Способ оценки эффекта противоопухолевого лечения по индексу лейкоцитарного соотношения у детей пубертатного возраста, больных лимфомой Ходжкина

Актуальность. Современные успехи риск-адаптированной химиотерапии позволяют достигнуть многолетней общей выживаемости у 97,7 % детей с классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) даже при распространенных стадиях заболевания. Тем не менее рецидивы и рефрактерное течение кЛХ отмечены в 10 % случаев. В связи с этим продолжается поиск дополнительных факторов прогноза течения ЛХ.

Цель исследования – оценить значимость применения индекса лейкоцитарного соотношения для оценки эффективности противоопухолевого лечения у детей пубертатного возраста, больных кЛХ.

Материалы и методы. В исследование были включены дети обоих полов (22 мальчика и 18 девочек) с морфоиммуногистохимически подтвержденным диагнозом кЛХ. До лечения и после каждого курса химиотерапии определяли показатели общего анализа крови с последующим подсчетом лейкоцитарного соотношения по формуле: абсолютное количество нейтрофилов, деленное на абсолютное количество лимфоцитов. В качестве показателей нормы использовали результаты исследования значения лейкоцитарного соотношения 40 условно здоровых детей пубертатного возраста в равном половом числе. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы STATISTICA 10.0.

Результаты. У всех больных детей значения лейкоцитарного соотношения превышали показатели условно здоровых детей от 2,4 до 4,4 раза, при этом наблюдалось возрастание значения лейкоцитарного соотношения в 1,7 раза у пациентов с распространенными (III, IV) стадиями опухолевого процесса в сравнении со II стадией. Ретроспективный анализ значений лейкоцитарного соотношения у детей обоих полов с ЛХ с достигнутой ремиссией за счет 1-й линии терапии до лечения продемонстрировал повышение значения лейкоцитарного соотношения в 3,5 раза у мальчиков и в 4,1 раза у девочек. На всех этапах лечения с 1-го по 6-й курсы выявлено статистически значимое снижение изученного показателя по сравнению со значением показателя до лечения у мальчиков в среднем в 3,6 раза, а у девочек в среднем в 4,3 раза. Показатель был в пределах референсных значений нормы. Ретроспективный анализ значений лейкоцитарного соотношения у детей пубертатного возраста с рефрактерным и прогрессирующим течением кЛХ (4 мальчика и 3 девочки) выявил, что до лечения в сравнении с нормой среднее значение было выше в 2,6 раза у мальчиков, в 4,2 раза у девочек. В сравнении с инициальными показателями значений лейкоцитарного соотношения у детей пубертатного возраста с кЛХ и достигнутой ремиссией за счет 1-й линии терапии полученные данные статистически незначимы. Проанализировав значения лейкоцитарного соотношения после каждого курса полихимиотерапевтического лечения, мы выяснили, что показатель статистически значимо повышался после тех курсов, на которых клинически и диагностически (ультразвуковое исследование, компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ) выявлялись рефрактерное течение или прогрессия заболевания. Показатель лейкоцитарного соотношения реагировал изменением значения в зависимости от эффекта последующих линий терапии.

Заключение. Помимо объективных инструментально-лабораторных методов оценки эффективности специализированной терапии (ПЭТ/КТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой, биопсия остаточного новообразования) в качестве дополнительного способа у детей пубертатного возраста с кЛХ возможно также использование индекса лейкоцитарного соотношения по результатам общего анализа крови, что позволяет косвенно судить об эффективности проводимой терапии и своевременно выявлять рефрактерное течение или прогрессирование кЛХ.

1. Беляева Е.С., Сусулева Н.А., Валиев Т.Т. Значение интенсивной химиотерапии для лечения детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. РМЖ. Мать и дитя. 2020;3(2):149–53. doi: 10.32364/2618-8430-2020-3-2-149-154.

2. Куличкина Н.С., Беляева Е.С., Попа А.В., Валиев Т.Т., Оджарова А.А., Менткевич Г.Л. Роль промежуточной позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, в тактике лечения лимфомы Ходжкина у детей. Современная онкология. 2017;19(3):52–6.

3. Цаплина Н.С., Козлов А.В., Валиев Т.Т., Батманова Н.А., Казанцев И.В., Киргизов К.И., Зубаровская Л.С., Варфоломеева С.Р. Лечение детей с рецидивами и рефрактерными формами классической лимфомы Ходжкина: опыт двух центров. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2024;11(3):22–9. doi: 10.21682/2311-1267-2024-11-3-22-29.

