Preview

Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)

Расширенный поиск

Журнал включен в базу данных Scopus в сентябре 2020 года.

Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)

Официальное издание Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО). Целью НОДГО является оптимизация методов лечения детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями, формирование единого профессионального сообщества специалистов, оказывающих помощь детям с данной группой заболеваний, защита интересов врачей и пациентов на всех уровнях, формирование единого научного и информационного пространства для эффективной деятельности нашего сообщества, накопление знаний и опыта.

РЖДГиО издается с 2014 года. В состав редколлегии помимо ведущих детских гематологов-онкологов из России, Японии, США и Германии. Журнал изначально задумывался как научно-практический, одинаково полезный и даже необходимый как для научного сотрудника, так и для практикующего врача. При создании нового журнала редколлегия учитывала опыт зарубежных изданий, в частности New England Journal of Medicine, которому более 200 лет.

Журнал состоит из нескольких разделов. В него включены рубрики, посвященные новым исследованиям, клиническим рекомендациям, интересным клиническим случаям, информации о мероприятиях в области детской гематологии-онкологии. Отдельно выделена рубрика, которая представляет международные кооперированные исследования.

Текущий выпуск

Том 8, № 3 (2021)
Скачать выпуск PDF

ОТ РЕДАКЦИИ 

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 

14-29 158
Аннотация

Введение. Долгосрочная бессобытийная выживаемость пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска, получающих интенсивную комплексную терапию согласно текущим рекомендациям, не превышает 40 %, а большинство больных с первично-резистентной опухолью или рецидивом умирают от прогрессирования заболевания. Отдельные исследования демонстрируют в данных группах пациентов эффективность терапии антителами к GD2. В России этот метод лечения в настоящий момент применяется по индивидуальным показаниям. В НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой иммунотерапия (ИТ) у пациентов с НБ проводится в рамках 2 проспективных пилотных исследований.
Цель исследования – описание опыта НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой по применению анти-GD2-антител у первичных пациентов группы высокого риска, больных с первично-резистентными формами и рецидивами НБ.
Материалы и методы. ИТ антителами к GD2 (динутуксимаб бета) проведена у 20 пациентов с НБ, при этом 16 из них получили лечение в рамках пилотных исследований. Медиана возраста на момент начала терапии составила 5 (3–17) лет. В 13 случаях ИТ использовалась в качестве поддерживающей терапии у пациентов группы высокого риска после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), в 3 наблюдениях – в качестве поддерживающей терапии у пациентов с первично-резистентными формами или первым рецидивом НБ, а также в 1 случае – у пациента со вторым рецидивом НБ после гаплоидентичной ТГСК (гапло-ТГСК). В 3 наблюдениях специфическая ИТ антителами к GD2 использована в виде монотерапии (n = 1) или в сочетании с химиотерапией (n = 2) в качестве «терапии спасения» у пациентов с рецидивом НБ, не ответивших на терапию 2-й или последующих линий.
Результаты. У больных, получавших поддерживающую ИТ после ауто-ТГСК, ответ сохраняется в 11 из 13 случаев при медиане срока наблюдения с момента ауто-ТГСК 15 (6–27) мес, у 2 пациентов развился ранний рецидив заболевания. При этом в обоих наблюдениях достигнут полный ответ (ПО) на терапию 2-й линии. У 2 из 3 больных с первичной резистентностью или первым рецидивом заболевания, которым ИТ поводилась после гапло-ТГСК, сохраняется ПО в течение 16 и 36 мес после завершения терапии, а в 1 случае отмечено прогрессирование заболевания через 55 мес. Пациент со вторым поздним рецидивом заболевания после гапло-ТГСК сохраняет ПО на фоне терапии. Оба больных, ранее не ответивших на полихимиотерапию, умерли от прогрессирования заболевания без ответа на ИТ. ИТ антителами к GD2 характеризовалась умеренной токсичностью. В большинстве случаев наблюдались гипертермия, крапивница, болевой синдром I–II степени, эффективно контролируемые на фоне сопроводительной терапии. В 3 случаях зафиксированы эпизоды нейротоксичности, в 1 из них потребовалась отмена ИТ.
Заключение. ИТ динутуксимабом бета характеризуется приемлемой токсичностью. При медиане срока наблюдения 18 (6–59) мес сохраняют ответ большинство (13 из 16) пациентов, получивших препарат в качестве поддерживающей терапии после ауто- или аллогенной ТГСК. Не получено убедительных данных об эффективности ИТ у пациентов с прогрессированием заболевания.

