Комплексная эндоскопическая диагностика гастроинтестинальной формы острой реакции «трансплантат против хозяина» у детей, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Одноцентровое исследование

Актуальность. Гастроинтестинальная форма (ГИ) является распространенным вариантом острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) у детей, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В России отсутствуют крупные исследования, посвященные изучению особенностей эндоскопической картины и тактики эндоскопической диагностики пациентов с ГИ оРТПХ.

Цель исследования – разработать оптимальный алгоритм проведения эндоскопического исследования у детей с онкологическими заболеваниями, перенесших алло-ТГСК; сопоставить данные макроскопической картины выявленных изменений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в соответствии с классификацией Cruzz-Correa и Фрай бургскими критериями; определить чувствительность, специфичность и диагностическую точность эндоскопического исследования в проведении дифференциальной диагностики между ГИ оРТПХ и неспецифическими/вирусными поражениями ЖКТ, а также оценить преимущества комплексного эндоскопического исследования в диагностике ГИ оРТПХ.

Материалы и методы. В ретроспективном исследовании, проведенном на базе НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с января 2021 г. по сентябрь 2023 г., были проанализированы данные 100 (100 %) пациентов в возрасте до 18 лет с диагнозом «острый лейкоз», перенесших алло-ТГСК. Основную группу исследования составили пациенты с подозрением на ГИ оРТПХ (n = 27; 27 %), которым было выполнено комплексное эндоскопическое исследование – эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и толстокишечная эндоскопия. При появлении диарейного синдрома и/или других проявлений желудочно-кишечных нарушений, возникших после проведения алло-ТГСК у 60 (60 %) пациентов, для исключения бактериальных, вирусных инфекций, грибковых поражений и токсических эффектов лекарственной терапии, на 1-м этапе выполнялось микробиологическое исследование кала и ректального мазка. На 2-м этапе – после исключения вышеописанных факторов и подозрении на развитие ГИ оРТПХ 27 (27 %) пациентам проводилось комплексное эндоскопическое исследование, сопровождающееся взятием биопсийного материала из всех измененных участков слизистой оболочки ЖКТ, а также неизмененных участков 12-перстной и прямой кишки для гистологического исследования – в целях исключения РТПХ и вирусологического исследования – для исключения острых кишечных инфекций (Astrovirus, Norovirus II генотипа, Adenovirus F, Rotavirus A), цитомегаловирусной инфекции, вируса герпеса человека 6-го типа и вируса Эпштейна– Барр в стенке кишки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Результаты комплексного эндоскопического исследования сопоставлялись с данными лабораторных методов диагностики.

Результаты. По результатам комплексного морфологического, иммуногистохимического, микробиологического, вирусологического исследований биоптатов слизистой оболочки ЖКТ, а также ПЦР-методов диагностики кала и ректального мазка ГИ оРТПХ была подтверждена в 22 (81,5 %) наблюдениях (n = 22), из которых в 13,6 % случаев (n = 3) визуальные изменения слизистой оболочки отсутствовали. У 5 детей из группы пациентов с подозрением на ГИ оРТПХ (18,5 %) в 14,8 % случаев был установлен диагноз вирусного энтероколита (n = 4): 1 больной – аденовирусный (3,7 %), 2 – цитомегаловирусный (7,4 %) и 1 (3,7 %) – нейтропенический энтероколит; у 1 (3,7 %) пациента наблюдались неспецифические изменения слизистой оболочки, обусловленные применением высокодозной полихимиотерапии. Диагностическая ценность щипцовой биопсии в диагностике ГИ оРТПХ из измененных участков слизистой оболочки составила 86,4 % (n = 19), из неизмененных участков 12-перстной кишки – 9,1 % (n = 2) и прямой кишки – 4,5 % (n = 1). Достоверно чаще (p < 0,05) изменения слизистой оболочки определялись в толстой (n = 11; 50 %) и 12-перстной кишке (n = 5; 22,7 %), реже – в желудке (n = 2; 9,1 %) и пищеводе (n = 1; 4,5 %) в виде гиперемии, пастозности (n = 13; 59,1 %) и множественных эрозий (n = 5; 22,7 %). Специфические изменения слизистой оболочки (n = 6; 27,3 %) наблюдались в виде множественных сливающихся между собой эрозий, занимающих большую часть поверхности 12-перстной и толстой кишки (n = 5; 22,7 %), и полного отслоения слизистой оболочки 12-перстной кишки (n = 1; 4,5 %). Согласно классификации Cruz-Correa в 9,1 % наблюдений (n = 2) была установлена 0 степень, в 9,1 % (n = 2) – I, в 13,6 % (n = 3) – II, в 9,1% (n = 2) – III и в 4,5 % случаев (n = 1) – IV степень ГИ оРТПХ верхних отделов ЖКТ. Согласно Фрайбургским критериям I степень ГИ оРТПХ нижних отделов ЖКТ отмечалась в 4,5 % наблюдений (n = 1), II – в 36,4 % (n = 8), III – в 13,6 % (n = 3) и IV – в 0 % (n = 0). Чувствительность и диагностическая точность комплексного эндоскопического исследования (проведение ЭГДС и толстокишечной эндоскопии) были выше по сравнению с проведением только толстокишечной эндоскопии и составили 88,9 % и 55,6 %, 85,2 % и 68,5 % соответственно, а специфичность в обоих случаях равнялась 81,5 %. К основным клиническим проявлениям ГИ оРТПХ относились такие симптомы, как диарея, не купирующаяся приемом лекарственных средств (n = 17; 77,3 %), анорексия (n = 19; 86,4 %), боли в эпигастрии (n = 22; 100 %), тошнота (n = 12; 54,5 %), рвота (n = 4; 18,2 %), мелена (n = 3; 13,6 %).

