Терапия рецидивов, ассоциированных с потерей HLA-гетерозиготности, у детей с острыми лейкозами

Введение. Прогноз для пациентов с рецидивом острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается крайне неблагоприятным. Несмотря на различные подходы к терапии долгосрочная общая выживаемость (ОВ) составляет не более 10 %. Одним из основных приобретенных механизмов иммунологической резистентности является потеря гетерозиготности по генам HLA (LoH), расположенных на 6-й хромосоме. Для пациентов, развивших HLA LoH-рецидив, рассматривается иммунотерапия (ИТ), основанная на независимых способах распознавания ангигенов, такая как терапия блинатумомабом, CAR-T-терапия или повторная алло-ТГСК.

Цель работы – анализ эффективности вариантов ИТ у детей с HLA LoH-рецидивом на основе применения блинатумомаба, инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ) и повторной алло-ТГСК.

Материалы и методы. В анализ включены 26 пациентов, которые имели подтвержденный HLA LoH-рецидив с вовлечением костного мозга после алло-ТГСК. Острый миелоидный лейкоз наблюдался у 6 (23%) больных, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – у 20 (77 %) (В-клеточный ОЛЛ – у 16, Т-клеточный ОЛЛ – у 4). Большинство пациентов были после алло-ТГСК от гаплоидентичного донора – 24 (92 %), 2 (7,6 %) больных развили рецидив после алло-ТГСК от родственного полностью совместимого донора. Изолированный костномозговой рецидив был диагностирован у 20 пациентов, комбинированный рецидив – у 6 больных (с вовлечением центральной нервной системы – у 5, тестикулярный рецидив – у 1).

Результаты. В группе пациентов с ИТ биспецифическим активатором Т-клеток блинатумомаб получили 5 пациентов с ОЛЛ. Ответ на терапию в виде достижения клинико-гематологической ремиссии наблюдали у всех больных, у 4 из них был достигнут отрицательный статус минимальной остаточной болезни. Блинатумомаб в комбинации с ИДЛ получили 3 пациента. В последующем 2 ребенка развили костномозговой рецидив и умерли от прогрессирования заболевания; 1 больной умер от нейротоксических осложнений после повторной алло-ТГСК; 2 пациента живы и находятся в ремиссии заболевания после повторной алло-ТГСК с периодом наблюдения 10 и 4 мес. Повторная алло-ТГСК была выполнена у 8 пациентов, у 7 – со сменой донора. При сравнительном анализе эффективности терапии HLA LoH-рецидива 2-летняя ОВ в группе повторной алло-ТГСК составила 71,4 %, в группе пациентов, которым не выполняли повторную алло-ТГСК со сменой донора, – 26,3 % (p = 0,06). При сравнении результатов ОВ пациентов с повторной алло-ТГСК (n = 7), ИДЛ (n = 8) и другой терапией рецидива (n = 11) было продемонстрировано преимущество повторной алло-ТГСК – ОВ составила 71,4 %, 25 % и 27,3 % соответственно (p = 0,045).

Заключение. Данный анализ эффективности различных подходов в терапии HLA LoH-рецидива демонстрирует существенное преимущество повторной алло-ТГСК в данной когорте. Исследование потери гетерозиготности HLA (LoH) при рецидиве после алло-ТГСК в рутинной практике поможет в будущем дифференцировать подходы к терапии рецидива, а также ускорить временные сроки выполнения повторной алло-ТГСК.

1. Horowitz M., Schreiber H., Elder A., Heidenreich O., Vormoor J., Toffalori C., Vago L., Kröger N. Epidemiology and biology of relapse after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(11):1379–89. doi: 10.1038/s41409-018-0171-z.

2. Цветкова Л.А., Евдокимов А.В., Бархатов И.М., Паина О.В., Епифановская О.С., Бабенко Е.В., Иванова Н.Е., Рахманова Ж.З., Кожокарь П.В., Фролова А.С., Осипова А.А., Рябенко С.В., Козлов Д.В., Гиндина Т.Л., Семенова Е.В., Кулагин А.Д., Зубаровская Л.С. Прогностическое значение потери гетерозиготности HLA после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при развитии рецидива острого лейкоза у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(2):44–53. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-44-53.

3. Wang A., Li W., Zhao F., Zheng Zh., Yang T., Wang S., Yan J., Lan J., Fan S., Zhao M., Shen J., Li X., Yang T., Lu Q., Lu Y., Bai H., Zhang H., Cai D., Wang L., Yuan Zh., Jiang E., Zhou F., Song X. Clinical Characteristics and Outcome Analysis for HLA Loss Patients Following Partially Mismatched Related Donor Transplantation Using HLA Chimerism for Loss of Heterozygosity Analysis by Next-Generation Sequencing. Cell Transplant. 2022;31:9636897221102902. doi: 10.1177/09636897221102902.

