Машинное обучение для повышения точности морфологической диагностики: разработка классификатора опухолей центральной нервной системы на основе профилей метилирования ДНК

Актуальность. Морфологическая диагностика новообразований центральной нервной системы (ЦНС) сопряжена с существенными трудностями из-за выраженной меж- и внутриопухолевой гетерогенности, а также сходства гистологических признаков различных нозологических форм. Разрешающая способность традиционных методов – гистологического и иммуногистохимического исследований – ограничена и не всегда позволяет точно идентифицировать молекулярный подтип опухоли. В актуальной классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения 2021 г. рекомендовано дополнение морфологического диагноза молекулярной характеристикой опухоли, включая данные о метилировании ДНК, что повышает точность диагностики и оптимизирует последующую терапевтическую тактику.

Цель исследования – разработать и провести валидацию классификатора опухолей ЦНС на основе профилей метилирования ДНК с использованием методов машинного обучения, обеспечивающего высокую точность, воспроизводимость и возможность интеграции как открытых международных данных, так и локальной коллекции образцов НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко.

Материалы и методы. Для построения модели использованы открытые данные профилей метилирования ДНК, полученные на платформе Illumina 450K (2801 образец), а также локальная выборка, включающая 776 образцов опухолей и контрольные образцы нормальной мозговой ткани, исследованные на платформе Illumina EPIC в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. Для устранения межплатформенных различий (batch-эффект между 450K и EPIC) проведена нормализация данных. Обучающая и тестовая выборки формировались методом стратификации. Модель построена с использованием алгоритма градиентного бустинга над решающими деревьями (gradient boosting on decision trees) с бинарным предсказанием для каждого класса опухоли. Для некоторых классов, таких как медуллобластомы и глиобластомы, дополнительно разработаны мультиклассовые подмодели. Эффективность классификатора оценивалась по показателям точности и воспроизводимости предсказаний.

Результаты. Классификатор продемонстрировал высокую точность (» 0,95) при идентификации как распространенных, так и редких молекулярных классов опухолей ЦНС, включая высокозлокачественную астроцитому с пилоидными признаками (high grade astrocytoma with piloid features). Добавление локальной коллекции образцов повысило гибкость модели, улучшило представительство редких опухолей и снизило долю неопределенных предсказаний.

Выводы. Разработанный в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко классификатор опухолей ЦНС на основе профилей метилирования ДНК демонстрирует высокую точность и сопоставим с зарубежными аналогами. Применение алгоритмов машинного обучения повысило надежность анализа, а включение собственной выборки позволило адаптировать модель к особенностям локального материала. Предложенный подход может использоваться для научных исследований, уточнения диагноза в сложных случаях и внедрения автоматизированных систем молекулярной диагностики опухолей ЦНС.

1. Ostrom Q.T., Francis S.S., Barnholtz-Sloan J.S. Epidemiology of brain and other CNS tumors. Curr Neurol Neurosci Rep. 2021;21(12):68. doi: 10.1007/s11910-021-01152-9. PMID: 34817716; PMCID: PMC8613072.

2. Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., FigarellaBranger D., Hawkins C., Ng H.K., Pfi ster S.M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D.W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-51. doi: 10.1093/neuonc/noab106. PMID: 34185076; PMCID: PMC8328013.

3. Capper D., Jones D.T.W., Sill M., Hovestadt V., Schrimpf D., Sturm D., Koelsche C., Sahm F., Chavez L., Reuss D.E., Kratz A., Wefers A.K., Huang K., Pajtler K.W., Schweizer L., Stichel D., Olar A., Engel N.W., Lindenberg K., Harter P.N., Braczynski A.K., Plate K.H., Dohmen H., Garvalov B.K., Coras R., Hölsken A., Hewer E., Bewerunge-Hudler M., Schick M., Fischer R., Beschorner R., Schittenhelm J., Staszewski O., Wani K., Varlet P., Pages M., Temming P., Lohmann D., Selt F., Witt H., Milde T., Witt O., Aronica E., Giangaspero F., Rushing E., Scheurlen W., Geisenberger C., Rodriguez F.J., Becker A., Preusser M., Haberler C., Bjerkvig R., Cryan J., Farrell M., Deckert M., Hench J., Frank S., Serrano J., Kannan K., Tsirigos A., Brück W., Hofer S., Brehmer S., Seiz-Rosenhagen M., Hänggi D., Hans V., Rozsnoki S., Hansford J.R., Kohlhof P., Kristensen B.W., Lechner M., Lopes B., Mawrin C., Ketter R., Kulozik A., Khatib Z., Heppner F., Koch A., Jouvet A., Keohane C., Mühleisen H., Mueller W., Pohl U., Prinz M., Benner A., Zapatka M., Gottardo N.G., Driever P.H., Kramm C.M., Müller H.L., Rutkowski S., von Hoff K., Frühwald M.C., Gnekow A., Fleischhack G., Tippelt S., Calaminus G., Monoranu C.M., Perry A., Jones C., Jacques T.S., Radlwimmer B., Gessi M., Pietsch T., Schramm J., Schackert G., Westphal M., Reifenberger G., Wesseling P., Weller M., Collins V.P., Blümcke I., Bendszus M., Debus J., Huang A., Jabado N., Northcott P.A., Paulus W., Gajjar A., Robinson G.W., Taylor M.D., Jaunmuktane Z., Ryzhova M., Platten M., Unterberg A., Wick W., Karajannis M.A., Mittelbronn M., Acker T., Hartmann C., Aldape K., Schüller U., Buslei R., Lichter P., Kool M., Herold-Mende C., Ellison D.W., Hasselblatt M., Snuderl M., Brandner S., Korshunov A., von Deimling A., Pfi ster S.M. DNA methylation-based classifi cation of central nervous system tumours. Nature. 2018;555(7697):469–74. doi: 10.1038/nature26000. Epub 2018 Mar 14. PMID: 29539639; PMCID: PMC6093218.

