Рецидивы нейробластомы группы высокого риска с изолированным лептоменингеальным поражением

Актуальность. Нейробластома (НБ) – это наиболее распространенная экстракраниальная злокачественная солидная опухоль детского возраста, около 50 % больных на момент постановки диагноза стратифицируются в группу высокого риска (ВР). Несмотря на мультимодальный подход к терапии, у половины пациентов развивается рецидив заболевания с преимущественным поражением костей скелета и костного мозга. Рецидивы с локализацией в центральной нервной системе (ЦНС) встречаются крайне редко и носят преимущественно паренхиматозный характер. Изолированное лептоменингеальное поражение представляет собой невероятно редкое (0,6 % всех рецидивов), но крайне агрессивное проявление рецидива НБ, ассоциированное с неблагоприятным прогнозом.

Материалы и методы. Представлено описание 3 клинических случаев развития ЦНС-рецидивов с изолированным лептоменингеальным поражением у пациентов с НБ группы ВР, получавших лечение в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

Результаты. В исследование включены 3 пациента с изолированным лептоменингеальным рецидивом (ЛМР) НБ. Их возраст на момент постановки первичного диагноза составил 23, 36 и 80 месяцев. Инициально больные были стратифицированы в группу ВР согласно протоколу GPOH NB-2004. У 2 пациентов была обнаружена амплификация в гене MYCN, у 1 больного – увеличение числа копий (gain) гена MYCN; также у 2 детей была выявлена делеция хромосомного региона 1p, у одного – делеция хромосомного региона 11q. У 2 пациентов обнаружена мутация в гене ALK: в одном случае – в ткани первичной опухоли, в другом – в ткани рецидивной опухоли. Время от постановки первичного диагноза до констатации ЛМР заболевания составило 5, 15 и 16 мес. В 2 случаях ЦНС-рецидив дебютировал с появления клинической симптоматики, в 1 наблюдении он был выявлен при проведении контрольного обследования. Все пациенты получали противорецидивную терапию препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер, двое – молекулярно-направленную терапию ингибиторами ALK, только 1 больной получил краниоспинальное облучение и интратекальное введение химиопрепарата.

Двое детей умерли на фоне прогрессирования заболевания (ПЗ). Один пациент на момент публикации жив без ПЗ, время наблюдения составляет 9 мес от констатации рецидива.

Выводы. Лептоменингеальное поражение ЦНС в рецидиве НБ может характеризоваться неспецифической клинической презентацией, требующей дифференциального диагноза с токсичностью терапии. Необходим комплексный терапевтический подход с проведением химиотерапии, лучевой терапии, интратекального введения препаратов для улучшения отдаленной выживаемости этой подгруппы больных.

1. Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ликарь Ю.Н., Коновалов Д.М., Дубровина М.Э., Щербаков А.П., Друй А.Е., Андреева Н.А., Шарлай А.С. Нейробластома у детей и подростков: эпидемиология, клиническая презентация и диагностика. М.: ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2024. 104 с.

2. Matthay K.K., Valteau-Couanet D. High-risk neuroblastoma and current protocols. In: Neuroblastoma. Cham: Springer, 2020. Pp. 213–35. doi: 10.1007/978-3-030-18396-7_12.

3. Flaadt T., Ebinger M., Schreiber M., Ladenstein R.L., Simon T., Lode H.N., Hero B., Schuhmann M.U., Schäfer J., Paulsen F., Timmermann B., Eggert A., Lang P. Multimodal therapy with consolidating haploidentical stem cell transplantation and dinutuximab beta for patients with high-risk neuroblastoma and central nervous system relapse. J Clin Med. 2023;12(19):6196. doi: 10.3390/jcm12196196.

4. Berlanga P., Pasqualini C., Pötschger U., Sangüesa C., Castellani M.R., Cañete A., Luksch R., Elliot M., Schreier G., Kropf M., Morgenstern D., Papadakis V., Ash S., Ruud E., Brock P., Wieczorek A., Kogner P., Trahair T., Ambros P., Boterberg T., Castel V., Valteau-Couanet D., Ladenstein R. Central nervous system relapse in high-risk stage 4 neuroblastoma: The HR-NBL1/SIOPEN trial experience. Eur J Cancer. 2021;144:1–8. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.020.

5. Шаманская Т.В. Оптимизация терапии нейробластомы группы высокого риска у детей и подростков. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2023.

6. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., Fischer M., Frühwald M., Henze G., Klingebiel T., Kratz C., Kremens B., Krug B., Leuschner I., Schmidt M., Schmidt R., Schumacher-Kuckelkorn R., von Schweinitz D., Schilling F.H., Theissen J., Volland R., Hero B., Simon T. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol. 2020;31(3):422–9. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.011.

7. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.

8. Pinto N.R., Applebaum M.A., Volchenboum S.L., Matthay K.K., London W.B., Ambros P.F., Nakagawara A., Berthold F., Schleiermacher G., Park J.R., Valteau-Couanet D., Pearson A.D.J., Cohn S.L. Advances in risk classification and treatment strategies for neuroblastoma. J Clin Oncol. 2015;33(27):3008–17. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4648.

9. Wieczorek A., Stefanowicz J., Hennig M., Adamkiewicz-Drozynska E., Stypinska M., Dembowska-Baginska B., Gamrot Z., Woszczyk M., Geisler J., Szczepanski T., Skoczen S., Ussowicz M., Pogorzala M., Janczar S., Balwierz W. Isolated central nervous system relapses in patients with high-risk neuroblastoma: clinical presentation and prognosis. BMC Cancer. 2022;22(1):701. doi: 10.1186/s12885-022-09776-x.

10. Simon T., Berthold F., Borkhardt A., Kremens B., De Carolis B., Hero B. Treatment and outcomes of patients with relapsed, high-risk neuroblastoma: results of German trials. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(4):578–83. doi: 10.1002/pbc.22693.

11. Paulino A.C., Nguyen T.X., Barker J.L. Brain metastasis in children with sarcoma, neuroblastoma, and Wilms’ tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57(1):177–83. doi: 10.1016/s0360-3016(03)00502-9.

12. Berthold F., Hömberg M., Baadsgaard O. Neuroblastoma metastatic to the central nervous system: survival analyses from the German Childhood Cancer Registry and the literature. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):10555. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.10555.

13. García Molina E., Penas-Prado M. Neoplastic meningitis in solid tumours: updated review of diagnosis, prognosis, therapeutic management, and future directions. Neurologia (Engl Ed). 2022;37(9):794–805. doi: 10.1016/j.nrleng.2019.10.009.

14. Андреева Н.А., Шаманская Т.В., Гегелия Н.В., Абасов Р.Х., Усман Н.Ю., Качанов Д.Ю., Друй А.Е. Сравнительный анализ генетического профиля нейробластомы в дебюте, рецидиве или прогрессии заболевания. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(4):18–30. doi: 10.24287/17261708-2022-21-4-18-30.

15. Sirachainan N., Visudtibhan A., Tuntiyatorn L., Pakakasama S., Chuansumrit A., Hongeng S. Favorable response of intraommaya topotecan for leptomeningeal metastasis of neuroblastoma after intravenous route failure. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(1):169–72. doi: 10.1002/pbc.20848.

16. Pastorino F., Capasso M., Brignole C., Lasorsa V.A., Bensa V., Perri P., Cantalupo S., Giglio S., Provenzi M., Rabusin M., Pota E., Cellini M., Tondo A., De Ioris M.A., Sementa A.R., Garaventa A., Ponzoni M., Amoroso L. Therapeutic targeting of ALK in neuroblastoma: experience of Italian precision medicine in pediatric oncology. Cancers (Basel). 2023;15(3):560. doi: 10.3390/cancers15030560.

17. Volkov A.A., Filis A.K., Vrionis F.D. Surgical treatment for leptomeningeal disease. Cancer Control. 2017;24(1):47–53. doi: 10.1177/107327481702400107.

18. Frechette K.M., Breen W.G., Brown P.D., Sener U.T., Webb L.M., Routman D.M., Laack N.N., Mahajan A., Lehrer E.J. Radiotherapy and systemic treatment for leptomeningeal disease. Biomedicines. 2024;12(8):1792. doi: 10.3390/biomedicines12081792.

19. Kramer K., Kushner B.H., Modak S., Pandit-Taskar N., Smith-Jones P., Zanzonico P., Humm J.L., Xu H., Wolden S.L., Souweidane M.M., Larson S.M., Cheung N.-K.V. Compartmental intrathecal radioimmunotherapy: results for treatment for metastatic CNS neuroblastoma. J Neurooncol. 2010;97(3):409–18. doi: 10.1007/s11060-009-0038-7.

20. Kramer K., Pandit-Taskar N., Kushner B.H., Zanzonico P., Humm J.L., Tomlinson U., Donzelli M., Wolden S.L., Haque S., Dunkel I., Souweidane M.M., Greenfield J.P., Tickoo S., Lewis J.S., Lyashchenko S.K., Carrasquillo J.A., Chu B., Horan C., Larson S.M., Cheung N.-K.V., Modak S. Phase 1 study of intraventricular 131I-omburtamab targeting B7H3 (CD276)-expressing CNS malignancies. J Hematol Oncol. 2022;15(1):165. doi: 10.1186/s13045-022-01383-4.