Заключение. Диагноз ГИ оРТПХ ставится на основании комплексного обследования пациентов, включающего данные клинической картины, сроки манифестации желудочно-кишечных нарушений, результаты иммуногистохимического, микробиологического, вирусологического исследований биоптатов слизистой оболочки ЖКТ. Пациентам детского возраста при подозрении на развитие ГИ оРТПХ необходимо провести комплексное эндоскопическое исследование (ЭГДС и толстокишечная эндоскопия), характеризующееся большей чувствительностью по сравнению с проведением только толстокишечной эндоскопии, на 2-м этапе диагностического поиска после исключения вирусной, грибковой и лекарственной этиологии развития желудочно-кишечных нарушений. Эндоскопическое исследование должно сопровождаться обязательным взятием морфологического материала как из измененных, так и из неизмененных участков слизистой оболочки ЖКТ.

1. Cahn J.Y., Klein J.P., Lee S.J., Milpied N., Blaise D., Antin J.H., Leblond V., Ifrah N., Jouet J.P., Loberiza F., Ringden O., Barrett A.J., Horowitz M.M., Socié G.; Société Française de Greffe de Moëlle et Thérapie Cellulaire; Dana Farber Cancer Institute; International Bone Marrow Transplant Registry. Prospective evaluation of 2 acute graftversus-host (GVHD) grading systems: a joint Société Française de Greffe de Moëlle et Thérapie Cellulaire (SFGM-TC), Dana Farber Cancer Institute (DFCI), and International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) prospective study. Blood. 2005;106(4):1495-500. https://doi.org/10.1182/blood-2004-11-4557.

2. Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Инновации в детской гематологии, онкологии и иммунологии: от науки к практике», 1-3 июня 2023 г. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(2).

3. Mariotti J., Penack O., Castagna L. Acute Graft-versus-Host-Disease Other Than Typical Targets: Between Myths and Facts. Transplant Cell Ther. 2020;27(2):115-24. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2020.09.033.

4. Sugihara Y., Hiraoka S., Yasutomi E., Oka S., Yamasaki Y., Inokuchi T., Kinugasa H., Takahara M., Morito Y., Takahashi S., Harada K., Tanaka T., Otsuka F., Okada H. Observer agreement for the diagnosis of intestinal acute graft-vs.-host disease based on the presence of villous atrophy in the terminal ileum. Exp Ther Med. 2020;19(4):3076-80. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8538.

5. Ferrara J.L., Harris A.C., Greenson J.K., Braun T.M., Holler E., Teshima T., Levine J.E., Choi S.W., Huber E., Landfried K., Akashi K., Vander Lugt M., Reddy P., Chin A., Zhang Q., Hanash S., Paczesny S. Regenerating islet-derived 3-alpha is a biomarker of gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood. 2011;118(25):6702-8. https://doi.org/10.1182/blood-2011-08-375006.

