Состояние системы гемостаза у пациентов с миелопролиферативным новообразованием: первичные результаты

Введение. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – это клональное Ph-негативное миелопролиферативное новообразование (МПН) с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом, а также высоким риском развития тромбозов и/или кровотечений. В отличие от взрослых, у которых на первый план выходят геморрагические и тромботические события, большинство пациентов детского возраста не имеют клинических проявлений. Однако, основываясь на полученных у взрослых данных, ЭТ и истинная полицитемия (ИП) у детей потенциально могут сопровождаться риском как тромботических, так и геморрагических осложнений.

Немаловажным аспектом, влияющим на риск данных осложнений, являются изменения в системе гемостаза, которые могут быть выявлены у пациентов с ЭТ и ИП.

Цель исследования – оценка системы свертывания крови у детей с ЭТ и ИП при помощи скрининговых коагулогических тестов, агрегатометрии, интегральных тестов, значений активности и уровня антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag) и маркеров эндотелиальной дисфункции.

Материалы и методы. В исследование включены 59 пациентов с диагнозом ЭТ, а также 13 пациентов с вторичным тромбоцитозом и 23 пациента с эритроцитозом. Исследовали значения активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени/протромбинового индекса по Квику, тромбинового времени, расчетную концентрацию фибриногена, активность антитромбина, концентрацию D-димера, ристоцетин-кофакторную активность фактора Виллебранда, vWF:Ag, уровни тромбомодулина и эндотелина-1. Оценивали агрегацию тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ), коллагеном, ристоцетином. Выполняли тромбоэластографию, оценивали тромбодинамику. Методом проточной цитометрии определяли количество прокоагулянтных микровезикул.

Результаты. Показатели рутинных коагулогических исследований, а также активность антитромбина III, концентрация D-димера, уровни vWF:Ag, тромбомодулина и эндотелина-1 находились в пределах референсных значений у большинства пациентов. При исследовании агрегатограммы снижение агрегации тромбоцитов с АДФ наблюдалось у 29 % пациентов с ЭТ, с коллагеном – у 37 % и с ристоцетином – у 47 %. Выявлена статистически значимая корреляция между снижением агрегационной способности тромбоцитов и ростом их количества в крови (p < 0,05). Повышение агрегации с АДФ и коллагеном наблюдалось у 11 и 18 % пациентов соответственно, что, в свою очередь, может указывать на тенденцию к потенциальным протромботическим и микроциркуляторным нарушениям у пациентов с ЭТ. Приобретенный синдром Виллебранда наблюдался у 54 % пациентов. Корреляционный анализ показал, что при экстремальном тромбоцитозе (количестве тромбоцитов > 1500 × 109/л) у всех пациентов с ЭТ наблюдался приобретенный синдром Виллебранда. Кроме того, у пациентов с экстремальным тромбоцитозом отмечено увеличение таких параметров тромбоэластографии, как угол α и максимальная амплитуда, а также скоростей роста сгустка в тесте тромбодинамики. Проведенный корреляционный анализ показал значимые зависимости параметров тромбоэластографии и теста тромбодинамики как от количества тромбоцитов, так и от количества прокоагулянтных микровезикул (р < 0,05).

Заключение. Несмотря на полиморфность клинико-лабораторных проявлений ЭТ у детей, выявлена тесная взаимосвязь между повышением количества тромбоцитов и изменением их агрегационной функции, а также в ряде случаев – показателей интегральных тестов оценки свертывающей системы крови. У всех пациентов с геморрагическими проявлениями отмечались лабораторные признаки приобретенного синдрома Виллебранда.

1. Teff eri A., Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratifi cation and management. Am J Hematol 2020;95(12):1599–613.

2. Teff eri A., Pardanani A. Essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2019;381(22):2135–44. doi: 10.1056/NEJMcp1816082.

3. Alvarez-Larrán A., Cervantes F., Bellosillo B., Giralt M., Juliá A., Hernández-Boluda J.C., Bosch A., Hernández-Nieto L., Clapés V., Burgaleta C., Salvador C., Arellano-Rodrigo E., Colomer D., Besses C. Essential thrombocythemia in young individuals: frequency and risk factors for vascular events and evolution to myelofi brosis in 126 patients. Leukemia. 2007;21(6):1218–23. doi: 10.1038/sj.leu.2404693.

4. Awada H., Voso M.T., Guglielmelli P., Gurnari C. Essential thrombocythemia and acquired von Willebrand syndrome: the shadowlands between thrombosis and bleeding. Cancers (Basel). 2020;12(7):1746. doi: 10.3390/cancers12071746.

5. Chan K.W., Kaikov Y., Wadsworth L.D. Thrombocytosis in childhood: a survey of 94 patients. Pediatrics. 1989;84(6):1064–7.

6. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. СПб.–М.: Литтера, 2016.

7. Thiele J., Kvasnicka H.M., Orazi A., Gianelli U., Gangat N., Vannucchi A.M., Barbui T., Arber D.A., Teff eri A. The international consensus classifi cation of myeloid neoplasms and acute leukemias: Myeloproliferative neoplasms. Am J Hematol. 2023;98(3):544–5. doi: 10.1002/ajh.26821.

8. Michiels J.J., van Genderen P.J. Essential thrombocythemia in childhood. Semin Thromb Hemost. 1997;23(3):295–301. doi: 10.1055/s-2007-996102.

9. Moulard O., Mehta J., Fryzek J., Olivares R., Iqbal U., Mesa R.A. Epidemiology of myelofi brosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. Eur J Haematol. 2014;92(4):289–97. doi: 10.1111/ejh.12256.

