Лечение детей с рецидивами и рефрактерными формами классической лимфомы Ходжкина: опыт двух центров

Актуальность. Рецидивы и рефрактерное течение (р/р) развиваются у 10 % детей и подростков с впервые установленным диагнозом классической лимфомы Ходжкина (кЛХ). Основу успешного лечения р/р кЛХ составляют морфоиммуногистохимическая диагностика и проведение позитронно-эмиссионной томографии, а также включение в схему терапии таргетных и иммунных препаратов. Российский опыт межцентрового взаимодействия по лечению р/р кЛХ небольшой, поэтому каждое новое исследование является значимым с научно-практических позиций.

Цель исследования – представить многолетние результаты лечения р/р кЛХ с применением таргетных препаратов, химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Материалы и методы. С 2003 по 2023 г. в исследование были включены 73 пациента с р/р кЛХ. Возраст больных был от 5,5 до 18,6 года (медиана – 14,5 года). Терапия 2-й линии проводилась по следующим схемам: ICE (n = 23; 31,5 %), ViGePP (n = 15; 20,5 %), DHAP (n = 6; 8,2 %), IEP/ABVD (n = 6; 8,2 %); 7 (9,6 %) больным была произведена замена схемы лечения в связи с плохим ответом на первые 2 курса терапии. Шестнадцати (21,9 %) пациентам было проведено лечение по схеме ViGePP с добавлением к терапии брентуксимаба ведотина (6 введений).

Результаты. Десятилетняя общая выживаемость больных составила 76 ± 6 %, безрецидивная выживаемость (БРВ) – 64 ± 6 %. При включении в программу терапии брентуксимаба ведотина БРВ оказалась выше – 83 ± 15,2 % (р = 0,09).

Заключение. Представлены результаты совместного кооперированного исследования двух российских клиник по лечению р/р кЛХ. Полученные данные позволяют констатировать высокую эффективность схем терапии 2-й линии с брентуксимабом ведотином и последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.

1. Castellino S.M., Pei Q., Parsons S.K., Hodgson D., McCarten K., Horton T., Cho S., Wu Y., Punnett A., Dave H., Henderson T.O., Hoppe B.S., Charpentier A.M., Keller F.G., Kelly K.M. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy in Pediatric High-Risk Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2022;387(18):1649–60. doi: 10.1056/NEJMoa2206660.

2. Greve P., Beishuizen A., Hagleitner M., Loeffen J., Veening M., Boes M., Peperzak V., Diez C., Meyer-Wentrup F. Nivolumab plus Brentuximab vedotin +/bendamustine combination therapy: a safe and effective treatment in pediatric recurrent and refractory classical Hodgkin lymphoma. Front Immunol. 2023:14:1229558. doi: 10.3389/fimmu.2023.1229558.

3. Schmitz N., Pfstner B., Sextro M., Sieber M., Carella A.M., Haenel M., Boissevain F., Zschaber R., Müller P., Kirchner H., Lohri A., Decker S., Koch B., Hasenclever D., Goldstone A.H., Diehl V.; German Hodgkin’s Lymphoma Study Group; Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359:2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.

4. Sureda A., Constans M., Iriondo A., Arranz R., Caballero M.D., Vidal M.J., Petit J., López A., Lahuerta J.J., Carreras E., García-Conde J., García-Laraña J., Cabrera R., Jarque I., Carrera D., García-Ruiz J.C., Pascual M.J., Rifón J., Moraleda J.M., Pérez-Equiza K., Albó C., Díaz-Mediavilla J., Torres A., Torres P., Besalduch J., Marín J., Mateos M.V., Fernández-Rañada J.M., Sierra J., Conde E.; Grupo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Osea Cooperative Group. Prognostic factors afecting longterm outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a frst relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.

5. Arai S., Fanale M., DeVos S., Engert A., Illidge T., Borchmann P., Younes A., Morschhauser F., McMillan A., Horning S.J. Defning a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.

6. Корсантия М.Н., Романкова Ю.Е., Мякова Н.В., Пшонкин А.В. Опыт применения препарата брентуксимаб ведотин в лечении детей и молодых взрослых с первично-рефрактерным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(1):47–52. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-47-52.

7. Ramos C.A., Grover N.S., Beaven A.W., Lulla P.D., Wu M.F., Ivanova A., Wang T., Shea T.C., Rooney C.M., Dittus C., Park S.I., Gee A.P., Eldridge P.W., McKay K.L., Mehta B., Cheng C.J., Buchanan F.B., Grilley B.J., Morrison K., Brenner M.K., Serody J.S., Dotti G., Heslop H.E., Savoldo B. Anti-CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38(32):3794–804. doi: 10.1200/JCO.20.01342.

