Результаты лечения пациентов с нейробластомой группы наблюдения с локализацией опухоли в заднем средостении

Введение. Нейробластома (НБ) с локализацией первичной опухоли в заднем средостении представляет собой уникальную подгруппу, характеризующуюся более частым развитием жизнеугрожающих симптомов (ЖУС), таких как эпидуральная компрессия (ЭК) и дыхательная недостаточность, но хорошим отдаленным прогнозом. Изучение результатов терапии первой линии, подходов к диагностике и лечению рецидивов НБ, локализованной в средостении, представляет актуальную задачу детской онкологии.

Материалы и методы. В исследование включены пациенты с НБ группы наблюдения (низкого риска) с локализацией опухоли в заднем средостении, получавшие лечение в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России за период с 01.2012 по 09.2024 (152 мес). Определение группы риска и терапия проводились в рамках модифицированного протокола GPOH-NB2004. Выполнен анализ методов выявления рецидивов/прогрессии заболевания, их характеристики, подходов к терапии и отдаленных результатов лечения.

Результаты. В исследование были включены 146 пациентов с НБ, локализованной в заднем средостении, что составило 21,6 % всех пациентов с НБ группы низкого риска, зарегистрированных в исследовательской базе данных ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России за указанный период наблюдения. Медиана возраста на момент постановки первичного диагноза НБ составила 19,6 месяцев (диапазон 0,5–132,5 месяца), преобладали лица женского пола (соотношение мальчики:девочки – 1:1,2). У большинства пациентов инициально была установлена 2-я стадия заболевания (85/146; 58,2 %). Полихимиотерапия первой линии проведена 38/146 (26,0 %) больным при наличии ЖУС, чаще за счет ЭК. Лучшее хирургическое лечение в объеме циторедукции с макроскопически остаточным компонентом выполнено 87/146 (59,6 %) больным.

В 24/146 (16,4 %) случаях были выявлены рецидив/прогрессия заболевания, преимущественно при проведении планового динамического обследования (при выполнении визуализационных методов у 18/24 (75,0 %) больных), медиана времени от постановки первичного диагноза до развития рецидива/прогрессии составила 7,8 мес (диапазон 3,0–25,3 мес). Рецидив/прогрессия чаще носили локальный характер (18/24; 75,0 %). У 93,0 % (14/15) пациентов с рецидивом/прогрессией заболевания, которым ретроспективно было выполнено углубленное молекулярно-генетическое исследование методом мультиплексной лигазозависимой амплификации (MLPA), выявлены сегментарные хромосомные аберрации с медианой 3 аберрации на пациента (разброс 0–6).

Наиболее часто выявлялись увеличение числа копий gain 17q (n = 11), gain 2p (n = 8), делеция 3р (n = 6), 11q (n = 5), 4q (n = 4).

Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с медиастинальной НБ группы низкого риска составила 79,1 ± 4,0 %, наиболее высокие показатели отмечены у больных с 1-й стадией (90,0 ± 6,0 %) (р = 0,1932). Пятилетняя общая выживаемость – 95,0 ± 2,1 %. Кумулятивная частота развития рецидива/прогрессии НБ – 18,7 ± 3,5 %, летального исхода – 2,8 ± 1,4 %.

От прогрессии заболевания умер только 1 пациент, 5 больных погибли от осложнений терапии.

Выводы. Пациенты с НБ группы наблюдения (низкого риска) с локализацией опухоли в средостении имеют высокие показатели выживаемости независимо от возраста или стадии, в том числе после развития рецидива/прогрессии заболевания. Большинству пациентов в первой линии терапии было достаточно проведения только хирургического этапа лечения, и данная стратегия позволяет сократить риск смерти от осложнений терапии без снижения общей выживаемости. Однако пациентам с наличием ЭК и дыхательной недостаточности может быть показано проведение химиотерапии для купирования ЖУС. На этапах катамнестического наблюдения показано выполнение всего плана динамического обследования для своевременного выявления рецидива/прогрессии заболевания. Предиктивным фактором развития рецидива/прогрессии и ответа на лечение может служить молекулярно-генетический профиль опухоли, что подчеркивает необходимость внедрения методов углубленной молекулярной диагностики (MLPA) всем пациентам с НБ группы наблюдения (низкого риска).

