведение пациентов должно включать медицинскую, нейрокогнитивную, академическую, психологическую и социальную помощь по преодолению последствий трансплантации, что диктует необходимость создания национальных клинических рекомендаций по поздним осложнениям ТГСК, которые будут являться основой для совместной работы трансплантационных и реабилитационных центров.

Разработка неинвазивных методов исследования экзосом, содержащих нуклеиновые кислоты и специфические белки опухолевых клеток для скрининга, ранней диагностики и мониторинга опухолевого роста является актуальной проблемой онкологии. Это важно как для первичной диагностики злокачественных заболеваний, так и для контроля метастатических процессов, являющихся ключевым моментом контроля латентных опухолевых стволовых клеток, вступающих в пролиферацию и приводящих к летальному исходу через годы и десятилетия после типирования первичной опухоли.

Экзосомы, выделенные из опухолевых клеток биологических жидкостей, злокачественных выпотов и дендритных клеток онкологических больных, являясь близкими копиями исходных клеток по рецепторам, белкам и нуклеиновым кислотам, обладают иммуномодулирующей активностью и могут презентировать антигены, стимулируя антиген-специфический Т-клеточный ответ. Терапевтический потенциал экзосом исследуется при инфекциях, возбудители которых персистируют в клетках иммунной системы (токсоплазмоз, туберкулез, тяжелый острый респираторный синдром), опухолях, аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что экзосомы, содержащие антигены опухолевых клеток, ингибируют рост опухоли за счет индукции Т-клеточного специфического иммунного ответа, приводя к рецессии опухоли у экспериментальных животных. Перенос результатов исследований терапевтической активности экзосом с мышей на человека невозможен из-за различий в иммунной системе человека и мыши. Вместе с тем, использование экзосом в I фазе клинических испытаний при различных онкологических заболеваниях показало, что терапия экзосомами безопасна, нетоксична, хорошо переносится больными, эффективно сочетается с колониестимулирующими факторами, индуцирует врожденный и адаптивный иммунный ответ, стабилизирует заболевание и обеспечивает выживание в долгосрочной перспективе для ряда пациентов. Имеются и противоположные данные о супрессивном воздействии экзосом на активность эффекторных клеток и, следовательно, возможности ускорения роста опухоли. Общая тенденция развития терапевтических исследований во многом повторяет опыт использования противоопухолевых вакцин и их взаимоотношения с химиотерапией и таргетной иммунотерапией злокачественных заболеваний.

Представленный обзор отражает диагностические и терапевтические опции экзосом опухолевых клеток и возможность их использования в мониторинге и лечении опухолевых заболеваний человека. 

Цель. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) используется для обеспечения возможности излечения злокачественных онкогематологических заболеваний, некоторых солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний. Целью обзора является суммирование основных данных о развитии и перспективе ТГСК, изучении новых возможностей, а также развивающихся альтернативных технологиях, усиливающих эффективность противоопухолевого потенциала аллогенной ТГСК (алло-ТГСК), и одновременно уменьшающих риски ее тяжелых осложнений.

Основные положения. Алло-ТГСК как форма иммунотерапии способствует длительным ремиссиям, но все еще ограничена связанными с трансплантацией заболеваемостью и смертностью из-за токсических эффектов на организм, инфекционных осложнений и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Разработаны различные методы, уменьшающие побочные эффекты ТГСК. Одними из основных достижений последнего времени явились успехи в гаплоидентичной трансплантации, которая на основе новых возможностей профилактики РТПХ не только стала доступна почти для всех подходящих пациентов, но и не уступает стандартной алло-ТГСК по эффективности и безопасности. Успешно внедряется алло-ТГСК после редуцированной интенсивности кондиционирования или немиелоаблативных режимов при лечении пожилых или ослабленных пациентов с распространенными стадиями гематологических злокачественных заболеваний. Показано, как новые технологии усиливают эффективность противоопухолевого потенциала алло-ТГСК, и одновременно уменьшают риски ее тяжелых осложнений. Представлен собственный опыт алло-ТГСК у 19 пациентов. В нашем исследовании показано, что алло-ТГСК не улучшила исход для рефрактерных/рецидивирующих пациентов с острыми лейкозами, но может быть с успехом использована в фазу ремиссии.

Выводы. Роль стволовых клеток в лечении гематологических и негематологических злокачественных заболеваний (а также некоторых аутоиммунных состояний) постоянно возрастает. Всесторонние знания о возможностях применения трансплантационных технологий, современных методах клеточной терапии гемобластозов позволят уменьшить лекарственную токсичность и улучшить исходы пациентов. 

В статье представлены результаты сравнения эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с различными по интенсивности режимами кондиционирования у детей и подростков с миелодиспластическим синдромом (МДС). В исследование включены 59 пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с МДС, получивших аллогенную ТГСК (алло-ТГСК) с 1996 по 2016 г. (30 пациентов с миелоаблативным режимом кондиционирования и 29 – с режимом со сниженной интенсивностью доз (РИК)). Анализ общей и бессобытийной выживаемости в обеих группах показал сопоставимую эффективность. Авторы обсуждают возможность использования РИК как альтернативного варианта кондиционирования при алло-ТГСК у детей и подростков с МДС.

