Применение лучевой терапии на метастатические очаги у пациентов с нейробластомой группы высокого риска в терапии первой линии

Актуальность. Дистанционная лучевая терапия (ЛТ) является одним из компонентов мультимодального лечения пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска и в комбинации с хирургическим лечением служит обязательным элементом локального контроля над первичной опухолью. При этом применение ЛТ на метастатические очаги, персистирующие после завершения этапа индукционной терапии, не является стандартом протокольного лечения у первичных пациентов с НБ группы высокого риска. Облучение метастатических очагов в терапии НБ первой линии и вклад ЛТ в улучшение отдаленной выживаемости и снижение частоты рецидивов продолжают изучаться.

Цель исследования – изучить подходы к проведению ЛТ на единичные метастатические очаги, сохраняющиеся после завершения этапа индукционного лечения, у пациентов с НБ группы высокого риска в рамках этапа консолидации при проведении терапии первой линии.

Материалы и методы. В ретроспективный анализ были включены 11 пациентов с НБ группы высокого риска, которым в рамках терапии первой линии была проведена ЛТ на метастатические очаги в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева за период с 01.2012 по 12.2023. Больные получали терапию по модифицированному протоколу GPОH-NB2004. Показанием для проведения ЛТ считалось сохранение единичного метастатического очага, выявляемого по данным сцинтиграфии с ¹²³I-метайодбензилгуанидином или компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии после завершения этапа индукционной химиотерапии (ХТ).

Результаты. Медиана возраста пациентов, включенных в исследование, на момент постановки диагноза НБ составила 31,9 мес (разброс 9,4–128,6 мес). У всех детей инициально установлена 4-я стадия заболевания (1 пациент был с метастатической формой НБ при локализации очага в орбите без выявления первичной опухоли). Амплификация гена MYCN выявлена в 4/11 (36 %) случаях. Индукционная терапия была завершена с достижением частичного ответа у 10/11 (91 %) больных. Во всех случаях облучался только 1 метастатический очаг. Двум пациентам было проведено облучение и первичной опухоли, и метастатического очага.

Десяти пациентам проводилась ЛТ на очаги, локализованные в костях скелета, одному – на отдаленный лимфатический узел. Для облучения большинства метастатических очагов (64 %) использовался режим фракционирования по 1,5 Гр 1 раз в день до достижения суммарной очаговой дозы 21 Гр. Медиана длительности наблюдения составила 40 мес (разброс 13–97 мес). Рецидив в поле облучения метастатического очага развился только у одного больного. Трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 54 % и 80 % соответственно.

Выводы. ЛТ в лечении НБ группы высокого риска может являться эффективным методом локального контроля при олигометастатическом заболевании или при сохранении единичных метастатических очагов после завершения этапа индукционной ХТ. Необходимы дополнительные крупные исследования для подтверждения роли ЛТ в улучшении выживаемости при облучении метастатических очагов.

1. Maris J.M. Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;362(23):2202–11. doi: 10.1056/NEJMra0804577.

2. Simon T., Hero B., Faldum A., Handgretinger R., Schrappe M., Klingebiel T., Berthold F. Long term outcome of high-risk neuroblastoma patients after immunotherapy with antibody ch14.18 or oral metronomic chemotherapy. BMC cancer. 2011;11:21. doi: 10.1186/1471-2407-11-21.

3. Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Моисеенко Р.А., Телешова М.В., Коновалов Д.М., Рощин В.Ю., Казакова А.Н., Земцова Л.В., Друй А.Е., Ядгаров М.Я., Терещенко Г.В., Щербаков А.П., Ликарь Ю.Н., Сухов М.Н., Грачев Н.С., Ахаладзе Д.Г., Масчан М.А., Нечеснюк А.В., Пшонкин А.В., Курникова Е.Е., Скоробогатова Е.В., Хачатрян Л.А., Фомин Д.К., Масчан А.А., Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023;22(2):65–91. doi: 10.24287/17261708-2023-22-2-65-91.

4. Matthay K.K., Edeline V., Lumbroso J., Tanguy M.L., Asselain B., Zucker J.M., Valteau-Couanet D., Hartmann O., Michon J. Correlation of early metastatic response by 123I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy with overall response and event-free survival in stage IV neuroblastoma. J Clin Oncol. 2003;21:2486–91. doi: 10.1200/JCO.2003.09.122.

5. Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ядгаров М.Я. Оценка влияния ответа на индукционный этап терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска на бессобытийную и общую выживаемость: систематический обзор и метаанализ. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(2):141–56. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156.

6. Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В., Толкунова П.С., Звягинцева Д.А., Козлов А.В., Голенкова М.С., Бабенко Е.В., Куга П.С., Швецов А.Н., Николаев И.Ю., Морозова Е.В., Сафонова С.А., Пунанов Ю.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Интенсивная комплексная терапия пациентов с первично-резистентным течением и рецидивами нейробластомы: опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(2):129–40. doi: 10.24287/1726-17082020-19-2-129-140.

7. Zhao Q., Liu Y., Zhang Y., Meng L., Wei J., Wang B., Xin Y., Dong L., Jiang X. Role and toxicity of radiation therapy in neuroblastoma patients: A literature review. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;149:102924. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.102924.

8. Rich D.C., Corpron C.A., Smith M.B., Black C.T., Lally K.P., Andrassy R.J. Second malignant neoplasms in children after treatment of soft tissue sarcoma. J Pediatr Surg.1997;32(2):369–72. doi: 10.1016/S0022-3468(97)90213-X.

9. Polishchuk A.L., Li R., Hill-Kayser C., Little A., Hawkins R.A., Hamilton J., Lau M., Tran H.C., Strahlendorf C., Lemons R.S., Weinberg V., Matthay K.K., Du Bois S.G., Marcus K.J., Bagatell R., Haas-Kogan D.A. Likelihood of bone recurrence in prior sites of metastasis in patients with high-risk neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;89(4):839–45. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.04.004.

10. Sibley G.S., Mundt A.J., Goldman S., Nachman J., Reft C., Weichselbaum R.R., Hallahan D.E., Johnson L. Patterns of failure following total body irradiation and bone marrow transplantation with or without a radiotherapy boost for advanced neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;32(4):1127–35. doi: 10.1016/0360-3016(95)00011-m.

11. Sangthawan D., DesRosiers P.M., Randall M.E., Robertson K., Goebel S., Fallon R. Relapse in the skull after myeloablative therapy for high-risk neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol. 2003;20(1):23–30. doi: 10.1080/08880010390158504.

12. Casey D.L., Pitter K.L., Kushner B.H., Cheung N.-K. V., Modak S., LaQuaglia M.P., Wolden S.L. Radiation therapy to sites of metastatic disease as part of consolidation in high-risk neuroblastoma: can longterm control be achieved? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;100(5):1204–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.01.008.

13. Keshwani K., Boterberg T., Dieckmann K., Janssens G.O., Laprie A., Timmermann B., Gaze M.N. Radical skeletal metastatic site irradiation in high-risk neuroblastoma: systematic review and proposal for a randomised trial: a report from the SIOPEN Radiotherapy Committee. J Cancer Metastasis Treat. 2023;9(1). doi: 10.20517/2394-4722.2022.32.

14. Jazmati D., Butzer S., Hero B., Doyen J., Khalil D.A., Steinmeier T., Schleithoff S.S., Eggert A., Simon T., Timmermann B. Long-term follow-up of children with neuroblastoma receiving radiotherapy to metastatic lesions within the German Neuroblastoma Trials NB97 and NB 2004. Strahlentherapie und Onkologie. 2021;197:683–9. doi: 10.1007/s00066-020-01718-5.

15. Kandula S., Prabhu R.S., Nanda R., Switchenko J. M., Cash T., Qayed M., Katzenstein H., Esiashvili N. Outcomes after radiation therapy to metastatic sites in patients with stage 4 neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37(3):175–80. doi: 10.1097/MPH.0000000000000264

16. Bradfi eld S.M., Douglas J.D., Hawkins D.S., Sanders J.E., Park J.R. Fractionated low‐dose radiotherapy after myeloablative stem cell transplantation for local control in patients with high‐risk neuroblastoma. Cancer. 2004;100(6):1268–75. doi: 10.1002/cncr.20091.

17. Mazloom A., Louis C.U., Nuchtern J., Kim E., Russell H., Allen-Rhoades W., Krance R., Paulino A.C. Radiation therapy to the primary and postinduction chemotherapy MIBG-avid sites in highrisk neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90(4):858–62. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.07.019.

18. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., Bernardi B., De Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.

19. Yanik G.A., Parisi M.T., Shulkin B.L., Naranjo A., Kreissman S.G., London W.B., Villablanca J.G., Maris J.M., Park J.R., Cohn S.L., McGrady P., Matthay K.K. Semiquantitative mIBG scoring as a prognostic indicator in patients with stage 4 neuroblastoma: a report from the Children’s oncology group. J Nucl Med. 2013;54(4):541–8. doi: 10.2967/jnumed.112.112334.

20. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., Fischer M., Frühwald M., Henze G., Klingebiel T., Kratz C., Kremens B., Krug B., Leuschner I., Schmidt M., Schmidt R., Schumacher-Kuckelkorn R., Schweinitz von D., Schilling F.H., Theissen J., Simon T. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol. 2020;31(3):422–9. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.011.

21. Шаманская Т.В., Пападакис В., Уталиева Д.Т., Николаев Г.В., Зацаринная О.С., Андреева Н.А., Кубиров М.С., Якупова М.Г., Рабаева Л.Л., Литвинов Д.В., Качанов Д.Ю. Интенсификация постконсолидационной терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2024;11(3):11–21. doi: 10.21682/2311-1267-2024-11-3-11-21.

22. Schmidt M., Simon T., Hero B., Schicha H., Berthold F. The prognostic impact of functional imaging with 123I-mIBG in patients with stage 4 neuroblastoma > 1 year of age on a high-risk treatment protocol: results of the German Neuroblastoma Trial NB97. Eur J Cancer. 2008;44(11):1552–8. doi: 10.1016/j.ejca.2008.03.013.

23. Ladenstein R., Lambert B., Pötschger U., Castellani M.-R., Lewington V., Bar-Sever Z., Oudoux A., Śliwińska A., Taborska K., Biassoni L., Yanik G., Naranjo A., Parisi M., Shulkin B., Nadel H., Gelfand M., Matthay K., Park J., Kreissman S., Valteau-Couanet D., Boubaker A. Validation of the mIBG skeletal SIOPEN scoring method in two independent high-risk neuroblastoma populations: the SIOPEN/ HR-NBL1 and COG-A3973 trials. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(2):292–305. doi: 10.1007/s00259-017-3829-7.

24. Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Лихоткина В.И., Терещенко Г.В., Терновая Е.С., Щербаков А.П., Ликарь Ю.Н., Рощин В.Ю., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Варфоломеева С.Р. Легочные метастазы при нейробластоме у детей. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(2):92–102. doi: 10.24287/1726-1708-2018-17-2-92-102.

25. Harreld J.H., Bratton E.M., Federico S.M., Li X., Grover W., Li Y., Kerr N.C., Wilson M.W., Hoehn M.E. Orbital metastasis is associated with decreased survival in stage M neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(4):627–33. doi: 10.1002/pbc.25847.

26. Scherer S., Mayer B.F.B., Dietzel M., Esser M., Warmann S.W., Lang P., Schuhmann M.U., Schmidt A., Fuchs J. The role of surgery in the treatment of neuroblastoma metastases at rare sites. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(14):12913–21. doi: 10.1007/s00432-023-05147-6.

27. Wheldon T.E., OʼDonoghue J., Gregor A., Livingstone A., Wilson L. Radiobiological considerations in the treatment of neuroblastoma by total body irradiation. Radiother Oncol. 1986;6(4):317–26. doi: 10.1016/S0167-8140(86)80199-2.

28. Simon T., Hero B., Schulte J.H., Deubzer H., Hundsdoerfer P., Schweinitz von D., Fuchs J., Schmidt M., Prasad V., Krug B., Timmermann B., Leuschner I., Fischer M., Langer T., Astrahantseff K., Berthold F., Lode H., Eggert A. 2017 GPOH guidelines for diagnosis and treatment of patients with neuroblastic tumors. Klinische Pädiatrie.2017;229(03):147–67. doi: 10.1055/s-0043-103086.

29. Kandula S., Prabhu R.S., Nanda R., Switchenko J.M., Cash T., Qayed M., Katzenstein H., Esiashvili N. Outcomes after radiation therapy to metastatic sites in patients with stage 4 neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37(3):175–80. doi:10.1097/MPH.0000000000000264

30. Rossillon L., Edeline V., Agrigoroaie L., Pasqualini C., Berlanga P., Bolle S., Valteau‐Couanet, D. Rationale for irradiation of persisting oligo‐skeletal metastases to improve survival of metastatic neuroblastoma patients with a poor response to chemotherapy: A retrospective study. Pediatr Blood Cancer. 2025;72(1):e31350. doi: 10.1002/pbc.31350.

31. Salim N., Tumanova K., Popodko A., Libson E. Second Chance for Cure: Stereotactic Ablative Radiotherapy in Oligometastatic Disease. JCO Glob Oncol. 2024;10:e2300275. doi: 10.1200/GO.23.00275