1. Spix C., Pastore G., Sankila R., A Stiller C., Steliarova-Foucher E. Neuroblastoma incidence and survival in European children (1978–1997): report from the automated childhood cancer information system project. Eur J Cancer. 2006;42(13):2081–91. doi: 10.1016/j.ejca.2006.05.008.

2. Brodeur G.M. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer. 2003;20316. doi:10.1038/nrc1014.

3. Mora J., Gerald W.L. The origin of neuroblastic tumors: clues for future therapeutics. Expert Rev Mol Diagn. 2004;4(3):293–302. doi: 10.1586/14737159.4.3.293.

4. Kieuhoa T.V., Matthay K.K., Neuhaus J., London W.B., Hero B., Ambros P.F., Nakagawara A., Miniati D., Wheeler K., Pearson A.D.J., Cohn S.L., DuBois S.G. Clinical, biologic, and prognostic diff erences on the basis of primary tumor site in neuroblastoma: A report from the International Neuroblastoma Risk Group Project. J Clin Oncol. 2014;32(28):3169–76. doi: 10.1200/JCO.2014.56.1621.

5. Monclair T., Brodeur G.M., Ambros P.F., Brisse H.J., Cecchetto G., Holmes K., Kaneko M., London W.B., Matthay K.K., Nuchtern J.G., von Schweinitz D., Simon T., Cohn S.L., Pearson A.D.J. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: An INRG task force report. J Clin Oncol. 2009;27(2):298–303. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6876.

6. Maris J.M., Hogarty M.D., Bagatell R., Cohn S.L. Neuroblastoma. Lancet. 2007;369(9579):2106–20. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0.

7. De Bernardi B., Gerrard M., Boni L., Rubie H., Canete A., Di Cataldo A., Castel V., de Lacerda A.F., Ladenstein R., Ruud E., Brichard B., Couturier J., Ellershaw C., Munzer C., Bruzzi P., Michon J., Pearson A.D.J. Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplifi cation. J Clin Oncol. 2009;27(7):1034–40. doi: 10.1200/JCO.2008.17.5877.

8. Качанов Д.Ю. Результаты риск-адаптированной терапии нейробластомы у детей. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2017. [Kachanov D.Yu. Results of risk-adapted therapy of neuroblastoma in children. Abstract of … Dr. of Sci. (Med.). М., 2017. (In Russ.).

9. Brodeur G.M., Seeger R.C., Barrett A., Castleberry R.P., D'Angio G., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Freeman A.I. International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol. 1988;6(12):1874–81. doi: 10.1200/JCO.1988.6.12.1874.

10. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., De Bernardi B., Evans A.E., Favrot M., Hedborg F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–77. doi: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466.

11. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., Fischer M., Frühwald M., Henze G., Klingebiel T., Kratz C., Kremens B., Krug B., Leuschner I., Schmidt M., Schmidt R., Schumacher-Kuckelkorn R., von Schweinitz D., Schilling F.H., Theissen J., Simon T. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol. 2020;31.3:422–9. doi: 10.1016/j.annonc.2019.11.011.

12. Berthold F., Spix C., Kaatsch P., Lampert F. Incidence, survival, and treatment of localized and metastatic neuroblastoma in Germany 1979–2015. Paediatr Drugs. 2017;19(6):577–93. doi: 10.1007/s40272-017-0251-3.

13. Sung K.W., Yoo K.H., Koo H.H., Kim J.Y., Cho E.J., Seo Y.L., Kim J., Lee S.K. Neuroblastoma originating from extra-abdominal sites: association with favorable clinical and biological features. J Korean Med Sci. 2009;24(3):461–7. doi: 10.3346/jkms.2009.24.3.461.

14. De Bernardi B., Mosseri V., Rubie H., Castel V., Foot A., Ladenstein R., Laureys G., Beck-Popovic M., De Lacerda A.F., Pearson A.D.J., De Kraker J., Ambros P.F., De Rycke Y., Conte M., Bruzzi P., Michon J. Treatment of localised resectable neuroblastoma. Results of the LNESG1 study by the SIOP Europe Neuroblastoma Group. Br J Cancer. 2008;99(7):1027–33. doi: 10.1038/sj.bjc.6604640.

