Клиническая значимость растворимых форм галектинов при опухолях костей у детей

Введение. Галектины – гликан-связывающие белки, содержащие 1 или 2 углеводных домена и выполняющие множество биологических функций. Установлено, что галектины, синтезируемые опухолевой тканью, обладают способностью к аутостимуляции и паракринной стимуляции клеток микроокружения. Данные литературы свидетельствуют, что изменение продукции и секреции галектинов наблюдается при многих типах злокачественных заболеваний и нередко способствует их быстрой прогрессии. Интересно, что появляется все больше доказательств того, что семейство β-галактозид-связывающих лектинов играет ключевую роль в адгезии циркулирующих опухолевых клеток к сосудистому эндотелию, способствуя диссеминации опухолевого процесса. Для ряда солидных опухолей роль некоторых галектинов, особенно галектина-3, изучена и описана достаточно хорошо. Однако при опухолях костной системы клинико-лабораторная значимость белков данного семейства еще не определена.

Цель исследования – сравнительный анализ содержания галектинов-1, -3, -4, -7, -9 в сыворотке крови у пациентов с новообразованиями костей и в группе здоровых детей, определение наличия связи с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолей опорно-двигательного аппарата и их диагностической ценности.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 95 больных злокачественными (n = 66), доброкачественными (n = 25) и пограничными (n = 4) опухолями костей, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Клинико-рентгенологический диагноз новообразования подтвержден данными морфологического исследования опухоли согласно Международной гистологической классификации опухолей костей (Всемирная организация здравоохранения, 2020). Концентрацию галектинов-1, -3, -4, -7, -9 определяли в сыворотке крови, полученной по стандартной методике до начала лечения, с помощью наборов реактивов для иммуноферментного анализа. Полученные данные обрабатывали с помощью программы GraphPad Prizm 10.0. При сравнении показателей и анализе их взаимосвязей использовали непараметрические критерии Манна–Уитни и Краскела–Уоллиса. Анализ информативности диагностического метода для оценки его чувствительности и специфичности проводили с помощью построения ROC-кривых и вычисления площади под ними (AUC). Корреляционный анализ проводили посредством определения коэффициента корреляции Спирмена. Различия и корреляции считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты. Выявлено достоверное повышение уровня галектина-3 при опухолевой патологии костей. Установлена медиана содержания галектина-3 в контрольной группе – 6,69 (4,15–9,94) нг/мл, что значимо ниже, чем у пациентов со злокачественными новообразованиями костей – 7,85 (5,85–11,75) нг/мл (p = 0,033). Примечательно, что концентрация галектина-9 достоверно ниже у пациентов с опухолями, чем у здоровых детей. При поражении костей медиана исследуемого показателя составила 5,35 (4,28–6,89) нг/мл, что статистически значимо ниже в сравнении с контролем – 7,37 (6,09–8,870) нг/мл (p = 0,001). Для галектинов-1 и -7 не выявлено достоверных изменений концентрации при формировании новообразований костей. Для галектина-4 было зафиксировано увеличение его уровня при наличии доброкачественных образований в костной системе. Корреляционный анализ показал, что в группе контроля содержание галектина-9 обратно коррелирует с уровнями галектинов-1 и -7 (r = –0,533; p = 0,019 и r = –0,473; p = 0,041). В группе пациентов с новообразованиями костей содержание галектина-1 прямо коррелирует с уровнем галектина-3 (r = 0,360; p = 0,004), а уровень галектина-7 – с галектином-9 (r = 0,420; p = 0,001), что свидетельствует об изменении баланса содержания данных белков при развитии опухолевой патологии костной системы. Однако по результатам ROC-анализа утверждать о диагностической ценности вышеуказанных галектинов на текущем этапе исследования не представляется возможным.

Заключение. В нашей работе выявлены изменения баланса содержания галектинов-1, -3, -4, -7, -9 в сыворотке крови у детей с опухолями опорно-двигательного аппарата. Несмотря на неоднозначные результаты, галектины, благодаря их широкой распространенности в организме человека, остаются перспективными молекулами для использования в клинико-лабораторной и научной практике в качестве потенциальных биологических маркеров. Однако для подтверждения их клинической значимости необходимо проведение дальнейших исследований.

1. Зыбина Н.Н., Тихомирова О.В., Куликова Е.А., Прищеп П.Л., Кушлинский Н.Е. Галектины: характеристика, роль в патогенезе, клиническом течении и прогнозе заболеваний. Технологии живых систем. 2023;20(2):5–17. doi: 10.18127/j20700997-202302-01.

2. Girotti M.R., Salatino M., Dalotto-Moreno T., Rabinovich G.A. Sweetening the hallmarks of cancer: Galectins as multifunctional mediators of tumor progression. J Exp Med. 2020;217(2):e20182041. doi: 10.1084/jem.20182041.

3. Souchak J., Mohammed N.B.B., Lau L.S., Dimitroff C.J. The role of galectins in mediating the adhesion of circulating cells to vascular endothelium. Front Immunol. 2024;15:1395714. doi: 10.3389/fimmu.2024.1395714.

4. Iurisci I., Tinari N., Natoli C., Angelucci D., Cianchetti E., Iacobelli S. Concentrations of galectin-3 in the sera of normal controls and cancer patients. Clin Cancer Res. 2000;6:1389–93. PMID: 10778968.