30-42 186
Аннотация

Введение. За последние десятилетия удалось достичь существенно большего понимания в морфологии и молекулярно-биологических особенностях опухолей семейства саркомы Юинга (ОССЮ). Более 70 % рецидивов происходят в течение 2 лет от момента постановки диагноза. Примерно в 2/3 случаев рецидив возникает в отдаленных местах, этот тип рецидивирования особенно часто встречается у пациентов, изначально имеющих метастазы. Напротив, изолированный местный рецидив наиболее часто (в 1/5 случаев) возникает у пациентов с локализованной формой заболевания. У половины пациентов рецидив заболевания был выявлен при плановом обследовании, протекал бессимптомно и был случайной находкой.
Цель исследования – оценить эффективность противорецидивного лечения у больных с ОССЮ, выработать алгоритм персонифицированного подхода, улучшить результаты общей и безрецидивной выживаемости у детей и подростков с ОССЮ.
Материалы и методы. В наше исследование вошли пациенты с подтвержденным диагнозом саркомы Юинга (СЮ), получавшие лечение с 2008 по 2019 г. Анализ катамнестических данных закрыт 19.02.2021. В исследование вошли 274 пациента в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, средний возраст составил 11,6 года. Два ребенка на момент исследования были младше 1 года. Двенадцать (4,3 %) пациентов вышли из-под наблюдения в срок от 2 до 9 мес после начала лечения, в последующий анализ мы их не включали. Прослежены и проанализированы 262 больных с диагнозом СЮ, получившие лечение по протоколам в НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. У 48 (18,3 %) пациентов из 262 выявлен рецидив заболевания – группа исследования; у 58 (22,1 %) – прогрессирование заболевания на фоне программного лечения. В 70,8 % (34/48) случаев был выявлен изолированный рецидив, в 14 (29,2 %) – комбинированный. Поражение только легочной ткани при рецидиве заболевания встречалось в 19/48 (39,6 %) случаях, местный рецидив без метастазирования – в 7/48 (14,5 %) наблюдениях. В целом метастатическое поражение легких встречалось в 66,6 % случаев. Поражение головного мозга и лимфатических узлов встречалось в 4 % наблюдений. Больше всего больных было в возрастной группе с 11 до 17 лет включительно – 38/48 пациентов, что составило 79 %. Все 48 больных из группы исследования получали противорецидивную терапию в зависимости от срока развития рецидива заболевания. При поздних рецидивах использовалась схема первичного лечения: альтернирующие курсы химиотерапии (ХТ) препаратами винкристин/доксорубицин/циклофосфамид и этопозид/ифосфамид. При ранних рецидивах наиболее часто использовались 2 схемы: винкристин/топотекан/циклофосфамид и винкристин/иринотекан/темозоломид (VIT). Частота положительного ответа при использовании противорецидивной схемы лечения VIT составила 60 %, а время до прогрессирования – 7,6 мес. При использовании схемы с топотеканом частота ответа составила 45 %, а время до прогрессирования – 7 мес.
Результаты. Общая выживаемость (ОВ) пациентов при выявлении рецидива была достоверно (p £ 0,05) выше по сравнению с группой больных, у которых возникло прогрессирование заболевания, что связано с эффектом противорецидивной ХТ. При анализе ОВ пациентов с СЮ следует отметить, что 5-летняя выживаемость всех пациентов (n = 262) составила 66,3 ± 3,3 % по сравнению с группой больных с подтвержденным рецидивом (n = 48) – 53 ± 8,1 %. Медиана в группе пациентов с рецидивом составила 39,3 мес. Время наблюдения в группе с рецидивом СЮ (n = 48) составило в среднем 52,2 ± 32,3 мес (от 12,6 до 142 мес). Также была проанализирована ОВ больных в зависимости от интервала рецидива заболевания. За интервал № 1 мы приняли срок от начала основного лечения до выявления 1-го рецидива, медиана составила 37,2 мес. Интервал № 2 – от даты выявления 1-го рецидива заболевания до выявления 2-го рецидива. При времени наблюдения 58,8 ± 29,1 мес (от 28,6 до 108 мес) медиана не была достигнута. Второй рецидив возникал достоверно реже по сравнению с первым рецидивом (р = 0,000001).
Заключение. Исход для пациентов с рецидивами СЮ остается неблагоприятным, а стандартный подход к их лечению еще не установлен. Стандартная ХТ 1-й и 2-й линий может быть эффективной у большинства больных с точки зрения уменьшения симптомов и увеличения времени до дальнейшего прогрессирования, но полная ремиссия остается труднодостижимой. Требуется дальнейшее мультидисциплинарное изучение факторов прогноза, эффектов различных схем и протоколов противорецидивного лечения, а также включение в программу терапии высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией.