15. Муфтахова Г.М. Эффективность лечения нейробластомы у детей первого года жизни. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2015.

16. Михайлова Е.А. Результаты риск-адаптированной терапии нейробластомы у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2024.

17. Sorrentino S., Ash S., Haupt R., Plantaz D., Schiff I., Hero B., Simon T., Kachanov D., Shamanskaya T., Kraal K., Littooij A., Wieczoreck A., Balwierz W., Laureys G., Trager C., Sertorio F., Erminio G., Fragola M., Beck Popovic M., De Bernardi B., Trahair T. Presenting features of neuroblastoma with spinal canal invasion. A prospective study of the International Society of Pediatric Oncology Europe – Neuroblastoma (SIOPEN). Front. Pediatr. 2022;10:1023498. doi: 10.3389/fped.2022.1023498.

18. Simon T., Hero B., Hunneman D.H., Berthold F. Tumour markers are poor predictors for relapse or progression in neuroblastoma. Eur J Cancer. 2003;39(13):1899–903. doi: 10.1016/s0959-8049(03)00376-9.

19. Бабаханова С.Б., Качанов Д.Ю., Щербаков А.П., Рощин В.Ю., Друй А.Е., Ликарь Ю.Н., Шаманская Т.В. Ганглионейрома как феномен дозревания нейробластомы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(4):133–42. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-4-133-142.

20. Tolbert V.P., Matthay K.K. Neuroblastoma: clinical and biological approach to risk stratifi cation and treatment. Cell Tissue Res. 2018;372(2):195–209. doi: 10.1007/s00441-018-2821-2.

21. Attiyeh E.F., London W.B., Mosse Y.P., Wang Q., Winter C., Khazi D., McGrady P.W., Seeger R.C., Thomas Look A., Shimada H., Brodeur G.M., Cohn S.L., Matthay K.K., Maris J.M.; Children's Oncology Group. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med. 2005;353(21):2243–53. doi: 10.1056/NEJMoa052399.

22. Geng J., Wang X., Zhao L., Zhang J., Niu H. Segmental chromosome aberrations as a prognostic factor of neuroblastoma: a meta-analysis and systematic review. Transl Pediatr. 2024;13(10):1789–98. doi: 10.21037/tp-24-200.

23. Juan Ribelles A., Barberá S., Yañez Y., Gargallo P., Segura V., Juan B., Noguera R., Piqueras M., Fornés-Ferrer V., Font de Mora J., Cañete A., Castel V. Clinical features of neuroblastoma with 11q deletion: an increase in relapse probabilities in localized and 4S stages. Sci Rep. 2019;9(1):13806. doi: 10.1038/s41598-019-50327-5.

24. Schleiermacher G., Michon J., Ribeiro A., Pierron G., Mosseri V., Rubie H., Munzer C., Bénard J., Auger N., Combaret V., JanoueixLerosey I., Pearson A., Tweddle D.A., Bown N., Gerrard M., Wheeler K., Noguera R., Villamon E., Cañete A., Castel V., Marques B., de Lacerda A., Tonini G.P., Mazzocco K., Deff errari R., de Bernardi B., di Cataldo A., van Roy N., Brichard B., Ladenstein R., Ambros I., Ambros P., Beiske K., Delattre O., Couturier J. Segmental chromosomal alterations lead to a higher risk of relapse in infants with MYCN-non-amplifi ed localised unresectable/disseminated neuroblastoma (a SIOPEN collaborative study). Br J Cancer. 2011;105(12):1940–8. doi: 10.1038/bjc.2011.472.

25. Ambros P.F., Ambros I.M., Brodeur G.M., Haber M., Khan J., Nakagawara A., Schleiermacher G., Speleman F., Spitz R., London W.B., Cohn S.L., Pearson A.D.J., Maris J.M. International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. Br J Cancer. 2009;100(9):1471–82. doi: 10.1038/sj.bjc.6605014.