5. Yang R.Y., Rabinovich G.A., Liu F.T. Galectins: structure, function and therapeutic potential. Expert Rev Mol Med. 2008;10:e17. doi: 10.1017/S1462399408000719.

6. Kandel S., Adhikary P., Li G., Cheng K. The TIM3/Gal9 signaling pathway: An emerging target for cancer immunotherapy. Cancer Lett. 2021;510:67–78. doi: 10.1016/j.canlet.2021.04.011.

7. Kapetanakis N.I., Busson P. Galectins as pivotal components in oncogenesis and immune exclusion in human malignancies. Front Immunol. 2023;14:1145268. doi: 10.3389/fimmu.2023.1145268.

8. Mariño K.V., Cagnoni A.J., Croci D.O., Rabinovich G.A. Targeting galectin-driven regulatory circuits in cancer and fibrosis. Nat Rev Drug Discov. 2023;22(4):295–316. doi: 10.1038/s41573-023-00636-2.

9. Li C.H., Chang Y.C., Chan M.H., Yang Y.F., Liang S.M., Hsiao M. Galectins in Cancer and the Microenvironment: Functional Roles, Therapeutic Developments, and Perspectives. Biomedicines. 2021;9(9):1159. doi: 10.3390/biomedicines9091159.

10. Zhu J., Zheng Y., Zhang H., Liu Y., Sun H., Zhang P. Galectin-1 induces metastasis and epithelial-mesenchymal transition (EMT) in human ovarian cancer cells via activation of the MAPK JNK/p38 signalling pathway. Am J Transl Res. 2019;11(6):3862–78. PMID: 31312395.

11. Zheng L., Xu C., Guan Z., Su X., Xu Z., Cao J., Teng L. Galectin-1 mediates TGF-β-induced transformation from normal fibroblasts into carcinoma-associated fibroblasts and promotes tumor progression in gastric cancer. Am J Transl Res. 2016;8(4):1641–58. PMID: 27186290.

12. Chou F.C., Chen H.Y., Kuo C.C., Sytwu H.K. Role of Galectins in Tumors and in Clinical Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2018;19(2):430. doi: 10.3390/ijms19020430.

13. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Прищеп П.Л., Зыбина Н.Н., Юришич В., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Горячева И.О., Кузнецов И.Н., Булычева И.В., Варфоломеева С.Р., Сушенцов Е.А., Герштейн Е.С., Рогожин Д.В., Янушевич О.О., Стилиди И.С. Галектин-3 в сыворотке крови больных опухолями костей. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(2):68–77. doi: 10.20538/1682-0363-2023-2-68-77.

14. Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А., Прищеп П.Л., Короткова Е.А., Ковалева О.В., Вашкетова О.И., Царапаев П.В., Кузнецов И.Н., Соколов Н.Ю., Булычева И.В., Герштейн Е.С., Варфоломеева С.Р., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Галектин-3 и контрольная точка иммунитета sVISTA в сыворотке крови больных опухолями костей. Клиническая лабораторная диагностика. 2023;68(2):74–80. doi: 10.51620/0869-2084-2023-68-2-74-80.

15. Fortuna-Costa A., Gomes A.M., Kozlowski E.O., Stelling M.P., Pavão M.S.G. Extracellular galectin-3 in tumor progression and metastasis. Front Oncol. 2014;4:138. doi: 10.3389/fonc.2014.00138.

16. Sanjuán X., Fernández P.L., Castells A., Castronovo V., van den Brule F., Liu F.T., Cardesa A., Campo E. Differential expression of galectin 3 and galectin 1 in colorectal cancer progression. Gastroenterology. 1997;113(6):1906–15. doi: 10.1016/s0016-5085(97)70010-6.

17. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А., Зыбина Н.Н., Грачев А.Н., Мамедли З.З., Янушевич О.О., Стилиди И.И. Галектины в сыворотке крови больных колоректальным раком: ассоциация их содержания с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и прогнозом. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2023;3:50–5. doi: 10.48612/cgma/ dhk9-7x3t-9f24.

18. Dong R., Zhang M., Hu Q., Zheng S., Soh A., Zheng Y., Yuan H. Galectin-3 as a novel biomarker for disease diagnosis and a target for therapy. Int J Mol Med. 2018;41(2):599–614. doi: 10.3892/ijmm.2017.3311.

19. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Басов А.Г., Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А., Бежанова С.Д., Колпащиков А.В., Климанов И.А., Грачев А.Н., Зыбина Н.Н., Матвеев В.Б., Янушевич О.О., Стилиди И.С. Содержание растворимых форм галектинов-1, -3, -4, -7, -9 у больных почечно-клеточным раком различных морфологических типов. Альманах клинической медицины. 2024;52. doi: 10.18786/2072-0505-2024-52-005.

20. Wdowiak K., Gallego-Colon E., Francuz T., Czajka-Francuz P., Ruiz-Agamez N., Kubeczko M., Grochoła I., Wybraniec M.T., Chudek J., Wojnar J. Increased serum levels of Galectin-9 in patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncol Lett. 2019;17(1):1019–29. doi: 10.3892/ol.2018.9656.