43-49 171
Аннотация

Введение. Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) является одним из основных методов разрушения малых ретинобластом (РБ), при этом количество исследований в литературе, посвященных данной проблеме, невелико, и они представлены отдельными аспектами применения данного метода.
Цель исследования – оценить эффективность ТТТ при лечении детей с РБ.
Материалы и методы. В период с 2011 по 2020 г. методом ТТТ пролечены 177 детей (224 глаза, 1156 очагов) с РБ. Из них 99 (56 %) пациентов были мальчики, 78 (44 %) – девочки. Средний возраст на момент лечения составил 16,8 месяца (от 0 до 86 месяцев). Бинокулярная форма РБ наблюдалась у 128 (72,3 %) пациентов, монокулярная – у 49 (27,7 %). В 51 (28,8 %) случае ТТТ проведена на единственном глазу. ТТТ выполнялась на глазах, имевших РБ групп А (n = 43; 19 %), В (n = 81; 36 %), C (n = 31; 14 %), D (n = 63; 28 %), Е (n = 6; 3 %). Всего методом ТТТ пролечены 1156 очагов. Постэкваториально локализовались 488 (42 %) очагов (из них 27 были расположены юкстапапиллярно, 23 – в макулярной зоне, 22 – парамакулярно). Преэкваториальную локализацию (на средней и крайней периферии глазного дна) имели 668 (58 %) очагов. Количество очагов в 1 глазу варьировало от 1 до 48 (в среднем – 5). Средняя толщина опухоли составила 1,1 мм (от 0,2 до 4,5 мм), средняя протяженность – 2,2 мм (от 0,3 до 13,4 мм). ТТТ проводилась с использованием диодного лазера со следующими параметрами: длина волны – 810 нм, диаметр пятна – 1200 мкм, мощность от 200 до 800 мВт (средняя – 350 мВт), экспозиция – от 3 до 15 с при аппликационном режиме и непрерывная – при сканирующем режиме.
Результаты. Полная регрессия опухоли после проведения ТТТ была достигнута в 92 % случаев (1064 очага). В 0,7 % (8 очагов) наблюдалась частичная регрессия опухоли со стабилизацией. Среднее количество сеансов ТТТ для достижения полной регрессии составило 1,7 (от 1 до 10). Полная регрессия опухоли после 1 сеанса ТТТ наблюдалась в 54 % случаев (622 очага), после 2 сеансов – в 11 % (132 очага), после 3 сеансов – в 7 % (85 очагов), после 4 сеансов и более – в 19 % (225 очагов). В 7 % наблюдений (82 очага) в связи с прогрессией опухоли потребовалось применение других методов лечения (брахитерапия, криодеструкция, стереотаксическая радиохирургия). Были сохранены 209 (93 %) глаз. В связи с продолженным ростом опухоли, тотальной отслойкой сетчатки, гемофтальмом или субатрофией глазного яблока были энуклеированы 15 (7 %) глаз. Средний срок наблюдения после ТТТ составил 35,5 мес (от 3 до 112 мес).
Заключение. ТТТ является высокоэффективным методом лечения РБ и может применяться для разрушения первичных опухолей малого размера как постэкваториальной, так и преэкваториальной локализации, остаточной опухоли после неэффективности других методов локального лечения. Также ТТТ обладает эффективностью в лечении больших очагов кавитарной РБ, расположенных в функционально значимых зонах глазного дна.

