Интенсификация постконсолидационной терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска

Введение. Результаты лечения пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска на современном этапе остаются неудовлетворительными и общая выживаемость не превышает 50–60 %. Ответ на индукционную терапию, включая ответ со стороны отдаленных метастазов, является важным прогностическим фактором. Худшие результаты лечения отмечаются у пациентов, не достигших полной санации метастатических очагов. Интенсификация постконсолидационной терапии с добавлением цитостатических препаратов, не использовавшихся на этапе индукционного лечения, к 13-цис-Ретиноевой кислоте (13-цис-РК) является возможным вариантом лечения, направленным на преодоление резистентности опухолевых клеток и улучшение как объективного ответа, так и долгосрочного прогноза у данных пациентов.

Материалы и методы. Проведено многоцентровое проспективное исследование применения 12 курсов темозоломида в комбинации с 9 курсами 13-цис-РК в составе постконсолидационной терапии у пациентов с НБ группы высокого риска, достигших неудовлетворительного ответа на индукционную терапию (сохранение метастатических очагов) в рамках модифицированного протокола Немецкого общества детской онкологии и гематологии (German Society for Pediatric Oncology and Hematology) GPOH NB-2004, получавших указанную терапию за период с января 2020 г. по январь 2022 г. Терапия темозоломидом проводилась в дозировке 150 мг/м²/сут рer оs (допускалось внутривенное введение препарата) в течение 5 дней и начиналась на 29-й день 1-го цикла 13-цис-РК. Очередной курс 13-цис-РК начинался на 6-е сутки приема темозоломида. В течение 3-месячного перерыва между курсами приема 13-циc-РК (6 и 7 курсами) продолжался прием темозоломида в течение 5 дней (курсы повторялись каждые 28 дней).

Результаты. В исследование были включены 14 пациентов с НБ группы высокого риска с медианой возраста на момент постановки диагноза 62 (разброс – 9–173) мес. У 13 из них с впервые установленным диагнозом НБ верифицирована 4-я стадия заболевания по INSS и M-стадия по INRGSS, у 1 пациента с инициально локальной стадией НБ группы низкого риска впоследствии развился комбинированный рецидив. Девять (64 %) пациентов получили стандартную индукционную терапию, 5 (36 %) – интенсифицированную терапию за счет неблагоприятного ответа на первые 6 курсов полихимиотерапии. Ответ после завершения индукционного лечения оценивался как частичный (ЧО) у 6/14 больных, смешанный (СО) – у 6/14, стабилизация заболевания – у 2/14. Всем пациентам на этапе консолидации были проведены высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В рамках постконсолидационной терапии всего было выполнено 134 цикла темозоломида. Постконсолидационную терапию, включающую 12 курсов темозоломида, завершили 10/14 (71 %) пациентов. Четверо (29 %) больных не завершили предложенную терапию 13-цис-РК и темозоломидом (2/4 – отказ родителей по собственной инициативе и 2/4 – прогрессия заболевания (ПЗ)). Четыре (29 %) пациента, включенных в исследование, полностью завершили предложенный режим постконсолидационной терапии (13-цис-РК и темозоломид) без добавления других терапевтических агентов. Шесть (43 %) пациентов получили все 12 курсов темозоломида в комбинации с иммунотерапией анти-GD2-направленными моноклональными антителами и/или молекулярно-направленной терапией. У 3/14 (21 %) пациентов наблюдались проявления гематологической токсичности, потребовавшие редукции дозировки темозоломида и увеличения интервала между курсами. У 1 пациента наблюдалась тромбоцитопения на 2–5-м курсах и у 2 – нейтропения II–III степени на 5-м и 2-м, 6-м курсах. В течение всех оцениваемых курсов не было зарегистрировано никаких неожиданных серьезных токсических явлений, в том числе летальных исходов. В целом терапию 1-й линии завершили 11/14 (79 %) пациентов (полный ответ – 2/11, ЧО – 7/11, СО – 1/11, ПЗ – 1/11), 3/14 (21 %) лечение не завершили по причине ПЗ. В настоящее время живы 11/14 (79 %) больных (3/11 – после развития ПЗ/рецидива заболевания и 8/11 – без развития неблагоприятных событий), 2/14 (14 %) пациента погибли от ПЗ, 1/14 (7 %) – от причин, не связанных с опухолью. Медиана наблюдения от момента постановки диагноза составила 39,3 (разброс – 12,5–62,5) мес за всеми больными, за выжившими – 42,5 (разброс — 24,4–62,5) мес.