4. Masel R., Roche M.E., Martinez-Outschoorn U. Hodgkin Lymphoma: A disease shaped by the tumor micro- and macroenvironment. Best Pract Res Clin Haematol. 2023;36(4):101514. doi: 10.1016/j.beha.2023.101514.

5. Weniger M.A., Kuppers R. Molecular biology of Hodgkin lymphoma. Leukemia. 2021;35(4):968–81. doi: 10.1038/s41375-021-01204-6.

6. Wang J., Zhang F., Jiang F., Hu L., Chen J., Wang Y. Distribution and reference interval establishment of neutral-to-lymphocyte ratio (NLR), lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR), and platelet-tolymphocyte ratio (PLR) in Chinese healthy adults. J Clin Lab Anal. 2021;35(9):e23935. doi: 10.1002/jcla.23935.

7. Forget P., Khalifa C., Defour J.P., Latinne D., Van Pel M.C., De Kock M. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes. 2017;10(1):12. doi: 10.1186/s13104-016-2335-5.

8. Fest J., Ruiter R., Ikram M.A., Voortman T., van Eijck C.H.J., Stricker B.H. Reference values for white blood-cell-based infl ammatory markers in the Rotterdam Study: a population-based prospective cohort study. Sci Rep. 2018;8(1):10566. doi: 10.1038/s41598-018-28646-w.

9. Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of systemic infl ammation and stress in critically ill. Bratisl Lek Listy. 2001;102(1):5–14. PMID: 11723675.

10. Bayraktaroglu M., Yildiz B.P. Prognostic signifi cance of neutrophilto-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in non-small cell lung cancer. Medicine (Baltimore). 2023;102(26):e34180. doi: 10.1097/MD.0000000000034180.

11. Naszai M., Kurjan A., Maughan T.S. The prognostic utility of pretreatment neutrophil-to-lymphocyte-ratio (NLR) in colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2021;10(17):5983–97. doi: 10.1002/cam4.4143.

12. Trinh H., Dzul S.P., Hyder J., Jang H., Kim S., Flowers J., Vaishampayan N., Chen J., Winer I., Miller S. Prognostic value of changes in neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), platelet-tolymphocyte ratio (PLR) and lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR) for patients with cervical cancer undergoing defi nitive chemoradiotherapy (dCRT). Clin Chim Acta. 2020;510:711–6. doi: 10.1016/j.cca.2020.09.008.

13. Marchioni M., Primiceri G., Ingrosso M., Filograna R., Castellan P., De Francesco P., Schips L. The Clinical Use of the Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR) in Urothelial Cancer: A Systematic Review. Clin Genitourin Cancer. 2016;14(6):473–84. doi: 10.1016/j.clgc.2016.04.008.

14. Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Куштова Л.Б., Николаева Н.В., Лысенко И.Б., Пушкарева Т.Ф., Капуза Е.А. Возможность прогнозирования развития рецидива при диффузной β-крупноклеточной лимфоме с использованием показателей общего анализа крови. Современные проблемы науки и образования. 2021;3. doi: 10.17513/spno.30935.

15. Dogan A., Demircioglu S. Assessment of the Neutrophil-Lymphocyte Ratio in Classic Hodgkin Lymphoma Patients. Pak J Med Sci. 2019;35(5):1270–5. doi: 10.12669/pjms.35.5.601.

16. Hajder J., Natasa S., Dragomir M., Olivera M., Radmila Z., Jurisic V. Neutrophil to Lymphocite Ratio Predicts Overall Survival in Newly Diagnosed Hodgkin Lymphoma Patients-Single Centre Experience. Clin Hematol Res. 2021;4. doi: 10.36959/831/384.

17. Mirzayeva G., Kupeli S., Ozkan A., Sezgin G., Bayram I. Associations between neutrophil‐to‐lymphocyte ratio and platelet‐to‐lymphocyte ratio and prognosis in patients with neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2023;70(12):e30695. doi: 10.1002/pbc.30695.

18. Xie T., Hou D., Wang J., Zhao S. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio as predictive markers in hepatoblastoma. Front Pediatr. 2023;11:904730. doi: 10.3389/fped.2023.904730.