6. Qayed M., Wang T., Hemmer M.T., Spellman S., Arora M., Couriel D., Alousi A., Pidala J., Abdel-Azim H., Aljurf M., Ayas M., Bitan M., Cairo M., Choi S.W., Dandoy C., Delgado D., Gale R.P., Hale G., Frangoul H., Kamble R.T., Kharfan-Dabaja M., Lehman L., Levine J., MacMillan M., Marks D.I., Nishihori T., Olsson R.F., Hematti P., Ringden O., Saad A., Satwani P., Savani B.N., Schultz K.R., Seo S., Shenoy S., Waller E.K., Yu L., Horowitz M.M., Horan J. Influence of age on acute and chronic GVHD in children undergoing HLA-identical sibling bone marrow transplantation for acute leukemia: implications for prophylaxis. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(3):521-8. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2017.11.004.

7. Vignon M., Andreoli A., Dhédin N., Lengliné E., Masson E., Robin M., Granier C., Larghero J., Schlageter M.H., de Latour R.P., Socié G., Boissel N. Graft-versus-host disease in adolescents and young adults (15-24 years old) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia in first complete remission. J Adolesc Young Adult Oncol. 2017;6(2):299-306. https://doi.org/10.1089/jayao.2016.0060.

8. Cotliar J.A., ed. Pediatric graft-versus-host disease. Atlas of Graft-Versus Host Disease: Approaches to Diagnosis and Treatment. 2017;105-123. https://doi.org/10.1007/978-3-319-46952-2_9.

9. Hiejima E., Nakase H., Matsuura M., Honzawa Y., Higuchi H., Saida S., Umeda K., Hiramatsu H., Adachi S., Izawa K., Kawai T., Yasumi T., Nishikomori R., Heike T. Diagnostic accuracy of endoscopic features of pediatric acute gastrointestinal graft-versushost disease. Dig Endosc. 2016;28(5):548-55. https://doi.org/10.1111/den.12604.

10. Altun R., Gökmen A., Tek İ., Soydan E., Kurt Yüksel M. Endoscopic evaluation of acute intestinal graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Turk J Gastroenterol. 2016;27(4):312-6. https://doi.org/10.5152/tjg.2016.15353.

11. Appelbaum F.R. Haematopoietic cell transplantation as immunotherapy. Nature. 2001;411(6835):385-9. https://doi.org/10.1038/35077251

12. Wagner J.E. Jr, Vogelsang G.B, Beschorner W.E. Pathogenesis and pathology of graft-vs.-host disease. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1989;11(2):196-212. PMID: 2665549.

13. Washington K., Jagasia M. Pathology of graft-versus-host disease in the gastrointestinal tract. Hum Pathol. 2009;40(7):909-17. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2009.04.001.

14. Gómez-Venegas A.A., Mosquera-Klinger G., Carvajal J.J., Juliao-Baños F., Goldstein-Rothstein A., Pérez-Cadavid J.C., Morantes Rubiano J.F. Gastrointestinal involvement due to graft-versus-host disease. Rev Colomb Gastroenterol. 2022;37(2):225-32. https://doi.org/10.22516/25007440.771.

15. Kreisel W., Dahlberg M., Bertz H., Harder J., Potthoff K., Deibert P. Schmitt-Graeff A., Finke J. Endoscopic diagnosis of acute intestinal GVHD following allogeneic hematopoietic SCT: a retrospective analysis in 175 patients. Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):430-8. https://doi.org/10.1038/bmt.2011.137.

16. Martensson T., Mellgren K., Toporski J., Arvidson J., Szakos A., Casswall T.H., Gustafsson B. Clinical relevance of endoscopy with histopathological assessment in children with suspected gastrointestinal graft-versus-host disease. Clin Transplant. 2020;34(7):e13867. https://doi.org/10.1111/ctr.13867.

17. Martensson T., Szakos A., Mellgren K., Toporski J., Arvidson J., Casswall T.H., Gustafsson B. Choice of Endoscopic Procedure in Children With Clinically Suspected Gastrointestinal Graft-versus-host Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(5):744-50. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001776.

18. Cruz-Correa M., Poonawala A., Abraham S.C., Wu T.T., Zahurak M., Vogelsang G., Kalloo A.N., Lee L.A. Endoscopic findings predict the histologic diagnosis in gastrointestinal graft versus host disease. Endoscopy. 2002;34(10):808-13. https://doi.org/10.1055/s-2002-34257.

