Перспективы использования экзосом опухолевых клеток в диагностике, мониторинге и терапии злокачественных заболеваний

Разработка неинвазивных методов исследования экзосом, содержащих нуклеиновые кислоты и специфические белки опухолевых клеток для скрининга, ранней диагностики и мониторинга опухолевого роста является актуальной проблемой онкологии. Это важно как для первичной диагностики злокачественных заболеваний, так и для контроля метастатических процессов, являющихся ключевым моментом контроля латентных опухолевых стволовых клеток, вступающих в пролиферацию и приводящих к летальному исходу через годы и десятилетия после типирования первичной опухоли.

Экзосомы, выделенные из опухолевых клеток биологических жидкостей, злокачественных выпотов и дендритных клеток онкологических больных, являясь близкими копиями исходных клеток по рецепторам, белкам и нуклеиновым кислотам, обладают иммуномодулирующей активностью и могут презентировать антигены, стимулируя антиген-специфический Т-клеточный ответ. Терапевтический потенциал экзосом исследуется при инфекциях, возбудители которых персистируют в клетках иммунной системы (токсоплазмоз, туберкулез, тяжелый острый респираторный синдром), опухолях, аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что экзосомы, содержащие антигены опухолевых клеток, ингибируют рост опухоли за счет индукции Т-клеточного специфического иммунного ответа, приводя к рецессии опухоли у экспериментальных животных. Перенос результатов исследований терапевтической активности экзосом с мышей на человека невозможен из-за различий в иммунной системе человека и мыши. Вместе с тем, использование экзосом в I фазе клинических испытаний при различных онкологических заболеваниях показало, что терапия экзосомами безопасна, нетоксична, хорошо переносится больными, эффективно сочетается с колониестимулирующими факторами, индуцирует врожденный и адаптивный иммунный ответ, стабилизирует заболевание и обеспечивает выживание в долгосрочной перспективе для ряда пациентов. Имеются и противоположные данные о супрессивном воздействии экзосом на активность эффекторных клеток и, следовательно, возможности ускорения роста опухоли. Общая тенденция развития терапевтических исследований во многом повторяет опыт использования противоопухолевых вакцин и их взаимоотношения с химиотерапией и таргетной иммунотерапией злокачественных заболеваний.

Представленный обзор отражает диагностические и терапевтические опции экзосом опухолевых клеток и возможность их использования в мониторинге и лечении опухолевых заболеваний человека. 

1. Simons M., Raposo G. Exosomes – vesicular carriers for intercellular communication. Сuzz Opin Cell Biol 2009;21(4):575–81.

2. Pisitkun T., Shen R.-F., Knepper M.A. Identification and proteomic profiling of exosomes in human urine. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(36):13368–73.

3. Rotin D., Kumar S. Physiological functions of the HECT family of unbiquitin ligases. Nat Rev Mol Cell Biol 2009;10(6)398–409.

4. Falcone G., Felsani A., D’Agnano I. Signaling by exosomal microRNAs in cancer. J Exp Clin Cancer Res 2015;34:32.

5. Johnson S.M., Grosshans H., Shingara J. et al. RAS is regulated by the let-7 microRNA family. Cell 2005;120(5):635–47.

6. Cimmino A., Calin G.A., Fabbri M. et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102(29):13944–9.

7. Taylor D.D., Gercel-Taylor C. MicroRNA signatuers of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;110(1):13–21.

8. Simpson R.J., Lim J.W., Moritz R.L., Mathivanan S. Exosomes: proteomic insights and diagnostic potential. Expert Rev Proteomics 2009;6(3):267–83.

9. Keller S., Ridinger J., Rupp A.K. et al. Body fluid derived exosomes as a novel template for clinical diagnostics. J Transl Med 2011;9:86.

10. Baj-Krzyworzeka M., Szatanek R., Weglarczyk K. Tumor-derived microvesicles modulate biological activity of human monocytes. Immunol Lett 2007;113(2):76–82.

