Анализ факторов, влияющих на эффективность мобилизации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток перед проведением афереза у детей со злокачественными новообразованиями

Введение. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) является эффективным методом терапии ряда злокачественных новообразований (ЗНО) и тяжелых незлокачественных заболеваний в дополнение к стандартным протоколам лечения. Для проведения ауто-ТГСК необходим предшествующий успешный сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) методом афереза с предварительной мобилизацией клеток-предшественниц. Стандартные схемы стимуляции включают использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), однако у части пациентов наблюдается недостаточная мобилизация (НМ) ГСК, что создает значительные препятствия для сбора. Своевременное выявление предикторов НМ может позволить скорректировать протокол проведения мобилизации, а также индивидуализировать режим афереза ГСК.

Цель исследования – на основании результатов анализа проведенных режимов мобилизации и аферезов аутологичных ГСК у пациентов с различными вариантами ЗНО выявить наиболее значимые факторы НМ ГСК для дальнейшей разработки методов оптимизации режимов мобилизации и сбора ГСК.

Материалы и методы. В исследование были включены 257 пациентов в возрасте от 3 до 215 месяцев (медиана возраста – 84 [36,0; 144,0] мес) с различными вариантами ЗНО, получивших лечение в НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2019 по 2023 г. Всем пациентам согласно протоколу терапии основного заболевания в качестве консолидирующего этапа лечения было показано проведение высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) с последующей ауто-ТГСК. Предварительно выполнялась мобилизация ГСК в целях успешного выполнения афереза. Основная группа (группа НМ, n = 64) представлена пациентами, не достигшими ко дню афереза уровня CD34⁺-клеток 20 кл/мкл, несмотря на соблюдение установленного протокола мобилизации в полном объеме. Группа сравнения (группа «достаточной мобилизации» (ДМ), n = 193) включала пациентов, достигших ко дню афереза содержания в крови CD34⁺- клеток 20 кл/мкл и более. Режимы мобилизации включали различные химиотерапевтические агенты (Г-КСФ, циклофосфамид в предшествующем блоке химиотерапии (ХТ), плериксафор и их комбинации), доза которых, продолжительность режима, а также способы эскалации зависели от исходных характеристик как предшествовавшего протокола ПХТ, так и соматического и инфекционного статусов больного. В исследуемых группах пациентов анализировалась частота встречаемости факторов, потенциально способных повлиять на качество мобилизации ГСК перед аферезом: основной диагноз и стадия заболевания, число предшествующих курсов ПХТ, наличие в их составе миелотоксичных агентов, восстановление гемопоэза перед началом мобилизации, предлеченность, ответ на проводимую терапию, наличие в анамнезе лучевой терапии и оперативного лечения, необходимость эскалации дозы Г-КСФ в режиме мобилизации.

Результаты. Значимые различия (р < 0,05) между группами сравнения получены по таким факторам, влияющим на успешность мобилизации, как вариант ЗНО (худшие результаты мобилизации были у больных саркомой Юинга), стадия ЗНО и ответ на предшествующее лечение (более успешной была мобилизация у пациентов со стабилизацией заболевания). Значимое негативное влияние на эффективность мобилизации показали также такие факторы, как отсутствие восстановления гемопоэза до начала мобилизации, предлеченность (4 курса ПХТ и более, предшествующих мобилизации), наличие в предшествующем мобилизации протоколе терапии лучевого лечения, комбинации лучевого и оперативного лечения, наличие в блоке ХТ карбоплатина и темозоломида, а также 3 миелотоксичных агентов одновременно, и проведение эскалации дозы Г-КСФ в режиме мобилизации. Несмотря на худшие характеристики трансплантата, а также технически более сложное проведение процедуры сбора ГСК в группе НМ, среднее число CD34⁺-клеток/кг массы тела пациента составило 1,5 × 10⁶ [0,7–2,7], что показывает возможность достижения субоптимального числа стволовых клеток за 1 процедуру афереза даже у пациентов с НМ. Однако в группе НМ часто требовалась не только эскалация доз стимулирующих агентов, но и удлинение самой процедуры афереза с повышением числа обработанных объемов циркулирующей крови и увеличение объема трансплантата. Это не только эскалирует ресурсы, затраченные на процедуру, но и повышает риски для пациентов и создает дополнительные сложности для специалистов, проводящих аферез. Для оптимизации режимов мобилизации и сбора ГСК необходимо учитывать наличие факторов риска НМ и заранее планировать у таких пациентов индивидуальный режим как эскалации и мониторинга проведения мобилизации, так и подготовку к особому режиму сбора ГСК.

