Пилотное клиническое исследование ДНК-вакцинации против нейробластомы: дизайн исследования и промежуточные результаты

Введение. Мы сообщаем промежуточные результаты пилотного клинического испытания терапевтической ДНК-вакцинации пациентов с нейробластомой (НБ) (NCT04049864).

Цель исследования – проверить безопасность и иммуногенность ДНК-вакцинации против НБ.

Материалы и методы. В статье приведены данные о 6 больных, закончивших вакцинацию. Определены критерии включения и исключения пациентов. Клинический протокол включает форму и дозы вакцины, временную схему вакцинации и сопроводительную терапию. Для всех пациентов проводился анализ минимальной остаточной болезни методом количественной полимеразной цепной реакции, измерение Т-клеточного иммунного ответа методом ELISpot и антительного ответа методом иммуноферментного анализа.

Результаты. Вакцина хорошо переносилась пациентами с минимальными побочными симптомами. Т-клеточный иммунный ответ оценивался через 2 нед после каждого курса вакцинации и был положительным у 5 из 6 больных. Антительный иммунный ответ был выявлен у 1 пациента. Пять из 6 больных живы и находятся в клинической ремиссии на 01.11.2022. Бессобытийная выживаемость вакцинированных пациентов составила 82 ± 18 % против 29 ± 11 % в контрольной группе (p = 0,03).

1. Jäger E., Jäger D., Knuth A. Antigen-specifi c immunotherapy and cancer vaccines. Int J Cancer 2003;106(6):817–20. doi: 10.1002/ijc.11292.

2. Stevenson F.K., Ottensmeier C.H., Rice J. DNA vaccines against cancer come of age. Curr Opin Immunol. 2010;22(2):264–70. doi: 10.1016/j.coi.2010.01.019.

3. Rice J., Ottensmeier C.H., Stevenson F.K. DNA vaccines: precision tools for activating eff ective immunity against cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(2):108–20. doi: 10.1038/nrc2326.

4. Larocca C., Schlom J. Viral Vector-Based Therapeutic Cancer Vaccines. Cancer J. 2011;17(5):359–71. doi: 10.1097/PPO.0b013e3182325e63.

5. Timmerman J.M., Singh G., Hermanson G., Hobart P., Czerwinski D.K., Taidi B., Rajapaksa R., Caspar C.B., Van Beckhoven A., Levy R. Immunogenicity of a plasmid DNA vaccine encoding chimeric idiotype in patients with B-cell lymphoma. Cancer Res. 2002;62(20):5845–52. PMID: 12384547.

6. van den Berg J.H., Nuijen B., Schumacher T.N., Haanen J.B.G., Storm G., Beijnen J.H., Hennink W.E. Synthetic vehicles for DNA vaccination. J Drug Target. 2010;18(1):1–14. doi: 10.3109/10611860903278023.

7. Grant E.V., Thomas M., Fortune J., Klibanov A.M., Letvin N.L. Enhancement of plasmid DNA immunogenicity with linear polyethylenimine. Eur J Immunol. 2012;42(11):2937–48. doi: 10.1002/eji.201242410.

8. Shen C., Li J., Zhang Y., Li Y., Shen G., Zhu J., Tao J. Polyethylenimine-based micro/nanoparticles as vaccine adjuvants. Int J Nanomedicine. 2017;12:5443–60. doi: 10.2147/IJN.S137980.

9. Berger E., Soldati R., Huebener N., Hohn O., Stermann A., Durmus T., Lobitz S., Zenclussen A.C., Christiansen H., Lode H.N., Fest S. Salmonella SL7207 application is the most eff ective DNA vaccine delivery method for successful tumor eradication in a murine model for neuroblastoma. Cancer Lett. 2013;331(2):167–73. doi: 10.1016/j.canlet.2012.12.026.

10. Niethammer A.G., Lubenau H., Mikus G., Hohmann N., Leowardi C., Beckhove P., Akhisaroglu M., Ge Y., Springer M., Grenacher L., Buchler M.W., Koch M., Weitz J., Haefeli W.E., Schmitz-Winnenthal F.H. Double-blind, placebo-controlled fi rst in human study to investigate an oral vaccine aimed to elicit an immune reaction against the VEGF-Receptor 2 in patients with stage IV and locally advanced pancreatic cancer. BMC Cancer. 2012;12(1):361. doi: 10.1186/1471-2407-12-361.