11. Viaud S., Ullrich E., Zitvogel L., Chaput N. Exosomes for the treatment of human malignancies. Horm Metab Res 2008;40(2):82–8.

12. Dai S., Wei D., Wu Z. et al. Phase I clinical trial of autologous ascites-derived exosomes combined with GM-CSF for colorectal cancer. Mol Ther 2008;16(4):782–90.

13. Iero M., Valenti R., Huber V. et al. Tumor-released exosomes and their implications in cancer immunity. Cell Death Differ 2008:15(1):80–8.

14. Mytar B.I., Siedlar M., Woloszyn M. et al. Cross-talk between human monocytes and cancer cells during reactive oxygen intermediates generation: the essential role of hyaluronan. Int J Cancer 2001;94(5):727–32.

15. Zhang H.-G., Kim H., Liu C. et al. Curcumin reverses breast tumor exosomes mediated immune suppression of NK cell tumor cytotoxicity. Biochim Biophys Acta 2007;1773(7):1116–23.

16. Valenti R., Huber V., Iero M. et al. Tumor-released microvesicles as vehicles of immunosuppression. Cancer Res 2007;67(7):2912–5.

17. Woodman P.G., Futter C.E. Multivesicular bodies: co-ordinated progression to maturity. Curr Opin Cell Biol 2008;20(4):408–14.

18. Al-Nedawi K.I., Meehan B., Micallef J. et al. Intercellular transfer of the oncogenic receptor EGFRvIII by microvesicles derived from tumour cells. Nat Cell Biol 2008;10(5):619–24.

19. Ciesla M., Skrzypek K., Kozakowska M. et al. MicroRNAs as biomarkers of disease onset. Anal Bioanal Chem 2011;401(7):2051–61.

20. Malladi S., Macalinao D.G., Jin X. et al. Metastatic latency and immune evasion through autocrine inhibition of WNT. Cell 2016;165(1):45–60.

21. Pollard J.W. Defining metastatic cell latency. N Engl J Med 2016;375(3):280–2.

22. Lee H.J., Kim J.A., Kwon M.H. et al. In situ single step detection of exosome microRNA using molecular beacon. Biomaterials 2015;54:116–25.

23. He M., Crow J., Roth M. et al. Integrated immunoisolation and protein analysis of circulating exosomes using microfluidic technology. Lab Chip 2014;14(19):3773–80.

24. Wubbolts R., Leckie R.S., Veenheizen P.T. et al. Proteomic and biochemal analyses of human B-cell derived exosomes. Potential implications for their function and multivesicular body formation. J Biol Chem 2003;278(13):10963–72.

25. Subra C., Laulagnier K., Perret B., Record M. Exosome lipidomics unravels lipid sorting at the level of multivesicular bodies. Biochimie 2007;89(2):205–12.

26. Lamparski H.G., Metha-Damani A., Yao J.Y. et al. Production and characterization of clinical grade exosomes derived from dendritic cells. J Immunol Methods 2002;270(2):211–26.

27. Gonzales P.A., Zhou H., Pisitkun T. et al. Isolation and purification of exosomes in urine. Methods Mol Biol 2010;641:89–99.

28. Koga K., Matsumoto K., Akiyoshi T. et al. Purification, characterization and biological significance of tumor-derived exosomes. Anticancer Res 2005;25(6A):3703–7.

29. Delcayre A., Le Pecq J.B. Exosomes as novel therapeutic nanodevices. Carr Opin Mol Ther 2006;8(1):21–38.

30. Viaud S., Théry C., Ploix S. et al. Dendritic cell-derived exosomes for cancer immunotherapy: what’s next? Cancer Res 2010;70(4):1281–5.

31. Zitvogel L., Regnault A., Lozier A. et al. Eradication of established murine tumors using a novel cell-free vaccine: dendritic cell-derived exosomes. Nat Med 1998;4(5):594–600.