Наследственные формы медуллобластомы: алгоритм генетического скрининга на основе балльной системы стратификации

Введение. Медуллобластома – наиболее частая злокачественная опухоль центральной нервной системы у детей, представляющая молекулярно-гетерогенную группу новообразований (подгруппы SHH, WNT, Group 3, Group 4). У 5–15 % пациентов выявляют герминальные мутации в генах предрасположенности (PTCH1, SUFU, TP53, APC, BRCA2, PALB2, ELP1, GPR161), преимущественно в подгруппах SHH и WNT.

Цель исследования – разработать алгоритм скрининга с балльной системой стратификации риска наследственных вариантов медуллобластомы для рационального отбора пациентов на генетическое тестирование.

Материалы и методы. В исследование включена когорта из 26 пациентов с медуллобластомой в возрасте от 0 до 18 лет, получавших химиотерапию в 2024–2025 гг. в ГБУЗ «НПЦ спец.мед.помощи детям ДЗМ». Определение подгруппы медуллобластомы выполнено с использованием технологии NanoString или метилирования ДНК. Генетическая консультация проведена всем пациентам. В 11 случаях выполнено исследование герминальных мутаций ДНК, выделенной из периферической крови с помощью метода параллельного секвенирования (полноэкзомное) и секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. Молекулярная классификация опухоли выполнена у 20 пациентов: SHH – 38 %, WNT – 5 %, Group 3 – 24 %, Group 4 – 29 %. Генетическое тестирование проведено у 11 пациентов, патогенные герминальные варианты выявлены в 6 (55 %) случаях: синдромы Горлина (n = 2), Ли–Фраумени (n = 1), Тюрко 2-го типа (n = 1), анемия Фанкони/PALB2 (n = 1), ELP1-мутация (n = 1). Наследственные формы выявлены исключительно в подгруппах SHH и WNT (100%). Пациенты с патогенными вариантами набрали ³ 4 баллов. В Group 3 и Group 4 патогенные варианты отсутствовали.

Заключение. Генетическое консультирование с тестированием следует считать стандартной процедурой при наблюдении за пациентами с медуллобластомой подгрупп SHH и WNT. Разработанная балльная система обеспечивает выявление 90–95 % наследственных форм заболевания при тестировании 30–40 % пациентов, повышая диагностическую эффективность при оптимизации ресурсов.

1. Suk Y., Gwynne W.D., Burns I., Venugopal C., Singh S.K. Childhood medulloblastoma: an overview. Methods Mol Biol. 2022;2423:1–12. doi: 10.1007/978-1-0716-1952-0_1.

2. Raleigh D., Raff el C., Haas-Kogan D.A. Embryonal tumors. In: Gupta N., Banerjee A., Haas-Kogan D. (eds.). Pediatric CNS tumors. Pediatric Oncology. Springer, Cham, 2017. doi: 10.1007/978-3-319-30789-3_5.

3. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger P.C., Jouvet A., Scheithauer B.W., Kleihues P. The 2007 WHO classifi cation of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 2007;114(2):97–109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4.

4. Ryan S.L., Schwalbe E.C., Cole M., Lu Y., Lusher M.E., Megahed H., O’Toole K., Nicholson S.L., Bognar L., Garami M., Hauser P., Korshunov A., Pfi ster S.M., Williamson D., Taylor R.E., Ellison D.W., Bailey S., Cliff ord S.C. MYC family amplifi cation and clinical riskfactors interact to predict an extremely poor prognosis in childhood medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):501–13. doi: 10.1007/s00401-011-0923-y.

5. Ramaswamy V., Remke M., Bouff et E., Bailey S., Cliff ord S.C., Doz F., Kool M., Dufour C., Vassal G., Milde T., Witt O., von Hoff K., Pietsch T., Northcott P.A., Gajjar A., Robinson G.W., Padovani L., André N., Massimino M., Pizer B., Packer R., Rutkowski S., Pfi ster S.M., Taylor M.D., Pomeroy S.L. Risk stratifi cation of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus. Acta Neuropathol. 2016;131(6):821–31. doi: 10.1007/s00401-016-1569-6.

6. Shi X., Liu S., Sun X., Li Y., Jiang M. Treatment outcomes and prognostic factors for patients with medulloblastoma having defi ned molecular subtypes. Adv Radiat Oncol. 2025;10(9):101796. doi: 10.1016/j.adro.2025.101796.