19. Altun R., Gökmen A., Tek İ., Soydan E., Kurt Yüksel M. Endoscopic evaluation of acute intestinal graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Turk J Gastroenterol. 2016;27(4):312-6. https://doi.org/10.5152/tjg.2016.15353.

20. Ross W.A., Ghosh S., Dekovich A.A., Liu S., Ayers G.D., Cleary K.R., Lee J.H., Couriel D. Endoscopic biopsy diagnosis of acute gastrointestinal graft-versus-host disease: rectosigmoid biopsies are more sensitive than upper gastrointestinal biopsies. Am J Gastroenterol. 2008;103(4):982-9. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01639.x.

21. Ma C., Maluf H.M., Liu T.C. Acute graft-versus-host disease is more prevalent and severe in the lower than the upper gastrointestinal tract. Hum Pathol. 2015;46(10):1480-7. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2015.06.005.

22. Crowell K.R., Patel R.A., Fluchel M., Lowichik A., Bryson S., Pohl J.F. Endoscopy in the diagnosis of intestinal graft-versus-host disease: is lower endoscopy with biopsy as effective in diagnosis as upper endoscopy combined with lower endoscopy? Pediatr Blood Cancer. 2013;60(11):1798-800. https://doi.org/10.1002/pbc.24634.

23. Thompson B., Salzman D., Steinhauer J., Lazenby A.J., Wilcox C.M. Prospective endoscopic evaluation for gastrointestinal graft-versushost disease: determination of the best diagnostic approach. Bone Marrow Transplant. 2006;38(5):371-6. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1705453.

24. Ip S., Marquez V., Schaeffer D.F., Donnellan F. Sensitivities of biopsy sites in the endoscopic evaluation of graft-versus-host disease: retrospective review from a tertiary center. Dig Dis Sci. 2016;61(8):2351-6. https://doi.org/10.1007/s10620-016-4142-1.

25. Lee K.J., Choi S.J., Yang H.R., Chang J.Y., Kang H.J., Shin H.Y., Kang G.H., Ko J.S., Moon J.S. Stepwise Endoscopy Based on Sigmoidoscopy in Evaluating Pediatric Graft-versus-Host Disease. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2016;19(1):29-37. https://doi.org/10.5223/pghn.2016.19.1.29.

26. Aslanian H., Chander B., Robert M., Cooper D., Proctor D., Seropian S., Jain D. Prospective evaluation of acute graft-versus-host disease. Dig Dis Sci. 2012;57(3):720-5. https://doi.org/10.1007/s10620-011-1938-x.

27. Roy J., Snover D., Weisdorf S., Mulvahill A., Filipovich A., Weisdorf D. Simultaneous upper and lower endoscopic biopsy in the diagnosis of intestinal graft-versus-host disease. Transplantation. 1991;51(3):642-6. https://doi.org/10.1097/00007890-199103000-00019.

28. Nydegger A., Catto-Smith A.G., Tiedemann K., Hardikar W. Diagnosis of gastrointestinal graft-versus-host disease--is rectal biopsy enough? Pediatr Blood Cancer. 2007;48(5):561-6. https://doi.org/10.1002/pbc.20924.

29. Rowlings P.A., Przepiorka D., Klein J.P., Gale R.P., Passweg J.R., Henslee-Downey P.J., Cahn J.Y., Calderwood S., Gratwohl A., Socié G., Abecasis M.M., Sobocinski K.A., Zhang M.J., Horowitz M.M. IBMTR Severity Index for grading acute graft-versushost disease: retrospective comparison with Glucksberg grade. Br J Haematol. 1997;97(4):855-64. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.1997.1112925.x.

30. Shulman H.M., Kleiner D., Lee S.J., Morton T., Pavletic S.Z., Farmer E., Moresi J.M., Greenson J., Janin A., Martin P.J., McDonald G., Flowers M.E., Turner M., Atkinson J., Lefkowitch J., Washington M.K., Prieto V.G., Kim S.K., Argenyi Z., Diwan A.H., Rashid A., Hiatt K., Couriel D., Schultz K., Hymes S., Vogelsang G.B. Histopathologic diagnosis of chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: II. Pathology Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(1):31-47. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2005.10.023.