50-58 134
Аннотация

Цель исследования – установить особенности наследования генотипов F5L:G(1961)A и F2:G(20210)A и оценить их влияние на течение и исходы беременности.
Материалы и методы. Объектом исследования являлись 70 пар мать–ребенок: 50 женщин, носители мутации F5L:G(1961)A, и их дети; 20 пациенток, носительниц мутации F2:G(20210)A, и их дети. Дополнительно исследовано 18 семей женщин-носителей мутации фактора V Лейден в 3 поколениях.
Результаты. Носительство генотипов F5:(1961)GA и F2:(20210)GA внутриутробными плодами ассоциировано с риском развития гестационных осложнений у их матерей, которые в первую очередь реализуются при проявленном материнском лабораторном фенотипе. Определена большая частота встречаемости минорного аллеля А20210 гена FII у детей, чем у старшего поколения (р = 0,0006).

59-70 167
Аннотация

За всю историю разработки программ лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей одним из мировых идеологов оригинальных, научно-обоснованных терапевтических подходов была немецкая группа BFM (Berlin–Frankfurt–Münster). Неудивительно, что современные программы терапии ОЛЛ, предложенные группой BFM, являются высокоэффективными и используются во многих странах мира. Понимая возможность выздоровления подавляющего большинства детей с ОЛЛ на протоколе ALL IC-BFM 2002, он был одобрен в 2020 г. Научно-практическим советом Минздрава России как клиническая рекомендация для лечения ОЛЛ (ID:529).
В настоящей работе представлена эволюция протоколов группы BFM в лечении ОЛЛ и первый в России мультицентровый опыт терапии ОЛЛ у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002.
В исследование включены 408 пациентов детского и подросткового возраста с впервые установленным диагнозом ОЛЛ, лечение которым проводилось по протоколу ALL IC-BFM 2002 с 01.11.2003 по 12.05.2021. Оценка выживаемости больных проведена на 01.06.2021.
Протокол ALL IC-BFM 2002 показал высокую эффективность в рамках мультицентрового ретроспективного исследования. Пятнадцатилетняя бессобытийная выживаемость составила 83,7 ± 2,1 %, безрецидивная выживаемость – 88 ± 1,8 % и общая выживаемость – 93,4 ± 1,4 %. Следовательно, протокол ALL IC-BFM 2002 воспроизводим в клиниках России и позволяет получить результаты, аналогичные таковым в ведущих мировых медицинских центрах.

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ 

71-78 136
Аннотация

Несмотря на многолетнюю историю изучения стволовых клеток (СК), механизмы их действия до сих пор не до конца понятны. Классическим примером может служить описанное негематологическое действие гемопоэтических СК (ГСК), предположительно за счет способности к трансдифференцировке и слиянию. В фокусе клинического применения в рамках регенеративной медицины находятся мезенхимальные стромальные клетки (МСК), причем понимание путей реализации их регенеративного потенциала существенно эволюционировало. МСК были открыты и описаны как структурная единица ниши ГСК, отвечающая за репарацию соединительной ткани методом дифференцировки. Однако впоследствии выяснилось, что они являются регулятором разнообразных процессов в организме в целом. К таким процессам относятся противовоспалительный, антифибротический, иммуномодулирующий эффекты, реализующиеся различными путями. Среди этих путей уже определен паракринный механизм – выделение различных факторов роста, экзосом и микровезикул, механизм прямого переноса митохондрий и других клеточных органелл от клетки к клетке при помощи туннелирующих нанотрубок, механизм эффероцитоза. Одним из последних открытий в этой области было иммуномодулирующее действие апоптотических МСК.
В целом изучение механизмов действия СК является живой, развивающейся областью науки, в которой еще не скоро будет сказано последнее слово.