10. Gangat N., Szuber N., Jawaid T., Hanson C.A., Pardanani A., Teff eri A. Young platelet millionaires with essential thrombocythemia. Am J Hematol. 2021;96:E93–5. doi: 10.1002/ajh.26114.

11. Lipets E.N., Ataullakhanov F.I. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk. Thromb J. 2015;13(1):4. doi: 10.1186/s12959-015-0038-0.

12. Park M.S., Martini W.Z., Dubick M.A., Salinas J., Butenas S., Kheirabadi B.S., Pusateri A.E., Vos J.A., Guymon C.H., Wolf S.E., Mann K.G., Holcomb J.B. Thromboelastography as a better indicator of hypercoagulable state after injury than prothrombin time or activated partial thromboplastin time. J Trauma. 2009;67(2):266. doi: 10.1097/TA.0b013e3181ae6f1c.

13. Seregina E.A., Poletaev A.V, Bondar E.V., Vuimo T.A., Ataullakhanov F.I., Smetanina N.S. The hemostasis system in children with hereditary spherocytosis. Thromb Res. 2019;176:11–7. doi: 10.1016/j.thromres.2019.02.004.

14. Hincker A., Feit J., Sladen R.N., Wagener G. Rotational thromboelastometry predicts thromboembolic complications after major non-cardiac surgery. Crit Care. 2014;18(5):549. doi: 10.1186/s13054-014-0549-2.

15. Пшонкин А.В., Богданов А.В., Полетаев А.В., Серегина Е.А., Лебедева С.А., Лотонина О.В., Сметанина Н.С., Жарков П.А. Особенности мультимерного профиля и функции фактора Виллебранда у детей и молодых взрослых с эссенциальной тромбоцитемией. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2025;24(1):126–32.

16. Kubo M., Sakai K., Hayakawa M., Kashiwagi H., Yagi H., Seki Y., Hasegawa A., Tanaka H., Amano I., Tomiyama Y., Matsumoto M. Increased cleavage of von Willebrand factor by ADAMTS13 may contribute strongly to acquired von Willebrand syndrome development in patients with essential thrombocythemia. J Thromb Haemost. 2022;20(7):1589–98. doi: 10.1111/jth.15717.

17. Janjetovic S., Rolling C.C., Budde U., Schneppenhem S., Schafhausen P., Peters M.C., Bokemeyer C., Holstein K., Langer F. Evaluation of diff erent diagnostic tools for detection of acquired von Willebrand syndrome in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Thromb Res. 2022;218:35–43. doi: 10.1016/j.thromres.2022.08.002.

18. Lancellotti S., Dragani A., Ranalli P., Petrucci G., Basso M., Tartaglione R., Rocca B., De Cristofaro R. Qualitative and quantitative modifi cations of von Willebrand factor in patients with essential thrombocythemia and controlled platelet count. J Thromb Haemost. 2015;13(7):1226–37. doi: 10.1111/jth.12967.

19. Budde U., Schaefer G., Mueller N., Egli H., Dent J., Ruggeri Z., Zimmerman T. Acquired von Willebrand’s disease in the myeloproliferative syndrome. Blood. 1984;64(5):981–5.

20. Nicol C., Lacut K., Pan-Petesch B., Lippert E., Ianotto J.-C. Hemorrhage in essential thrombocythemia or polycythemia vera: epidemiology, location, risk factors, and lessons learned from the literature. Thromb Haemost 2021;121(05):553–64. doi: 10.1055/s-0040-1720979.

21. Gangat N., Karrar O., Al-Kali A., Begna K.H., Elliott M.A., Wolanskyj-Spinner A.P., Pardanani A., Hanson C.A., Ketterling R.P., Teff eri A. One thousand patients with essential thrombocythemia: the Mayo Clinic experience. Blood Cancer J. 2024;14(1):11. doi: 10.1038/s41408-023-00972-x.

22. Chen D., Tange J.I., Meyers B.J., Pruthi R.K., Nichols W.L., Heit J.A. Validation of an automated latex particle-enhanced immunoturbidimetric von Willebrand factor activity assay. J Thromb Haemost. 2011;9(10):1993–2002. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04460.x.

23. Yang E., Lv Y., Wang Z., Wang D., Li Y., Sun Y., Zhang Y., Niu J., Chen Z., Liu W., Hu X. Coagulation status and determinants of possible aspirin resistance in patients with essential thrombocythemia. Front Med. 2022;9:1092281. doi: 10.3389/fmed.2022.1092281.

24. Yakami Y., Yagyu T., Bando T., Hanada M. Asymptomatic essential thrombocytosis presenting with extrahepatic portal vein thrombosis: a case report. Am J Case Rep 2023;24:e938547. doi: 10.12659/AJCR.938547.

25. Пшонкин А.В., Богданов А.В., Полетаев А.В., Свешникова А.Н., Сметанина Н.С., Жарков П.А. Особенности системы гемостаза при истинной полицитемии у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2024;103(6):25–32. doi: 10.24110/0031-403X2024-103-6-25-32.

26. Yang E., Lv Y., Wang Z., Wang D., Li Y., Sun Y., Zhang Y., Niu J., Chen Z., Liu W., Hu X. Coagulation status and determinants of possible aspirin resistance in patients with essential thrombocythemia. Front Med. 2022;9:1092281. doi: 10.3389/fmed.2022.1092281.

27. Hauschner H., Bokstad Horev M., Misgav M., Nagar M., Seligsohn U., Rosenberg N., Koren-Michowitz M.. Platelets from Calreticulin mutated essential thrombocythemia patients are less reactive than JAK2 V617F mutated platelets. Am J Hematol. 2020;95(4):379–86. doi: 10.1002/ajh.25713.