7. Northcott P.A., Robinson G.W., Kratz C.P., Mabbott D.J., Pomeroy S.L., Cliff ord S.C., Rutkowski S., Ellison D.W., Malkin D., Taylor M.D., Gajjar A., Pfi ster S.M. Medulloblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):11. doi: 10.1038/s41572-019-0063-6.

8. Taylor M.D., Northcott P.A., Korshunov A., Remke M., Cho Y.J., Cliff ord S.C., Eberhart C.G., Parsons D.W., Rutkowski S., Gajjar A., Ellison D.W., Lichter P., Gilbertson R.J., Pomeroy S.L., Kool M., Pfi ster S.M. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol. 2012;123(4):465–72. doi: 10.1007/s00401-011-0922-z.

9. Waszak S.M., Northcott P.A., Buchhalter I., Robinson G.W., Sutter C., Groebner S., Grund K.B., Brugières L., Jones D.T.W., Pajtler K.W., Morrissy A.S., Kool M., Sturm D., Chavez L., Ernst A., Brabetz S., Hain M., Zichner T., Segura-Wang M., Weischenfeldt J., Rausch T., Mardin B.R., Zhou X., Baciu C., Lawerenz C., Chan J.A., Varlet P., Guerrini-Rousseau L., Fults D.W., Grajkowska W., Hauser P., Jabado N., Ra Y.S., Zitterbart K., Shringarpure S.S., De La Vega F.M., Bustamante C.D., Ng H.K., Perry A., MacDonald T.J., Hernáiz Driever P., Bendel A.E., Bowers D.C., McCowage G., Chintagumpala M.M., Cohn R., Hassall T., Fleischhack G., Eggen T., Wesenberg F., Feychting M., Lannering B., Schüz J., Johansen C., Andersen T.V., Röösli M., Kuehni C.E., Grotzer M., Kjaerheim K., Monoranu C.M., Archer T.C., Duke E., Pomeroy S.L., Shelagh R., Frank S., Sumerauer D., Scheurlen W., Ryzhova M.V., Milde T., Kratz C.P., Samuel D., Zhang J., Solomon D.A., Marra M., Eils R., Bartram C.R., von Hoff K., Rutkowski S., Ramaswamy V., Gilbertson R.J., Korshunov A., Taylor M.D., Lichter P., Malkin D., Gajjar A., Korbel J.O., Pfi ster S.M. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol. 2018;19(6):785–98. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30242-0.

10. Guerrini-Rousseau L., Dufour C., Varlet P., Masliah-Planchon J., Bourdeaut F., Guillaud-Bataille M., Abbas R., Bertozzi A.I., Fouyssac F., Huybrechts S., Puget S., Bressac-De Paillerets B., Caron O., Sevenet N., Dimaria M., Villebasse S., Delattre O., Valteau-Couanet D., Grill J., Brugières L. Germline SUFU mutation carriers and medulloblastoma: clinical characteristics, cancer risk, and prognosis. Neuro Oncol. 2018;20(8):1122–32. doi: 10.1093/neuonc/nox228.

11. Foulkes W.D., Kamihara J., Evans D.G.R., Brugières L., Bourdeaut F., Molenaar J.J., Walsh M.F., Brodeur G.M., Diller L. Cancer surveillance in Gorlin syndrome and rhabdoid tumor predisposition syndrome. Clin Cancer Res. 2017;23(12):62–7. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-17-0595.