8. Eisazadeh R., Mirshahvalad S.A. 18F-FDG PET/CT prognostic role in predicting response to salvage therapy in relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma. Clin Imaging. 2022;92:25–31. doi: 10.1016/j.clinimag.2022.09.004.

9. FDG-PET Adapted Sequential Therapy with Brentuximab Vedotin and Augmented ICE Followed By Autologous Stem Cell Transplant for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol. 2014;12(2 Suppl 6):7. PMID: 24870873.

10. Cassaday R.D., Fromm J., Cowan A.J. Safety and activity of brentuximab vedotin (BV) plus ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE) for rel/ref (rel/ref) classical Hodgkin lymphoma (cHL): initial results of a phase I/II trial. Blood. 2016;128:1834.

11. Garcia-Sanz R., Sureda A., de la Cruz F., Canales M., Gonzalez A.P., Pinana J.L., Rodriguez A., Gutierrez A., Domingo-Domenech E., Sanchez-Gonzalez B., Rodriguez G., Lopez J., Moreno M., RodriguezSalazar M.J., Jimenez-Cabrera S., Caballero M.D., Martinez C. Brentuximab vedotin and ESHAP is highly effective as second-line therapy for Hodgkin lymphoma patients (long-term results of a trial by the Spanish GELTAMO Group). Ann Oncol. 2019;30(4):612–20. doi: 10.1093/annonc/mdz009.

12. Kersten M.J., Driessen J., Zijlstra J.M., Plattel W.J., Morschhauser F., Lugtenburg P.J., Brice P., Hutchings M., Gastinne T., Liu R., Burggraaff C.N., Nijland M., Tonino S.H., Arens A.I.J., Valkema R., van Tinteren H., Lopez-Yurda M., Diepstra A., De Jong D., Hagenbeek A. Combining brentuximab vedotin with dexamethasone, high-dose cytarabine and cisplatin as salvage treatment in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: the phase II HOVON/LLPC Transplant BRaVE study. Haematologica. 2021;106(4):1129–37. doi: 10.3324/haematol.2019.243238.

13. Herrera A.F., Moskowitz A.J., Bartlett N.L., Vose J.M., Ramchandren R., Feldman T.A. Interim results of brentuximab vedotin in combination with nivolumab in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;131(11):1183–94. doi: 10.1182/blood-2017-10-811224.

14. Moskowitz A.J., Hamlin P.A. Jr, Perales M.-A. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. JCO. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.

15. LaCasce A.S., Gregory B.R., Sawas A., Caimi P., Agura E., Matous J. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(1):40–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-815183.

16. Chen J., Zhang H., Zhu L., Zhao Y., Ding Y., Yuan Y. Tislelizumab for the treatment of classical Hodgkin’s lymphoma. Drugs Today (Barc). 2020;56(12):781–5. doi: 10.1358/dot.2020.56.12.3233362.

17. Moskowitz A.J., Shah G., Schöder H., Ganesan N., Drill E., Hancock H., Davey T., Perez L., Ryu S., Sohail S., Santarosa A., Galasso N., Neuman R., Liotta B., Blouin W., Kumar A., Lahoud O., Batlevi C.L., Hamlin P., Straus D.J., Rodriguez-Rivera I., Owens C., Caron P., Intlekofer A.M., Hamilton A., Horwitz S.M., Falchi L., Joffe E., Johnson W., Lee C., Palomba M.L., Noy A., Matasar M.J., Pongas G., Salles G., Vardhana S., Sanin B.W., von Keudell G., Yahalom J., Dogan A., Zelenetz A.D., Moskowitz C.H. Phase II Trial of Pembrolizumab Plus Gemcitabine, Vinorelbine, and Liposomal Doxorubicin as Second-Line Therapy for Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39(28):3109–17. doi: 10.1200/JCO.21.01056.

18. Zhang Y.C., Wang J.N., Ma S.Y., Cai J., Su N., Huang H.Q., Li Z.M., Xia Z.J., Huang H., Liu P.P., Xia Y., Cai Q.Q. Combination of PD-1 inhibitor with GVD (gemcitabine, vinorelbine, liposomal doxorubicin) versus GVD regimen as second-line therapy for relapsed/ refractory classical Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2022;196(1):127–35. doi: 10.1111/bjh.17849.

19. Herrera A.F., Chen R., Palmer J., Tsai N., Mei M., Popplewell L.L., Nademanee A.P., Nikolaenko L., McBride K., Ortega R., Song J.Y., Rosen S., Kwak L.W., Forman S.J., Lee H.J. PET-adapted Nivolumab +/– ICE (NICE) as first salvage therapy in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2019;134(Suppl_1):239. doi: 10.1182/blood-2019-123162.