Представлены данные оценки генетического полиморфизма тиопуринметилтрансферазы (Thiopurine S-methyltransferase, ТРМТ) у 97 детей разного возраста, больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Полученные частотные характеристики встречаемости генотипов ТРМТ: *1 – 90,7 %, *3A – 8,3 %, *3C – 1,0 % сопоставимы с опубликованными литературными данными. При анализе связи генетического полиморфизма ТРМТ с токсичностью проводимого лечения по протоколу ALL-MB-2002 установлено достоверное преобладание тяжелой гематологической токсичности у гетерозиготных носителей мутантных аллелей в сравнении с носителями «дикого» типа. Установлено увеличение длительности тяжелой нейтропении на этапах консолидации при генетическом полиморфизме ТРМТ. Генетический полиморфизм ТРМТ не ухудшал результаты терапии ОЛЛ. Выявлена связь генетического полиморфизма ТРМТ с развитием второй опухоли.

В статье представлен современный взгляд на место и значение аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток в лечении лимфомы Ходжкина, а также 10-летние результаты использования аутологичной трансплантации в ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Пятилетняя общая выживаемость составила 63 %, 5-летняя безрецидивная выживаемость – 84 %, что соответствует данным ряда международных исследований. Было показано, что достижение полного ответа является основным прогностическим фактором эффективности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

В работе представлены результаты работы Центра детской онкологии и гематологии Областной детской клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) за период с 2006 по 2016 г. За это время выполнено 117 ТГСК, в том числе 70 аутологичных, 33 аллогенных, 14 гаплоидентичных у пациентов с солидными опухолями (n = 55), острыми лейкозами (n = 27), лимфомами (n = 9), незлокачественными заболеваниями (n = 11). Описаны результаты лечения в зависимости от вида заболевания и типа проведенной ТГСК. Указана негативная прогностическая роль сохранения минимальной остаточной болезни (МОБ) перед ТГСК при острых лейкозах и нейробластоме. Показан возможный путь борьбы с сохраняющейся МОБ после ТГСК путем комбинации блинатумомаба и инфузий донорских лимфоцитов.

В этом номере «Российского журнала детской гематологии и онкологии» мы открываем новую, крайне актуальную, с нашей точки зрения, рубрику «Страничка медицинской сестры».

Ведущая рубрики – главная медицинская сестра ННПЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Ольга Владимировна Пименова.

В рамках рубрики Ольга Владимировна расскажет об особенностях ведения медицинской сестрой больных в детской гематологии-онкологии, как можно улучшить эффективность работы и помочь нашим пациентам.

А начать мы решили с темы «Типичные ошибки в работе медицинской сестры и как их избежать». Данная тема является квинтэссенцией опыта работы О.В. Пименовой и ее команды. Будем ждать ваших отзывов и предложений по данной рубрике.

В статье авторы представляют персональное мнение относительно идей, озвученных Джефри А. Сиджелом и коллегами, в материале, опубликованном в предыдущем номере РЖДГиО. Суть суждений доктора Сиджела и соавторов заключается в том, что линейная модель с триггерным значением и принципы ALARA (As Low As Reasonably Achievable – так мало как это возможно) приносят больше вреда, чем пользы при диагностических исследованиях в пределах малых доз излучения.

Авторы склонны согласиться с мнением, озвученным Джефри А. Сиджелом, о том, что слепое следование принципам ALARA без учета размера доз способно мешать лечебному процессу и усиливать радиофобию как у самого врача, назначающего исследования, так и у родственников детей, находящихся на длительном лечении. При этом возможно возникновение ситуаций, при которых радиофобия будет приводить к ограничению проведения необходимых диагностических процедур. С учетом тяжести пациентов онкологического профиля, последствия такого развития событий могут быть крайне негативны.

При этом авторы полагают, что проведение оценочных исследований о структуре дозовой нагрузки в детской гематологии-онкологии необходимо. Важно следить и предвидеть ситуации, при которых возможен выход за пределы малых доз, и в таком случае следует предпринимать все необходимые меры по ограничению дальнейшего накопления дозы, когда для этого есть клиническая возможность. 

В ретроспективном мультицентровом когортном исследовании, опубликованном в JAMA, L.M. Turcotte et al. обнаружили, что риск развития последующих опухолей у детей, переживших 5-летний рубеж после установления диагноза злокачественного новообразования (ЗНО), был ниже в случае его верификации в 1990-х годах по сравнению с 1970-ми годами, тем не менее оставался выше ожидаемого уровня. Снижение риска было связано с уменьшением терапевтических доз облучения.

Авторы перевода: Т.В. Шаманская, Д.Ю. Качанов.