79-85 150
Аннотация

Существенный прогресс в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей произошел в результате разработки эффективных протоколов химио- и сопроводительной терапии. Вектор дальнейших исследований направлен на снижение токсичности и отдаленных побочных эффектов. Изучение фармакогенетических (ФГ) аспектов токсичности одних из основных препаратов, используемых в лечении ОЛЛ, – метотрексата и 6-меркаптопурина – позволил выявить олигонуклеотидные полиморфизмы, коррелирующие с концентрацией препарата в крови, токсическими эффектами и риском рецидива ОЛЛ.
Клиническое применение ФГ-методов остается сложной задачей, требующей дополнительных исследований, в результате которых возможно будет индивидуализировать терапию ОЛЛ на основании результатов молекулярного профилирования.

86-96 131
Аннотация

В период развития гомеостатических систем организма противоопухолевые препараты и облучение поражают как опухолевые клетки, так и здоровые ткани. Повреждение тканей с низким потенциалом восстановительных функций, таких как зубы, обусловливает высокую вероятность необратимых изменений. Целью настоящего обзора литературы является представление информации о стоматологических дефектах, развивающихся в результате противоопухолевого лечения. Наиболее часто аномалии развития зубов включают нарушения количества, размеров, формы, минерализации, дефекты формирования дентина и эмали. На моделях животных изучено влияние ряда химиотерапевтических препаратов: отмечается дефицит и истончение корней зубов, которые имеют место почти у 90 % пациентов. Облучение приводит к более расширенному спектру стоматологической патологии: изменяется целостность зубов, идет процесс формирования черепно-лицевого дисморфизма, формируется постлучевая нижнечелюстная гипомобильность, повреждаются слюнные железы, возрастает риск развития остеорадионекроза челюстей. Степень и тяжесть этих эффектов зависит от возраста ребенка на момент установления диагноза, типа опухоли и дозы облучения. Стадия развития зубов имеет решающее значение. Пациенты, получившие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в качестве метода лечения злокачественного новообразования до 3-летнего возраста, имеют более высокий риск возникновения стоматологических нарушений и аномалий развития и роста лица. Лучевая терапия (ЛТ) играет ведущую роль в формировании кариеса. Весь период созревания эмали зубов рассматривается как период высокого риска для развития кариеса. Исследование отдаленных эффектов ЛТ, химиотерапии, ТГСК на развитие стоматологических осложнений представляет интерес для выявления наиболее уязвимых групп пациентов в целях обеспечения возможности раннего вмешательства и улучшения качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ-ГЕМАТОЛОГИИ 

97-101 123
Аннотация

Одним из осложнений, возникающих на этапе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), является поражение кожи. Данное осложнение встречается достаточно часто и представляет собой важную диагностическую и терапевтическую проблему. Основной причиной поражении кожи при ТГСК служат медикаментозная токсичность и инфекционные поражения. Каждое из осложнений может проявляться в различной степени, а также сочетаться с другими, оказывая значимое отрицательное влияние на состояние пациента, в тяжелых случаях представляя угрозу для жизни больного. В данной работе представлен клинический случай пациента с треосульфановой токсикодермией, которому проводилась терапия повязками JELONET.