12. Kolodziejczak A.S., Guerrini-Rousseau L., Planchon J.M., Ecker J., Selt F., Mynarek M., Obrecht D., Sill M., Autry R.J., Stutheit-Zhao E., Hirsch S., Amouyal E., Dufour C., Ayrault O., Torrejon J., Waszak S.M., Ramaswamy V., Pentikainen V., Demir H.A., Cliff ord S.C., Schwalbe E.C., Massimi L., Snuderl M., Galbraith K., Karajannis M.A., Hill K., Li B.K., Walsh M., White C.L., Redmond S., Loizos L., Jakob M., Kordes U.R., Schmid I., Hauer J., Blattmann C., Filippidou M., Piccolo G., Scheurlen W., Farrag A., Grund K., Sutter C., Pietsch T., Frank S., Schewe D.M., Malkin D., Ben-Arush M., Sehested A., Wong T.T., Wu K.S., Liu Y.L., Carceller F., Mueller S., Stoller S., Taylor M.D., Tabori U., Bouff et E., Kool M., Sahm F., von Deimling A., Korshunov A., von Hoff K., Kratz C.P., Sturm D., Jones D.T.W., Rutkowski S., van Tilburg C.M., Witt O., Bougeard G., Pajtler K.W., Pfi ster S.M., Bourdeaut F., Milde T. Clinical outcome of pediatric medulloblastoma patients with Li–Fraumeni syndrome. Neuro Oncol. 2023;25(12):2273–86. doi: 10.1093/neuonc/noad114.

13. Zhukova N., Ramaswamy V., Remke M., Pfaff E., Shih D.J., Martin D.C., Castelo-Branco P., Baskin B., Ray P.N., Bouff et E., von Bueren A.O., Jones D.T., Northcott P.A., Kool M., Sturm D., Pugh T.J., Pomeroy S.L., Cho Y.J., Pietsch T., Gessi M., Rutkowski S., Bognar L., Klekner A., Cho B.K., Kim S.K., Wang K.C., Eberhart C.G., Fevre-Montange M., Fouladi M., French P.J., Kros M., Grajkowska W.A., Gupta N., Weiss W.A., Hauser P., Jabado N., Jouvet A., Jung S., Kumabe T., Lach B., Leonard J.R., Rubin J.B., Liau L.M., Massimi L., Pollack I.F., Shin Ra Y., Van Meir E.G., Zitterbart K., Schüller U., Hill R.M., Lindsey J.C., Schwalbe E.C., Bailey S., Ellison D.W., Hawkins C., Malkin D., Cliff ord S.C., Korshunov A., Pfi ster S., Taylor M.D., Tabori U. Subgroup-specifi c prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol. 2013;31(23):2927–35. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5052.

14. Hamilton S.R., Liu B., Parsons R.E., Papadopoulos N., Jen J., Powell S.M., Krush A.J., Berk T., Cohen Z., Tetu B., Burger P.C., Wood P.A., Taqi F., Booker S.V., Petersen G.M., Off erhaus J.A., Tersmette A.C., Giardiello F.M., Vogelstein B., Kinzler K.W. The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med. 1995;332(13):839–47. doi: 10.1056/NEJM199503303321302.

15. Khattab A., Monga D.K. Turcot syndrome. [Electronic resource]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534782/ (appeal date: 20.02.2026).

16. Rees D., Gianferante D.M., Kim J., Stavrou T., Reaman G., Sapkota Y., Gramatges M.M., Morton L.M., Hudson M.M., Armstrong G.T., Freedman N.D., Huang W.Y., Diver W.R., Lori A., Luo W., Hicks B.D., Liu J., Hutchinson A.A., Goldstein A.M., Mirabello L. Frequency of pathogenic germline variants in pediatric medulloblastoma survivors. Front Oncol. 2024;14:1441958. doi: 10.3389/fonc.2024.1441958.

17. Northcott P.A., Korshunov A., Witt H., Hielscher T., Eberhart C.G., Mack S., Bouff et E., Cliff ord S.C., Hawkins C.E., French P., Rutka J.T., Pfi ster S., Taylor M.D. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29(11):1408–14. doi: 10.1200/JCO.2009.27.4324.

18. Robinson G.W., Kaste S.C., Chemaitilly W., Bowers D.C., Laughton S., Smith A., Gottardo N.G., Partap S., Bendel A., Wright K.D., Orr B.A., Warner W.C., Onar-Thomas A., Gajjar A. Irreversible growth plate fusions in children with medulloblastoma treated with a targeted hedgehog pathway inhibitor. Oncotarget. 2017;8(41):69295–302. doi: 10.18632/oncotarget.20619.

19. Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Измайлов А.А., Меньшиков И.А., Султанбаева Н.И., Попова Е.В., Хамматова Л.А. Перспективы PARP-ингибиторов при лечении BRCA-ассоциированного рака поджелудочной железы. Обзор литературы. Креативная хирургия и онкология. 2022;12(1):48–55. doi: 10.24060/2076-3093-2022-12-1-48-55.