19. Bastard P., Cozic N., Brion R., Gaspar N., Piperno-Neumann S., Cordero C., Leculee-Thebaud E., Gomez-Mascard A., Redini F., Marchais A., Ikonomova R., Cleirec M., Laurence V., Rigaud C., Abbas R., Verrecchia F., Brugières L., Minard-Colin V. Prognostic value of hemogram parameters in osteosarcoma: The French OS2006 experience. Pediatr Blood Cancer. 2024;(7):e31029. doi: 10.1002/pbc.31029.

20. Gulturk E., Kapucu K., Akkaya E., Yılmaz D., Hindilerden F. Systemic Immune-Infl ammation Index and Hodgkin Lymphoma: an Underexplored Relationship. Acta Haematol Oncol Turc. 2023;56(3):259–71. doi: 10.5505/aot.2023.62582.

21. Jan S., Mustafa O., Elgaml A., Ahmad N., Abbas A., Althubaiti S. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Ferritin as Measurable Tools for Disease Burden and B Symptoms in Pediatric Patients With Hodgkin Lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2022;44(2):e567–71. doi: 10.1097/MPH.0000000000002346.

22. Tezol O., Bozlu G., Sagcan F., Tuncel Daloglu F., Citak C. Value of neutrophil-to-lymphocyte ratio, monocyte-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio and red blood cell distribution width in distinguishing between reactive lymphadenopathy and lymphoma in children. Bratisl Lek Listy. 2020;121(4):287–92. doi: 10.4149/BLL_2020_045.

23. Падерина А.С., Валиев Т.Т. Применение ингибиторов PD-1 и PD-L1 в детской гематологии: обзор литературы. Педиатрическая фармакология. 2024;21(3):240–8. doi: 10.15690/pf.v21i3.275.

24. Валиев Т.Т., Морозова О.В., Ковригина А.М., Махонова Л.А., Шолохова Е.Н., Серебрякова И.Н., Попа А.В., Тупицын Н.Н., Менткевич Г.Л. Диагностика и лечение анапластических крупноклеточных лимфом у детей. Гематология и трансфузиология. 2012;57(1):3–9.

25. Nagpal P., Descalzi-Montoya D.B., Lodhi N. The circuitry of the tumor microenvironment in adult and pediatric Hodgkin lymphoma: cellular composition, cytokine profi le, EBV, and exosomes. Cancer Rep (Hoboken). 2021;4(2):e1311. doi: 10.1002/cnr2.1311.

26. Menendez V., Solorzano J.L., Fernandez S., Montalban C., Garcia J.F. The Hodgkin Lymphoma Immune Microenvironment: Turning Bad News into Good. Cancers. 2022;14:1360. doi: 10.3390/cancers14051360.

27. Gusak A., Fedorova L., Lepik K., Volkov N., Popova M., Moiseev I., Mikhailova N., Baykov V., Kulagin A. Immunosuppressive Microenvironment and Effi cacy of PD-1 Inhibitors in Relapsed/ Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Checkpoint Molecules Landscape and Macrophage Populations. Cancers. 2021;13:5676. doi: 10.3390/cancers13225676.

28. Cellini A., Scarmozzino F., Angotzi F., Ruggeri E., Dei Tos A.P., Trentin L., Pizzi M., Visentin A. Tackling the Dysregulated Immune- Checkpoints in Classical Hodgkin Lymphoma: Bidirectional Regulations Between the Microenvironment and Hodgkin/Reed-Sternberg Cells. Front Oncol. 2023;13:1203470. doi: 10.3389/fonc.2023.1203470.

29. Veldman J., Visser L., Berg A.V.D., Diepstra A. Primary and Acquired Resistance Mechanisms to Immune Checkpoint Inhibition in Hodgkin Lymphoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101931. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101931.

30. Кит О.И., Франциянц Е.М., Шихлярова А.И., Нескубина И.В. Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку. Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(1):60–70. doi: 10.37748/2686-9039-2024-5-1-7.

31. Ribatti D., Tamma R., Annese T., Ingravallo G., Specchia G. Infl ammatory microenvironment in classical Hodgkin’s lymphoma with special stress on mast cells. Front Oncol. 2022;12:964573. doi: 10.3389/fonc.2022.964573.

32. Zerangian N., Erabi G., Poudineh M., Monajjem K., Diyanati M., Khanlari M., Khalaji A., Allafi D., Faridzadeh A., Amali A. Venous Thromboembolism in Viral Diseases: A Comprehensive Literature Review. Health Sci Rep. 2023;6:e1085. doi: 10.1002/hsr2.1085.