Использование активных методов детоксикации при замедленной элиминации метотрексата после высокодозной инфузии у ребенка с остеогенной саркомой: клиническое наблюдение

В статье представлено описание клинического случая замедленной элиминации метотрексата (MTX) после его высокодозной инфузии у пациента 12 лет с морфологически верифицированной остеогенной саркомой проксимального метадиафиза левой большеберцовой кости, получавшего специфическую лекарственную терапию в клинике ФГБУ «НИИ онкологии Н.Н. Петрова» по программе EURAMOS. Общее время выведения MTX у больного было увеличено до 144 ч, сопровождалось почечной, печеночной и гематологической токсичностью II–IV степени. Вышеперечисленные состояния были купированы проведением заместительной, инфузионной и симптоматической терапии. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии на 12-е сутки после инфузии MTX. Как правило, пролонгированное выведение MTX связано с нарушением функции ферментов, участвующих во внутриклеточном метаболизме цитостатика. Рассмотрены сведения о фармакокинетике и фармакодинамике препарата, которые в немалой степени помогают объяснить причины нарушения выведения MTX из сыворотки крови. Уже известны гены, мутации в которых влияют на функцию ферментов и метаболизм MTX, замедляя элиминацию последнего и увеличивая его токсичность. В статье описана методика применения высоких доз антагониста антифолатов лейковорина (кальция фолината) и интенсификации эфферентной терапии с применением процедур плазмообмена. Предложен подробный алгоритм лечения различных осложнений, связанных с замедленным выведением MTX из сыворотки крови.

1. Crews K.R., Liu T., Rodriguez-Galindo C. High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma. Cancer 2004;100(8):1724-33. https://doi.org/10.1002/ cncr.20152.

2. Ferreri A.J.M., Guerra E., Regazzi M. et al. Area under the curve of methotrexate and creatinine clearance are outcome-determining factors in primary CNS lymphomas. Br J Cancer 2004;90(2):353-8. https://doi.org/10.1038/ sj.bjc.6601472.

3. Joerger M., Huitema A.D., Krähenbühl S. et al. Methotrexate area under the curve is an important outcome predictor in patients with primary CNS lymphoma: A pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis from the IELSG no. 20 trial. Br J Cancer 2010;102(4):673-7. https://doi.org/10.1038/sj. bjc.6605559.

4. Невожай Д.В., Будзынская Р., Каньская У. и др. Современные представления о механизме противоопухолевого действия метотрексата и устойчивости к нему. Тихоокеанский медицинский журнал 2006;4:12-6. [Nevozhaj D.V., Budzynskaya R., Kan’skaya U. et al. Modern ideas about the mechanism of antineoplastic action of methotrexate and resistance to it. Tihookeanskiy medicinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal 2006;4:12-6. (In Russ.)].

5. Lee K.M., Lee H.W., Kim S.Y. et al. Two pediatric osteosarcoma cases with delayed methotrexate excretion: its clinical course and management. Cancer Res Treat 2011;43(1):67-70. https://doi.org/10.4143/ crt.2011.43.1.67.

6. Al-Turkmani M.R., Law T., Narla A., Kellogg M.D. Difficulty measuring methotrexate in a patient with high-dose methotrexate-induced nephrotoxicity. Clin Chem 2010;56(12):1792-4. https://doi.org/10.1373/ clinchem.2010.144824.

7. Ikeda H., Kihira K., Kuwata N. et al. Early recognition of patients with decreased methotrexate clearance following high-dose methotrexate infusion therapy. Hiroshima J Med Sci 1996;45(2):57-62. PMID: 8810132.

8. Widemann B.C., Balis F.M., Kim A. et al. Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol 2010;28(25):3979-86. https://doi.org/10.1200/ JCO.2009.25.4540.

9. Кулева С.А. Замедленная элиминация метотрексата после высокодозной инфузии. Вопросы онкологии 2013;1: 126-31. [Kuleva S.A. Delayed elimination of methotrexate after high-dose infusion. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2013;1:126-31. (In Russ.)].

10. Кулева С.А., Карелов А.Е. Способ лечения замедленной элиминации метотрексата после его высокодозной инфузии при опухолях головного мозга. Патент на изобретение 2516924, опубликовано 20.05.2014. Бюллетень № 14. http://www.freepatent.ru/images/img_ patents/2/2516/2516924/patent-2516924. pdf. [Kuleva S.A., Karelov A.E. The method of treatment of delayed elimination of methotrexate after its high-dose infusion in brain tumors. Patent for invention 2516924, published May 20, 2014. Bulletin No. 14. (In Russ.)].

11. Bremnes R.M., Slørdal L., Wist E., Aarbakke J. Formation and elimination of 7-hydroxymethotrexate in the rat in vivo after methotrexate administration. Cancer Res 1989;49(9):2460-4. PMID: 2706634.

12. Widemann B.C., Sung E., Anderson L. et al. Pharmacokinetics and metabolism of the methotrexate metabolite 2, 4-diamino-N(10)-methylpteroic acid. J Pharmacol Exp Ther 2000;294(3):894-901. PMID: 10945838.

13. Joerger M., Huitema A.D., van den Bongard H.J. et al. Determitants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer patients. Br J Clin Pharmacol 2006;62(1):71-80. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2005.02513.x.

14. Пименова М.А., Соколов А.Н., Бирюкова Л.С. и др. Экстремально высокая концентрация метотрексата в сыворотке крови, сопровождавшаяся острой почечной недостаточностью у больного острым лимфобластным лейкозом после высокодозной консолидации. Терапевтический архив 2011;83(7):58-61. [Pimenova M.A., Sokolov A.N., Biryukova L.S. et al. Extremely high concentration of mexotrexate in blood serum leading to development of acute renal failure in a patient with acute lymphoblastic leukemia after high-dose consolidation. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2011;83(7):58-61. (In Russ.)].

15. Vlaming M.L., van Esch A., Pala Z. et al. Abcc2 (Mrp2), Abcc3 (Mrp3), and Abcg2 (Bcrp1) are the main determinants for rapid elimination of methotrexate and its toxic metabolite 7-hydroxymethotrexate in vivo. Mol Cancer Ther 2009;8(12):3350-9. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-09-0668.

16. Mashhadi M.A., Kaykhaei M.A., Sanadgol H. Low prevalence of high-dose methotrexate nephropathy in patients with malignancy. Iran J Kidney Dis 2012;6(2):105-9. PMID: 22388607.

17. Widemann B.C., Adamson P.C. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. Oncologist 2006;11(6):694-703. https://doi.org/10.1634/theoncologist.11-6-694.

18. Treon S.P., Chabner B.A. Concepts in use of high-dose methotrexate therapy. Clin Chem 1996;42(8 Pt 2):1322-9. PMID: 8697606.

19. Sowers R., Wenzel B.D., Richardson C. et al. Impairment of methotrexate transport is common in osteosarcoma tumor samples. Sarcoma 2011;2011:834170. https://doi.org/10.1155/2011/834170