Выводы. Для пациентов с НБ группы высокого риска, не достигших полного метастатического ответа на этапе индукционной терапии, может быть предложена интенсификация постконсолидационного этапа лечения. Добавление темозоломида к дифференцировочному агенту 13-цис-РК в нашем исследовании продемонстрировало минимальную токсичность, хорошую переносимость и улучшение ответа у части больных. Необходимы дальнейшие исследования по подбору оптимального режима постконсолидационной терапии для пациентов с неудовлетворительным ответом на индукционный этап.

1. Maris J.M. Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;362(23):2202–11. doi: 10.1056/NEJMra0804577.

2. Goodman M.S., Gurney J.G., Smith M.A., Olshan A.F. Sympathetic nervous system tumors. In: Ries L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G. (eds.). Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975–1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD, 1999. Pp. 65–72.

3. Spix C., Pastore G., Sankila R., Stiller C.A., Steliarova-Foucher E. Neuroblastoma incidence and survival in European children (1978–1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer. 2006;42(13):2081–91. doi: 10.1016/j.ejca.2006.05.008.

4. Pritchard J., Cotterill S.J., Germond S.M., Imeson J., de Kraker J., Jones D.R. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(4):348–57. doi: 10.1002/pbc.20219.

5. Valteau-Couanet D., Le Deley M.C., Bergeron C., Ducassou S., Michon J., Rubie H., Le Teuff G., Coze C., Plantaz D., Sirvent N., Bouzy J., Chastagner P., Hartmann O. Long-term results of the combination of the N7 induction chemotherapy and the busulfanmelphalan high dose chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(6):977–81. doi: 10.1002/pbc.24713.

6. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Yaniv I., Laureys G., Brock P., Michon J.M., Owens C., Trahair T., Chan G.C.F., Ruud E., Schroeder H., Beck Popovic M., Schreier G., Loibner H., Ambros P., Holmes K., Castellani MR., Gaze M.N., Garaventa A., Pearson A.D.J., Lode H.N. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(12):1617–29. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3.

7. Pinto N.R., Applebaum M.A., Volchenboum S.L., Matthay K.K., London W.B., Ambros P.F., Nakagawara A., Berthold F., Schleiermacher G., Park J.R., Valteau-Couanet D., Pearson A.D., Cohn S.L. Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol. 2015;33(27):3008–17. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4648.

8. Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ядгаров М.Я. Оценка влияния ответа на индукционный этап терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска на бессобытийную и общую выживаемость: систематический обзор и метаанализ. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(2):141‒56. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156.

9. Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Моисеенко Р.А., Телешова М.В., Коновалов Д.М., Рощин В.Ю., Казакова А.Н., Земцова Л.В., Друй А.Е., Ядгаров М.Я., Терещенко Г.В., Щербаков А.П., Ликарь Ю.Н., Сухов М.Н., Грачев Н.С., Ахаладзе Д.Г., Масчан М.А., Нечеснюк А.В., Пшонкин А.В., Курникова Е.Е., Скоробогатова Е.В., Хачатрян Л.А., Фомин Д.К., Масчан А.А., Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(2):65–91. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-65-91.

10. Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В., Толкунова П.С., Звягинцева Д.А., Козлов А.В., Голенкова М.С., Бабенко Е.В., Куга П.С., Швецов А.Н., Николаев И.Ю., Морозова Е.В., Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Интенсивная комплексная терапия пациентов с первично-резистентным течением и рецидивами нейробластомы: опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(2):129–40. doi: 10.24287/1726-17082020-19-2-129-140.

11. Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., London W.B., Kreissman S.G., Chen H.X., Smith M., Anderson B., Villablanca J.G., Matthay K.K., Shimada H., Grupp S.A., Seeger R., Reynolds C.P., Buxton A., Reisfeld R.A., Gillies S.D., Cohn S.L., Maris J.M., Sondel P.M.; Childrenʼs Oncology Group. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;363(14):1324–34. doi: 10.1056/NEJMoa0911123.

12. Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., Naranjo A., Diccianni M.B., Gan J., Hank J.A., Batova A., London W.B., Tenney S.C., Smith M., Shulkin B.L., Parisi M., Matthay K.K., Cohn S.L., Maris J.M., Bagatell R., Park J.R., Sondel P.M. Long-Term Follow-up of a Phase III Study of ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children with High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032. Clin Cancer Res. 2021;27(8):2179–89. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3909.

13. Simon T., Hero B., Schulte J.H., Deubzer H., Hundsdoerfer P., von Schweinitz D., Fuchs J., Schmidt M., Prasad V., Krug B., Timmermann B., Leuschner I., Fischer M., Langer T., Astrahantseff K., Berthold F., Lode H., Eggert A. 2017 GPOH Guidelines for Diagnosis and Treatment of Patients with Neuroblastic Tumors. Klin Padiatr. 2017;229(3):147–67. doi: 10.1055/s-0043-103086.

14. Morgenstern D.A., Barone G., Moreno L., Anderson J., Brock P., Elliott M., Gaze M., Gray J., Makin G., Squire R., Tweddle D., Ramanujachar R., Wheeler K., Pearson A.D.J. Options for the Treatment of Patients with Relapsed/Progressive High-Risk Neuroblastoma. Children’s cancer and leukaemia group (CCLG). Neuroblastoma special interest group, 2015. [Electronic resource]: https://www.cclg.org.uk/write/MediaUploads/Member%20area/Treatment%20guidelines/CCLG_Relapsed_Progressive_High_Risk_Neuroblastoma_Guidelines_March_2015_FINAL.pdf. (appeal date 01.07.2024).

15. Jaeckle K.A., Hess K.R., Yung W.K., Greenberg H., Fine H., Schiff D., Pollack I.F., Kuhn J., Fink K., Mehta M., Cloughesy T., Nicholas M.K., Chang S., Prados M.; North American Brain Tumor Consortium. Phase II evaluation of temozolomide and 13-cis-retinoic acid for the treatment of recurrent and progressive malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium study. J Clin Oncol. 2003;21(12):2305–11. doi: 10.1200/JCO.2003.12.097.

16. Butowski N., Prados M.D., Lamborn K.R., Larson D.A., Sneed P.K., Wara W.M., Malec M., Rabbitt J., Page M., Chang S.M. A phase II study of concurrent temozolomide and cis-retinoic acid with radiation for adult patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61(5):1454–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2004.08.023.

17. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., Fischer M., Frühwald M., Henze G., Klingebiel T., Kratz C., Kremens B., Krug B., Leuschner I., Schmidt M., Schmidt R., SchumacherKuckelkorn R., von Schweinitz D., Schilling F.H., Theissen J., Volland R., Hero B., Simon T. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol. 2020;31(3):422–9. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.011.

18. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.

19. Matthay K.K., Atkinson J.B., Stram D.O., Selch M., Reynolds C.P., Seeger R.C. Patterns of relapse after autologous purged bone marrow transplantation for neuroblastoma: a Childrens Cancer Group pilot study. J Clin Oncol. 1993;11(11):2226–33. doi: 10.1200/JCO.1993.11.11.2226.

20. Качанов Д.Ю. Результаты риск-адаптированной терапии нейробластомы у детей. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2017. 62 с.

21. Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., Gerbing R.B., London W.B., Villablanca J.G. Longterm results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cisretinoic acid: a Childrenʼs Oncology Group study. J Clin Oncol. 2009;27(7):1007–13. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8925. Erratum in: J Clin Oncol. 2014;32(17):1862–3.