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ 

102-108 152
Аннотация

Гигантоклеточная репаративная гранулема (ГКРГ) – редкая доброкачественная опухоль, развивающаяся в первые два десятилетия жизни. Данные о частоте встречаемости ГКРГ у детей значительно разнятся в зависимости от количества наблюдений и методов статистической обработки данных. ГКРГ распространена чаще в длинных костях, однако описаны редкие случаи поражения костей лицевого скелета, на долю которых приходится всего 2–12 %. Этиологические факторы ГКРГ неизвестны, но предрасполагающими моментами являются генетическая предрасположенность, внутрикостные кровоизлияния после перенесенной травмы. Несмотря на свою доброкачественную природу, процесс может быть локально агрессивным. Быстрый инвазивный рост, сложная анатомия основания черепа в детском возрасте делают хирургическое лечение в этом месте достаточно сложным. Клинические симптомы ГКРГ решетчатой кости неспецифичны и зависят от вовлеченного участка и степени местной деструкции. Отличительными морфологическими признаками этого новообразования являются наличие многоядерных гигантских клеток, клеточной фиброзной ткани и кровоизлияний. Диагностика данного заболевания включает эндоскопический осмотр полости носа и носоглотки, магнитно-резонансную и рентгеновскую компьютерную томографии основания черепа, околоносовых пазух с внутривенным контрастированием, радиоизотопные методы исследований. Мы сообщаем о случае развития ГКРГ у ребенка 6 лет наряду с клинической картиной, рентгенологическими, сцинтиграфическими и морфологическими данными. Методом выбора для лечения ГКРГ стало полное ее хирургическое удаление.

109-115 121
Аннотация

Несмотря на то, что в структуре заболеваемости опухолями почек у детей преобладают нефробластомы, у подростков повышается частота выявления почечно-клеточного рака (ПКР), что необходимо учитывать при выборе тактики диагностики и лечения.
В статье представлены 2 клинических случая лечения подростков с локализованными формами ПКР. В обоих случаях использовались лапароскопические хирургические вмешательства. В первом выполнена нефрэктомия, во втором – резекция почки. Предоперационная химиотерапия не проводилась. Решение об инициальном хирургическом вмешательстве и его объеме принималось на основании данных визуализации. В одном из случаев дополнительно использовалась тонкоигольная биопсия.
Два описанных клинических случая демонстрируют важность дифференцированного подхода к диагностике опухоли и лечению подростков с опухолью почки при неоднозначности данных визуализации, а также возможность использования лапароскопических, в том числе органосохраняющих хирургических вмешательств у детей с ПКР.

116-122 125
Аннотация

Пигментные новообразования кожи и слизистых оболочек представляют собой гетерогенную группу доброкачественных и злокачественных новообразований, некоторые из них встречаются в практике детского онколога крайне редко. Оролабиальный меланоз относится к доброкачественной пигментной патологии кожи и слизистых оболочек, требует проведения дифференциальной диагностики с эфелидами, меланомой, а при локализации на языке – с пигментированными грибовидными сосочками языка.
В настоящей статье приводится ранее не описанный в отечественной литературе клинический случай оролабиального меланоза у ребенка 9 лет с локализацией на языке. Подробно освещены клинические, дерматоскопические, иммуноморфологические и дифференциально-диагностические особенности данной патологии.

123-126 122
Аннотация

Гемофилия А – сцепленное с Х-хромосомой врожденное нарушение свертываемости крови, вызванное недостаточностью или отсутствием фактора свертывания крови VIII. В отличие от взрослых пациентов, у которых суставы являются наиболее частой локализацией кровотечений, у детей первого года жизни кровотечения в область головы составляют 12,8–17,7 % случаев и до 45,5 % из них приходится на внутричерепные кровотечения. Первые 2 года жизни ребенка с гемофилией являются наиболее опасными в отношении внутричерепного кровотечения, и обеспечение полноценного профилактического лечения крайне важно в этот период.
Цель исследования – представить первый опыт применения эмицизумаба в качестве первичной профилактики у ребенка первого года жизни.
Пациенту 2020 г.р. с тяжелой формой гемофилии А после 2 посттравматических кровотечений, потребовавших госпитализации и заместительной терапии, было решено начать первичную профилактику препаратом эмицизумаб в возрасте 10 месяцев. В течение 8 мес наблюдения на фоне применения эмицизумаба не зарегистрировано ни одного спонтанного кровотечения. Посттравматическое кровотечение не потребовало госпитализации и дополнительной терапии.
Представленный клинический случай демонстрирует, что эмицизумаб эффективен и безопасен у пациентов первого года жизни, ранее не получавших профилактического лечения.

РЕЗОЛЮЦИИ 

НАША ИСТОРИЯ 

НЕКРОЛОГ 

НАШЕ СООБЩЕСТВО – ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ НОДГО 



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.