11. Le D.T., Wang-Gillam A., Picozzi V., Greten T.F., Crocenzi T., Springett G., Morse M., Zeh H., Cohen D., Fine R.L., Onners B., Uram J.N., Laheru D.A., Lutz E.R., Solt S., Murphy A.L., Skoble J., Lemmens E., Grous J., Dubensky T., Brockstedt D.G., Jaff ee E.M. Safety and survival with GVAX pancreas prime and Listeria monocytogenes-expressing mesothelin (CRS-207) boost vaccines for metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2015;33(12):1325–33. doi: 10.1200/JCO.2014.57.4244.

12. Stegantseva M.V., Shinkevich V.A, Tumar E.M., Meleshko A.N. Conjugation of new DNA vaccine with polyethylenimine induces cellular immune response and tumor regression in neuroblastoma mouse model. Exp Oncol. 2020;42(2):120–5. doi: 10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-42-no-2.14473.

13. Stegantseva M.V., Shinkevich V.A, Tumar E.M., Meleshko A.N. Multi-antigen DNA vaccine delivered by polyethylenimine and Salmonella enterica in neuroblastoma mouse model. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(12):2613–22. doi: 10.1007/s00262-020-02652-2.

14. Meleshko A., Piatrouskaya N., Vashkevich K., Lutskovich D., Wang C., Dormeshkin D., Savelyeva N., Katsin M.. Safety and Immunogenicity of Combined DNA-Polyethylenimine and Oral Bacterial Idiotypic Vaccine for Patients with B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: A Pilot Study. Cancers (Basel). 2022;14(14):3298. doi: 10.3390/cancers14143298.

15. Стёганцева М.В., Мелешко А.Н. Противораковая ДНК-вакцинация: принцип и возможности метода. Медицинская иммунология. 2017;19(2):145–56.

16. Kunath K., Von Harpe A., Fischer D., Petersen H., Bickel U., Voigt K., Kissel T. Low-molecular-weight polyethylenimine as a non-viral vector for DNA delivery: Comparison of physicochemical properties, transfection efficiency and in vivo distribution with high-molecularweight polyethylenimine. J Control Release. 2003;89(1):113–25. doi: 10.1016/S0168-3659(03)00076-2.

17. Ma Y.F., Yang Y.W. Delivery of DNA-based cancer vaccine with polyethylenimine. Eur J Pharm Sci. 2010;40(2):75–83. doi: 10.1016/j.ejps.2010.02.009.

18. Oh Y.K., Kim J.P., Yoon H, Kim J.M., Yang J.S., Kim C.K. Prolonged organ retention and safety of plasmid DNA administered in polyethylenimine complexes. Gene Ther. 2001;8:1587–92. doi: 10.1038/sj.gt.3301516.

19. Chen Y., Liu X., Jin C.G., Zhou Y.C., Navab R., Jakobsen K.R., Chen X.Q., Li J., Li T.T., Luo L., Wang X.C. An orally administered DNA vaccine targeting vascular endothelial growth factor receptor-3 inhibits lung carcinoma growth. Tumour Biol. 2016;37(2):2395–404. doi: 10.1007/s13277-015-4061-3.

20. Zuo S.G., Chen Y., Wu Z.P, Liu X., Liu C., Zhou Y.C., Wu C.L., Jin C.G., Gu Y.L., Li J., Chen X.Q., Li Y., Wei H.P., Li L.H., Wang X.C. Orally administered DNA vaccine delivery by attenuated Salmonella typhimurium targeting fetal liver kinase 1 inhibits murine Lewis lung carcinoma growth and metastasis. Biol Pharm Bull. 2010;33(2):174–82. doi: 10.1248/bpb.33.174.

21. Schmitz-Winnenthal F.H., Hohmann N., Schmidt T., Podola L., Friedrich T., Lubenau H., Springer M., Wieckowski S., Breiner K.M., Mikus G., Büchler M.W., Keller A.V., Koc R., Springfeld C., Knebel P., Bucur M., Grenacher L., Haefeli W.E., Beckhove P. A phase 1 trial extension to assess immunologic effi cacy and safety of prime-boost vaccination with VXM01, an oral T cell vaccine against VEGFR2, in patients with advanced pancreatic cancer. Oncoimmunology. 2018;7(4):e1303584. doi: 10.1080/2162402X.2017.1303584.

22. Le D.T., Picozzi V.J., Ko A.H, Wainberg Z.A., Kindler H., WangGillam A., Oberstein P., Morse M.A., Zeh H.J., Weekes C., Reid T., Borazanci E., Crocenzi T., LoConte N.K., Musher B., Laheru D., Murphy A., Whiting C., Nair N., Enstrom A, Ferber S., Brockstedt D.G., Jaff ee E.M. Results from a phase IIb, randomized, multicenter study of GVAX pancreas and CRS-207 compared with chemotherapy in adults with previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (ECLIPSE study). Clin Cancer Res. 2019;25(18):5493–502. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2992.