Заключение. По результатам нашего исследования, значимыми предикторами НМ являются вариант ЗНО и отсутствие контроля над опухолью при проведении терапии, отсутствие восстановления гемопоэза до начала мобилизации, предлеченность, наличие в предшествующем мобилизации протоколе терапии лучевого лечения, комбинации лучевого и оперативного лечения, наличие в блоке ХТ карбоплатина и темозоломида, а также 3 миелотоксичных агентов одновременно, проведение эскалации дозы Г-КСФ в режиме мобилизации. Именно таким пациентам может потребоваться оптимизация режима мобилизации и сбора ГСК.

1. Giralt S., Costa L., Schriber J., Dipersio J., Maziarz R., McCarty J., Shaughnessy P., Snyder E., Bensinger W., Copelan E., Hosing C., Negrin R., Petersen F.B., Rondelli D., Soiff er R., Leather H., Pazzalia A., Devine S. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: Consensus guidelines and recommendations. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(3):295–308. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.10.013.

2. Baldomero H., Gratwohl M., Gratwohl A. The EBMT activity survey 2009: trends over the past 5 years. Bone Marrow Transplant. 2011;46:485–501. doi: 10.1038/bmt.2011.11.

3. Wuchter P., Ran D., Bruckner T. Poor mobilization of hematopoietic stem cells-definitions, incidence, risk factors, and impact on outcome of autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(4):490–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.11.012.

4. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология. 1997;5:7–14.

5. Bishton M.J., Lush R.J., Byrne J.L., Russell N.H., Shaw B.E., Haynes A.P. Ifosphamide, etoposide and epirubicin is an eff ective combined salvage and peripheral blood stem cell mobilisation regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin disease. Br J Haematol. 2007;136(5):752–61. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06498.x.

6. Haynes L.D., Coonen J., Post J., Brunner K., Bloom D., Hematti P., Kaufman D.B. Collection of hematopoietic CD34 stem cells in rhesus macaques using Spectra Optia. J Clin Apher. 2017;32(5):288–94. doi: 10.1002/jca.21505.

7. Sugiyama T., Kohara H., Noda M., Nagasawa T. Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell. Immunity. 2006;25(6):977–88. doi: 10.1016/j.immuni.2006.10.016.

8. Di Persio J.F., Micallef I., Stiff P.J,. Bolwell B.J., Maziarz R.T., Jacobsen E., Nademanee A., McCarty J., Bridger G., Calandra G.; 3101 Investigators. Phase III prospective randomized double-blind placebo controlled trail of plerixafor plus granulocyte colonystimulating factor compared with placebo plus granulocyte colonystimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(28):4767–73. doi: 10.1200/JCO.2008.20.7209.

9. Сheng M., Zhou J., Wu M., Boriboun C. CXCR4-mediated bone marrow progenitor cell maintenance and mobilization are modulated by c-kit activity. Circ Res. 2010;107(9):1083–93. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.220970.

10. Моталкина М.С., Кулева С.А., Алексеев С.М., Зюзгин И.С., Филатова Л.В., Жабина А.С., Зверькова А.А., Ишматова И.В., Рязанкина А.А., Артемьева А.С., Семиглазова Т.Ю. Пример успешной мобилизации стволовых кроветворных клеток периферической крови с помощью плериксафора и пэгфилграстима у пациентки с неходжкинской лимфомой. Современная онкология. 2015;17(2):54–6.

11. Nervi B., Link D.S., DiPersio J.F. Cytokines and hematopoietic stem cell mobilization. J Cell Biochem. 2006;99(3):690–705. doi: 10.1002/jcb.21043.

12. Ballen K.K., Shpall E.J., Avigan D., Yeap B.Y., Fisher D.C., McDermott K., Dey B.R., Attar E., McAfee S., Konopleva M., Antin J.H., Spitzer T.R. Phase I trial of parathyroid hormone to facilitate stem cell mobilization. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(7):838–43. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.03.007.

13. Haas R., Mohle R., Fruhauf S., Goldschmidt H., Witt B., Flentje M., Wannenmacher M., Hunstein W. Patient characteristics associated with successful mobilizing and autografting of peripheral blood progenitor cells in malignant lymphoma. Blood. 1994;83(12):3787–94. PMID: 7515721.

14. Weihuan W., Shuiliang Y., Jay M., Yiwei W. Notch2 blockade enhances hematopoietic stem cell mobilization and homing. Haematologica. 2017;102(10):1785–95. doi: 10.3324/haematol.2017.168674.

15. Karanu F.N., Murdoch B., Gallacher L., Wu D.M., Koremoto M., Sakano S., Bhatia M. The notch ligand jagged-1 represents a novel growth factor of human hematopoietic stem cells. J Exp Med. 2000;192(9):1365–72. doi: 10.1084/jem.192.9.1365.