4. Wu H., Shi J., Luo Y., Yu J., Lai X., Liu L., Fu H., Ouyang G., Xu X., Xiao H., Huang H., Zhao Y. Assessment of Patient-Specific Human Leukocyte Antigen Genomic Loss at Relapse After Antithymocyte Globulin-Based T-Cell-Replete Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant. JAMA Netw Open. 2022;5(4):e226114. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.6114.

5. Zhang T., Zhang Y., Zhou M., Bao X., Wen L., Feng Y., Li X., Zhai M., Liu X., Zeng Z., Wu X., Chen S. Risk factors and survival analysis of human leukocyte antigen loss in relapsed acute myeloid leukaemia/myelodysplastic syndrome patients after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2024;204(4):1402–13. doi: 10.1111/bjh.19304.

6. Villalobos I.B., Takahashi Y., Akatsuka Y., Muramatsu H., Nishio N., Hama A., Yagasaki H., Saji H., Kato M., Ogawa S., Kojima S. Relapse of leukemia with loss of mismatched HLA resulting from uniparental disomy after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Blood;2010;115(15):3158–61. doi: 10.1182/blood-2009-11-254284.

7. Vago L., Toffalori C., Ahci M., Fleischhauer K. Incidence of HLA Loss in a Global Multicentric Cohort of Post-Transplantation Relapses: Results from the Hlaloss Collaborative Study. Blood. 2018;132(1):818. doi: 10.1182/blood-2018-99-112142.

8. Jan M., Leventhal M.J., Morgan E.A., Wengrod J.C., Nag A., Drinan S.D., Wollison B.M., Ducar M.D., Thorner A.R., Leppanen S., Baronas J., Stevens J., Lane W.J., Kekre N., Ho V.T., Koreth J., Cutler C.S., Nikiforow S., Alyea E.P., Antin J.H., Soiffer R.J., Ritz J., Lindsley R.C., Ebert B.L. Recurrent genetic HLA loss in AML relapsed after matched unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Adv.2019;3(14):2199–204. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000445.

9. Bosi A., Laszlo D., Labopin M., Reffeirs J., Michallet M., Gluckman E., Alessandrino P.E., Locatelli F., Vernant J.P., Sierra J., Jouet J.P., Frassoni F. Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2001;19(16):3675–84. doi: 10.1200/JCO.2001.19.16.3675.

10. Eapen M., Giralt S.A., Horowitz M.M., Klein J.P., Wagner J.E., Zhang M.-J., Tallman M.S., Marks D.I., Camitta B.M., Champlin R.E., Ringdén O., Bredeson C.N., Martino R., Gale R.P., Cairo M.S., Litzow M.R. Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant. 2004;34(8):721–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1704645.

11. Naik S., Martinez C., Leung K., Sasa G., Nguyen N.-Y., Wu M.-F., Gottschalk S., Brenner M., Heslop H., Krance R. Outcomes after Second Hematopoietic Stem Cell Transplantations in Pediatric Patients with Relapsed Hematological Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(7):1266–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.024.

12. Wu H., Cai Z., Shi J., Luo Y., Huang H., Zhao Y. Blinatumomab for HLA loss relapse after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Am J Cancer Res. 2021;11(6):3111–22. PMID: 34249448.

13. Arellano M.L., Langston A., Winton E., Flowers C.R., Waller E.K. Treatment of relapsed acute leukemia after allogeneic transplantation: a single center experience. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(1):116–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.09.005.

14. Shaw B.E., Russell N.H. Treatment options for the management of acute leukaemia relapsing following an allogeneic transplant. Bone Marrow Transplant. 2008;41(5):495–503. doi: 10.1038/sj.bmt.1705888.

15. Ruutu T., de Wreede L.C., van Biezen A., Brand R., Mohty M., Dreger P., Duarte R., Peters C., Garderet L., Schönland S., Gratwohl A., Niederwieser D., de Witte T., Kröger N. Second allogeneic transplantation for relapse of malignant disease: retrospective analysis of outcome and predictive factors by the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2015;50(12):1542–50. doi: 10.1038/bmt.2015.186.

16. Kozhokar P.V., Paina O.V., Frolova A.S., Rakhmanova Z.Z., Borovkova A.S., Semenova E.V., Osipova A.A., Ekushov K.A., Slesarchuk O.A., Ovechkina V.N., Babenko E.V., Vitrishchak A.A., Smirnov B.I., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V. Efficiency of second allogeneic HSCT in the children with acute leukemias with relapses after first transplantation. Cell Ther Transplant. 2019;8(4):33–40. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-33-40.

17. Vrhovac R., Labopin M., Ciceri F., Finke J., Holler E., Tischer J., Lioure B., Gribben J., Kanz L., Blaise D., Dreger P., Held G., Arnold R., Nagler A., Mohty M. Second reduced intensity conditioning allogeneic transplant as a rescue strategy for acute leukaemia patients who relapse after an initial RIC allogeneic transplantation: analysis of risk factors and treatment outcomes. Bone Marrow Transplant. 2016;51(2):186–93. doi: 10.1038/bmt.2015.221.

