Многоцентровое открытое исследование III фазы по использованию динутуксимаба бета без/с химиотерапией по выбору исследователя у пациентов до 18 лет с костными и мягкотканными саркомами с положительным уровнем экспрессии GD2 и прогрессированием заболевания на фоне 1-й линии полихимиотерапии

Введение. Большое количество опухолей гиперэкспрессируют опухолеассоциированные ганглиозиды с различными вариациями отношения количества. Тканевое ограничение экспрессии GD2 в нормальных клетках и его присутствие в широком спектре опухолевых заболеваний человека повысило актуальность антигена GD2 в качестве мишени для иммуноонкологических препаратов.

Целью настоящего исследования является улучшение эффективности лечения детей и подростков с рефрактерными и рецидивирующими формами солидных злокачественных опухолей (мягкотканные, недифференцированные и костные саркомы) путем инкорпорации таргетных иммунотерапевтических опций (пассивная иммунотерапия (ИТ) анти-GD2-моноклональными антителами (МА)) в комплексные программы терапии.

Первичной целью исследования будет анализ показателя выживаемости при тандемном использовании анти-GD2-МА и химиотерапии (ХТ) 2+ линии у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими GD2-позитивными саркомами костей и мягких тканей. Вторичными целями являются общий показатель ответа (полная ремиссия (ПР) + частичная ремиссия (ЧР)), показатель контроля опухоли (ПР + ЧР + стабилизация), длительность ответа и частота иммуноопосредованных нежелательных явлений.

Материалы и методы. Протокол клинического исследования инициирован в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и одобрен локальным комитетом по этике № 8 от 21.05.2021. На основании подписанного меморандума о сотрудничестве в исследовании принимает участие НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Исследование является проспективным. Планируется оценить эффективность и безопасность использования анти-GD2- МА и ХТ 2+ линии по выбору исследователя у пациентов до 18 лет с костными, мягкотканными и недифференцированными саркомами с положительным уровнем экспрессии GD2 и прогрессированием/рецидивом заболевания на фоне/после 1-й линии полихимиотерапии.

В этом исследовании будет проведен скрининг 40 пациентов для рандомизации 10 больных. В последующем планируется дополнительный набор пациентов.

Заключение. На основании полученных результатов будет сделано заключение об эффективности и безопасности использования комбинации анти-GD2-направленной ИТ и ХТ 2+ линии у пациентов до 18 лет с рефрактерными и рецидивирующими формами костных и мягкотканных GD2-позитивных сарком.

1. Chang H.R., Cordon-Cardo C., Houghton A.N., Cheung N.K., Brennan M.F. Expression of disialogangliosides GD2 and GD3 on human soft tissue sarcomas. Cancer. 1992;70:633–8. doi: 10.1002/1097-0142(19920801)70:33.0.co;2-f.

2. Dobrenkov K., Ostrovnaya I., Gu J., Cheung I. Y., Cheung N.-K.V. Oncotargets GD2 and GD3 are highly expressed in sarcomas of children, adolescents, and young adults. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(10):1780–5. doi: 10.1002/pbc.26097.

3. Fredman P., Hedberg K., Brezicka T. Gangliosides as Therapeutic Targets for Cancer. Bio Drugs. 2003;17:155–67. doi: 10.2165/00063030-200317030-00002.

4. Sorokin M., Kholodenko I., Kalinovsky D., Shamanskaya T., Doronin I., Konovalov D., Mironov A., Kuzmin D., Nikitin D., Deyev S. RNA Sequencing-Based Identifi cation of Ganglioside GD2- Positive Cancer Phenotype. Biomedicines. 2020;8:142. doi: 10.3390/biomedicines8060142.

5. Slatnick L., Jimeno A., Gore L., Macy M. Naxitamab: A humanized anti-glycolipid disialoganglioside (anti-GD2) monoclonal antibody for treatment of neuroblastoma. Drugs Today. 2021;57:677–88. doi: 10.1358/dot.2021.57.11.3343691.

6. Nazha B., Inal C., Owonikoko T.K. Disialoganglioside GD2 Expression in Solid Tumors and Role as a Target for Cancer Therapy. Front Oncol. 2020;10:1000. doi: 10.3389/fonc.2020.01000.

7. Aixinjueluo W., Furukawa K., Zhang Q., Hamamura K., Tokuda N., Yoshida S. Mechanisms for the apoptosis of small cell lung cancer cells induced by anti-GD2 monoclonal antibodies: roles of anoikis. J Biol Chem. 2005;280:29828–36. doi: 10.1074/jbc.M414041200.

8. Carr A., Mullet A., Mazorra Z., Vázquez A.M., Alfonso M., Mesa C., Rengifo E., Pérez R., Fernández L.E. A Mouse IgG1 Monoclonal Antibody Specifi c for N-Glycolyl GM3 Ganglioside Recognized Breast and Melanoma Tumors. Hybridoma. 2000;19:241–7. doi: 10.1089/02724570050109639.

9. Edelman M.J., Dvorkin M., Laktionov K., Navarro A., Juan-Vidal O., Kozlov V., Golden G., Jordan O., Deng C., Bentsion D. Randomized phase 3 study of the anti-disialoganglioside antibody dinutuximab and irinotecan vs irinotecan or topotecan for second-line treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;166:135–42. doi: 10.1016/j.lungcan.2022.03.003.

10. Wingerter A., El Malki K., Sandhoff R., Seidmann L., Wagner D.-C., Lehmann N., Vewinger N., Frauenknecht K., Sommer C., Traub F. Exploiting Gangliosides for the Therapy of Ewing’s Sarcoma and H3K27M-Mutant Diff use Midline Glioma. Cancers. 2021;13:520. doi: 10.3390/cancers13030520.

11. Van Tilburg C.M., Pfaff E., Pajtler K.W., Langenberg K.P., Fiesel P., Jones B.C., Balasubramanian G.P., Stark S., Johann P.D., BlattnerJohnson M. The Pediatric Precision Oncology INFORM Registry: Clinical Outcome and Benefi t for Patients with Very High-Evidence Targets. Cancer Discov. 2021;11:2764–79. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0094.