4. Lebrun L., Gilis N., Dausort M., Gillard C., Rusu S., Slimani K., De Witte O., Escande F., Lefranc F., D’Haene N., Maurage C.A., Salmon I. Diagnostic impact of DNA methylation classification in adult and pediatric CNS tumors. Sci Rep. 2025;15(1):2857. doi: 10.1038/s41598-025-87079-4. PMID: 39843975; PMCID: PMC11754448.

5. Рыжова М.В., Галстян С.А., Телышева Е.Н. Значение оценки метилирования ДНК в морфологической диагностике опухолей ЦНС. Архив патологии. 2022;84(3):65–75.

6. Singh J., Sahu S., Mohan T., Mahajan S., Sharma M.C., Sarkar C., Suri V. Current status of DNA methylation profiling in neurooncology as a diagnostic support tool: A review. Neurooncol Pract. 2023;10(6):518–26. doi: 10.1093/nop/npad040. PMID: 38009119; PMCID: PMC10666812.

7. Lee K., Jeon J., Park J.W., Yu S., Won J.K., Kim K., Park C.K., Park S.H. SNUH methylation classifier for CNS tumors. Clin Epigenetics. 2025;17(1):47. doi: 10.1186/s13148-025-01824-0. PMID: 40075518; PMCID: PMC11905536.

8. Sturm D., Capper D., Andreiuolo F., Gessi M., Kölsche C., Reinhardt A., Sievers P., Wefers A.K., Ebrahimi A., Suwala A.K., Gielen G.H., Sill M., Schrimpf D., Stichel D., Hovestadt V., Daenekas B., Rode A., Hamelmann S., Previti C., Jäger N., Buchhalter I., Blattner-Johnson M., Jones B.C., Warmuth-Metz M., Bison B., Grund K., Sutter C., Hirsch S., Dikow N., Hasselblatt M., Schüller U., Koch A., Gerber N.U., White C.L., Buntine M.K., Kinross K., Algar E.M., Hansford J.R., Gottardo N.G., Schuhmann M.U., Thomale U.W., Hernáiz Driever P., Gnekow A., Witt O., Müller H.L., Calaminus G., Fleischhack G., Kordes U., Mynarek M., Rutkowski S., Frühwald M.C., Kramm C.M., von Deimling A., Pietsch T., Sahm F., Pfister S.M., Jones D.T.W. Multiomic neuropathology improves diagnostic accuracy in pediatric neuro-oncology. Nat Med. 2023;29(4):917–26. doi: 10.1038/s41591-023-02255-1. Epub 2023 Mar 16. Erratum in: Nat Med. 2024;30(1):306. doi: 10.1038/s41591-023-02652-6. PMID: 36928815; PMCID: PMC10115638.

9. Cotter J.A., Markowitz A.L., Castañeda E., Yen C.Y., Ostrow D., Hawes D., Ji J. CNS methylation classifiers may misclassify normal developing cerebellar cortex as medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2025;149(1):66. doi: 10.1007/s00401-025-02907-1. PMID: 40549014; PMCID: PMC12185629.

10. Ritchie M.E., Phipson B., Wu D., Hu Y., Law C.W., Shi W., Smyth G.K. limma powers differential expression analyses for RNAsequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res. 2015;43(7):e47. doi: 10.1093/nar/gkv007. Epub 2015 Jan 20. PMID: 25605792; PMCID: PMC4402510.

11. Pajtler K.W., Wen J., Sill M., Lin T., Orisme W., Tang B., Hübner J.M., Ramaswamy V., Jia S., Dalton J.D., Haupfear K., Rogers H.A., Punchihewa C., Lee R., Easton J., Wu G., Ritzmann T.A., Chapman R., Chavez L., Boop F.A., Klimo P., Sabin N.D., Ogg R., Mack S.C., Freibaum B.D., Kim H.J., Witt H., Jones D.T.W., Vo B., Gajjar A., Pounds S., Onar-Thomas A., Roussel M.F., Zhang J., Taylor J.P., Merchant T.E., Grundy R., Tatevossian R.G., Taylor M.D., Pfi ster S.M., Korshunov A., Kool M., Ellison D.W. Molecular heterogeneity and CXorf67 alterations in posterior fossa group A (PFA) ependymomas. Acta Neuropathol. 2018;136(2):211–26. doi: 10.1007/s00401-018-1877-0. Epub 2018 Jun 16. PMID: 29909548; PMCID: PMC6105278.

12. Bender K., Perez E., Chirica M., Onken J., Kahn J., Brenner W., Ehret F., Euskirchen P., Koch A., Capper D., Kaul D. High-grade astrocytoma with piloid features (HGAP): the Charité experience with a new central nervous system tumor entity. J Neurooncol. 2021;153(1):109–20. doi: 10.1007/s11060-021-03749-z. Epub 2021 Apr 27. PMID: 33905054; PMCID: PMC8131327.