22. Matthay K.K., Villablanca J.G., Seeger R.C., Stram D.O., Harris R.E., Ramsay N.K., Swift P., Shimada H., Black C.T., Brodeur G.M., Gerbing R.B., Reynolds C.P. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Childrenʼs Cancer Group. N Engl J Med. 1999;341(16):1165–73. doi: 10.1056/NEJM199910143411601.

23. Kohler J.A., Imeson J., Ellershaw C., Lie S.O. A randomized trial of 13-cis-retinoic acid in children with advanced neuroblastoma after high-dose therapy. Br J Cancer. 2000;83(9):1124–7. doi: 10.1054/bjoc.2000.1425.

24. NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma. Berthold F. (principal investigator). [Electronic resource]: https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/e1676/e9032/e68518/e206421/download38297/NB_2004_HR_3-Versandversion_ger.pdf. (appeal date 01.07.2024).

25. Nicholson H.S., Krailo M., Ames M.M., Seibel N.L., Reid J.M., LiuMares W., Vezina L.G., Ettinger A.G., Reaman G.H. Phase I study of temozolomide in children and adolescents with recurrent solid tumors: a report from the Childrenʼs Cancer Group. J Clin Oncol. 1998;16(9):3037–43. doi: 10.1200/JCO.1998.16.9.3037.

26. Estlin E.J., Lashford L., Ablett S., Price L., Gowing R., Gholkar A., Kohler J., Lewis I.J., Morland B., Pinkerton C.R., Stevens M.C., Mott M., Stevens R., Newell D.R., Walker D., Dicks-Mireaux C., McDowell H., Reidenberg P., Statkevich P., Marco A., Batra V., Dugan M., Pearson A.D. Phase I study of temozolomide in pediatric patients with advanced cancer. United Kingdom Childrenʼs Cancer Study Group. Br J Cancer. 1998;78(5):652–61. doi: 10.1038/bjc.1998.555.

27. Rubie H., Chisholm J., Defachelles A.S., Morland B., Munzer C., Valteau-Couanet D., Mosseri V., Bergeron C., Weston C., Coze C., Auvrignon A., Djafari L., Hobson R., Baunin C., Dickinson F., Brisse H., McHugh K., Biassoni L., Giammarile F., Vassal G; Société Françaisedes Cancers de l’Enfant; United Kingdom Children Cancer Study Group-New Agents Group Study. Phase II study of temozolomide in relapsed or refractory high-risk neuroblastoma: a joint Société Française des Cancers de l’Enfant and United Kingdom Children Cancer Study Group-New Agents Group Study. J Clin Oncol. 2006;24(33):5259–64. doi: 10.1200/JCO.2006.06.1572.

28. Bagatell R., London W.B., Wagner L.M., Voss S.D., Stewart C.F., Maris J.M., Kretschmar C., Cohn S.L. Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011;29(2):208–13. doi: 10.1200/JCO.2010.31.7107.

29. Di Giannatale A., Dias-Gastellier N., Devos A., Mc Hugh K., Boubaker A., Courbon F., Verschuur A., Ducassoul S., Malekzadeh K., Casanova M., Amoroso L., Chastagner P., Zwaan C.M., Munzer C., Aerts I., Landman-Parker J., Riccardi R., Le Deley M.C., Geoerger B., Rubie H. Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma: a European Innovative Therapies for Children with Cancer-SIOPEuropean Neuroblastoma study. Eur J Cancer. 2014;50(1):170–7. doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.012.

30. Desai A.V., Naranjo A., LaBarre B., Goldsmith K.C., Granger M.P., States L., Green S., Trunzo M., Fitzgerald W., DuBois S.G., Bagatell R., Park J.R., Marachelian A. A pilot study of postconsolidation chemoimmunotherapy for high-risk neuroblastoma (ANBL19P1): A report from the Children’s Oncology Group. Meeting Abstract: 2024 ASCO Annual Meeting Pediatric Oncology May 29, 2024. J Clin Oncol. 2024;42(16)suppl. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.10004.