Генетические варианты ацетилирования органических соединений у детей с лейкозами в Восточно-Сибирском регионе

Введение. Активность фермента 2-й фазы детоксикации ксенобиотиков N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) зависит от полиморфизмов гена, наличие которых связывают не только с особенностями фармакокинетики лекарственных препаратов, но и восприимчивостью к заболеваниям. Имеются этнические особенности распределения генотипов однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) этих генов.

Цель исследования – определение структуры детского населения Иркутской области по типу ацетилирования органических соединений и изучение ассоциации между скоростью ацетилирования и предрасположенностью к развитию лейкозов у детей.

Материалы и методы. Обследованы 82 ребенка с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и 250 здоровых студентов медицинских колледжей, принадлежащих к русской этнической группе. Средний возраст пациентов составил 5,59 ± 4,57 года, в контрольной группе – 19,7 ± 1,4 года. Определение типа ацетилирования проводили с помощью генотипирования SNP rs1495741 гена NAT2 путем проведения полимеразной цепной реакции в реальном времени. Определение типа ацетилирования выполнено в НИИ биомедицинских технологий ИГМУ. Материал для исследования – ДНК, полученная путем соскоба буккального эпителия.

Результаты. В группе детей с лейкозом частота генотипа, связанного с медленным ацетилированием, преобладала и составила 53,66 %, у пациентов с промежуточным ацетилированием – 35,37 %, с быстрым типом ацетилирования – 10,97 %. В группе контроля частота генотипа, связанного с медленным ацетилированием, также преобладала и составила 56,4 %. Частота промежуточного ацетилирования – 38 %, быстрого – 5,6 %. Отклонений в распределении частот генотипов от ожидаемого согласно распределению Харди–Вайнберга не выявлено (p > 0,05). По результатам расчета отношения шансов согласно 3 моделям наследования не было получено статистически значимых результатов и не выявлено ассоциативной связи между скоростью ацетилирования ксенобиотиков и развитием лейкозов у детей. При сравнении частоты распространенности типов ацетилирования среди группы контроля данного исследования и взрослых, обследованных на территории Восточной Сибири ранее, выявлено преобладание медленного типа ацетилирования как среди взрослых, так и среди детей (63 % и 56,4 % соответственно), а самым редким оказался быстрый тип – 6 % и 5,6 % соответственно.

Заключение. Типы ацетилирования не влияют на риск развития лейкозов и встречаются с одинаковой частотой в сравнении с популяцией здоровых представителей европейской этнической группы Восточно-Сибирского региона. У детей с лейкозами и у здоровых представителей контрольной группы частота аллеля SNP rs1495741 NAT2, соответствующая медленным ацетиляторам, является преобладающей. Ассоциативная связь между скоростью ацетилирования ксенобиотиков и риском развития лейкозов у детей отсутствует. Выявленные фармакогенетические особенности у здоровых жителей ВосточноСибирского региона и пациентов с ОЛЛ должны учитываться при разработке превентивных и персонализированных методов современной медицины.

1. Перетолчина Н.П., Малов И.В., Семинский И.Ж. Роль полиморфизма гена N-ацетилтрансферазы 2 в патологии человека. Acta biomedica scientifica. 2021;6(5):30–43. doi: 10.29413/ABS.2021-6.5.4.

2. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике. Биомедицина. 2007;6:29–47.

3. Кудряшева И.А., Новикова Н.Е., Полунина Е.А. Клинико-диагностическое значение исследования полиморфизма гена NAT2 при хронической обструктивной болезни легких. Русский медицинский журнал. 2018;26(10-1):11–4.

4. Pietro G.D., Gadelha S.R., Sousa S.M.B., Melo P.R.S., de Santos F.R. N-cetyltransferase 2: Slow, intermediate or fast? A booming question of the molecular epidemiology in cancer research. Open J Gen. 2012;2(4):221–35. doi: 10.4236/ojgen.2012.24028.

5. García-Closas M., Hein D.W., Silverman D., Malats N., Yeager M., Jacobs K., Doll M.A., Figueroa J.D., Baris D., Schwenn M., Kogevinas M., Johnson A., Chatterjee N., Moore L.E., Moeller T., Real F.X., Chanock S., Rothman N. A single nucleotide polymorphism tags variation in the arylamine N-acetyltransferase 2 phenotype in populationsof European background. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(4):231–6. doi: 10.1097/FPC.0b013e32833e1b54.

6. Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом. Туберкулез и болезни легких. 2016;94(4):6–12. doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12.

7. Desta Z., Flockhart D.A. Pharmacogenetics of Drug Metabolism. Clinical and Translational Science. Elsevier. 2017;327–45. doi: 10.1016/B978-0-12-802101-9.00018-1.

8. Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Генетические основы клинических вариантов токсичности химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (обзор литературы). Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2021;8(4):60–70. doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-60-70.

9. Дегтярева Ю.А., Иващенко Т.Э., Насыхова Ю.А., Беженарь В.Ф., Баранов В.С. Особенности полиморфизма гена NAT2 у пациенток с пролапсом тазовых органов. Журнал акушерства и женских болезней. 2009;58(3):12–6.

10. Наседкина Т.В. Анализ генетических изменений у человека в норме и при различных заболеваниях с использованием биологических микрочипов. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. М., 2009. 50 с.

11. Yakupova E.V., Krasavtceva T.N., Grinchuk O.V., Malyevsky O.A. Polymorphisms of xenobiotic detoxification genes and susceptibility to blood cancer in children. European Human Genetic Conference. Birmingham, England, 2003. Eur J Hum Genet. 2003. Poster № 003. P. 61.

12. McDonagh E.M., Boukouvala S., Aklillu E., Hein D.W., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: Very important pharmacogene information for N-acetyltransferase 2. Pharmacogenet Genomics. 2014;24(8):409–25. doi: 10.1097/FPC.0000000000000062.

13. Краснова Н.М., Ефремова Е.Н., Егорова А.А. Сравнительный анализ результатов генотипирования гена N-ацетилтрансферазы 2 у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия). Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(4):102–9. doi: 10.20538/1682-03632020-4-102-109.

14. Росстат. [Электронный ресурс]: https://irkutskstat.gks.ru/folder/107576.

15. Огарков О.Б., Перетолчина Н.П., Малов С.И. Методика определения скорости ацетилирования ксенобиотиков по taq SNP rs1495741. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;173(4):527–31. doi: 10.47056/0365-9615-2022-173-4-527-531.

16. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2021. [Electronic resource]: https://www.R-project.org/.

17. González J.R., Armengol L., Solé X., Guinó E., Mercader J.M. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies. Bioinformatics. 2007;23(5):654–5. doi: 10.1093/bioinformatics/btm025.

18. Gutiérrez-Virgen J.E., Piña-Pozas M., Hernández-Tobías E.A., Taja-Chayeb L., López-González M.L., Meraz-Ríos M.A., Gómez R. NAT2 global landscape: Genetic diversity and acetylation statuses from a systematic review. PLoS One. 2023;18(4):e0283726. doi: 10.1371/journal.pone.0283726.

19. Перетолчина Н.П., Степаненко Л.А., Семенова В.К. Сравнительный анализ полиморфизма rs1495741 гена NAT2 в популяциях народов, проживающих на территории Восточной Сибири, Якутии и Монголии. Дальневосточный медицинский журнал. 2023;2:13–9. doi: 10.35177/1994-5191-2023-2-2.

20. Zhu X., Liu Y., Chen G., Guo Q., Zhang Z., Zhao L., Wei R., Yin X., Zhang Y., Wang B., Li X. Association between NAT2 polymorphisms and acute leukemia risk: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(12):e14942. doi: 10.1097/MD.0000000000014942.

21. Farasani A. A case-control study in NAT2 gene polymorphism studies in patients diagnosed with acute myeloid leukemia. Acta Biochim Pol. 2023;70(3):503–7. doi: 10.18388/abp.2020_6235.

22. Medina-Sanson A., Núñez-Enríquez J.C., Hurtado-Cordova E. Genotype-Environment Interaction Analysis of NQO1, CYP2E1, and NAT2 Polymorphisms and the Risk of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Mexican Interinstitutional Group for the Identification of the Causes of Childhood Leukemia. Front Oncol. 2020;10:571869. doi: 10.3389/fonc.2020.571869.