18. Frassoni F., Barrett A.J., Grañena A., Ernst P., Garthon G., Kolb H.J., Prentice H.G., Vernant J.P., Zwaan F.E., Gratwohl A. Relapse after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukaemia: a survey by the E.B.M.T. of 117 cases. Br J Haematol. 1988;70(3):317–20. doi: 10.1111/j.1365-2141.1988.tb02488.x.

19. Barrett A.J., Locatelli F., Treleaven J.G., Gratwohl A., Szydło R., Zwaan F.E. Second transplants for leukaemic relapse after bone marrow transplantation: high early mortality but favourable effect of chronic GVHD on continued remission. A report by the EBMT Leukaemia Working Party. Br J Haematol. 1991;79(4):567–74. doi: 10.1111/j.1365-2141.1991.tb08083.x.

20. Distler E., Bloetz A., Albrecht J., Asdufan S., Hohberger A., Frey M., Schnürer E., Thomas S., Theobald M., Hartwig U.F., Herr W. Alloreactive and leukemia-reactive T cells are preferentially derived from naive precursors in healthy donors: implications for immunotherapy with memory T cells. Haematologica. 2011;96(7):1024–32. doi: 10.3324/haematol.2010.037481.

21. Liberio N., Robinson H., Nugent M., Simpson P., Margolis D.A., Malarkannan S., Keever-Taylor C., Thakar M.S. Single-center experience suggests donor lymphocyte infusion may promote longterm survival in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(11):e27950. doi: 10.1002/pbc.27950.

22. Ye Y., Yang L., Yuan X., Huang H., Luo Y. Optimization of Donor Lymphocyte Infusion for AML Relapse After Allo-HCT in the Era of New Drugs and Cell Engineering. Front Oncol. 2022;11:790299. doi: 10.3389/fonc.2021.790299.

23. Hou M.H., Lee C.Y., Ho C.Y.,Yu T.Y., Hung G.Y., Huang F.L., Chiou T.J., Liu C.Y., Yen H.J. Donor lymphocyte infusion for prophylaxis and treatment of relapse in pediatric hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. J Chin Med Assoc. 2023;86(11):991–1000. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000992.

24. Muñiz P., Kwon M., Carbonell D., Chicano M., Bailén R., Oarbeascoa G., Suárez-González J., Andrés-Zayas C., Menárguez J., Dorado N., Gómez-Centurión I., Anguita J., Díez-Martín J.L., Martínez-Laperche C., Buño I. Clinical Utility of the Detection of the Loss of the Mismatched HLA in Relapsed Hematological Patients After Haploidentical Stem Cell Transplantation With High-Dose Cyclophosphamide. Front Immunol. 2021;12:642087. doi: 10.3389/fimmu.2021.642087.

25. Цветкова Л.А., Осипова А.А., Евдокимов А.В., Кожокарь П.В., Рахманова Ж.З., Бархатов И.М., Паина О.В., Епифановская О.С., Бабенко Е.В., Иванова Н.Е., Козлов Д.В., Гиндина Т.Л., Быкова Т.А., Семенова Е.В., Зубаровская Л.С. Успех повторной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток со сменой донора при потере гетерозиготности HLA у пациента с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом: анализ серии клинических случаев. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(3):28–35. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-3-28-35.

26. Vinci L., Flotho C., Noellke P., Lebrecht D., Masetti R., de Haas V., De Moerloose B., Dworzak M., Hasle H., Güngör T., Starý J., Turkiewicz D., Ussowicz M., de Heredia C.D., Buechner J,. Jahnukainen K., Kallay K., Bodova I., Smith O.P., Zecca M., Bresters D., Lang P., Masmas T.N., Meisel R., Pichler H., Erlacher M., Göhring G., Locatelli F., Strahm B., Niemeyer C.M., Yoshimi A. Second allogeneic stem cell transplantation can rescue a significant proportion of patients with JMML relapsing after first allograft. Bone Marrow Transplant. 2023;58(5):607–9. doi: 10.1038/s41409-023-01942-4.

27. Yerushalmi Y., Shem-Tov N., Danylesko I., Canaani J., Avigdor A., Yerushalmi R., Nagler A., Shimoni A. Second hematopoietic stem cell transplantation as salvage therapy for relapsed acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndromes after a first transplantation. Haematologica. 2023;108(7):1782–92. doi: 10.3324/haematol.2022.281877.

28. Yaniv I., Krauss A.C., Beohou E., Dalissier A., Corbacioglu S., Zecca M., Afanasyev B.V., Berger M., Diaz M.A., Kalwak K., Sedlacek P., Varotto S., Peters C., Bader P. Second Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Post-Transplantation Relapsed Acute Leukemia in Children: A Retrospective EBMT-PDWP Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(8):1629–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.002.