Preview

Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО)

Расширенный поиск

Использование комбинации цитогенетических факторов риска и молекулярно-генетических показателей, выявляемых методом множественной лигазно-зависимой амплификации зондов, для прогнозирования исходов лечения острого лимфобластного лейкоза из B-линейных предшественников у детей не дает существенных преимуществ по сравнению с изолированной оценкой делеций в гене IKZF1

https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-1-34-43

Полный текст:

Аннотация

Целью работы являлась оценка прогностического значения комбинации цитогенетических и молекулярно-генетических показателей, выявляемых методом множественной лигазно-зависимой амплификации зондов (Multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA) у 142 детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из B-линейных предшественников (ВП-ОЛЛ). В группу низкого генетического риска (НГР) вошли 114 пациентов с транслокацией t(12;21)(p13;q22)/ETV6-RUNX1 или высокой гипердиплоидией с отсутствием делеций генов IKZF1, PAX5, ETV6, RB1, BTG1, EBF1, CDKN2A/2B и в псевдоаутосомном регионе PAR1, или с единичными делециями генов ETV6/PAX5/BTG1, или наличием делеций гена ETV6 с одной дополнительной делецией BTG1/PAX5/CDKN2A/B. Всех остальных пациентов (n = 28) относили к группе высокого генетического риска (ВГР). Пациенты ВГР были достоверно старше (p = 0,015), чаще стратифицировались в группу высокого риска протокола ALL-MB-2008 (p = 0,001), имели высокий инициальный лейкоцитоз (p = 0,008), M3-статус костного мозга на 15-й день индукционной терапии (p = 0,002), отсутствие гематологической ремиссии на 36-й день (p = 0,039) по сравнению с группой НГР. Больные группы ВГР имели статистически значимо более низкие бессобытийную выживаемость (БСВ) (0,59 ± 0,11 и 0,88 ± 0,03; p = 0,0008) и общую выживаемость (ОВ) (0,63 ± 0,15 и 0,93 ± 0,02; p = 0,0050), а также более высокую кумулятивную частоту развития рецидива (КЧР) (0,38 ± 0,12 и 0,06 ± 0,02; p < 0,0001) по сравнению с группой НГР. Деление на группы генетического риска сохраняло прогностическое значение и в многофакторном анализе по влиянию на БСВ (относительный риск (ОР) – 2,659; 95 % ДИ 1,047– 6,755; p = 0,040) и КЧР (ОР – 3,864; 95 % ДИ 1,226–12,183; p = 0,021), но не влияло на ОВ (ОР – 1,479; 95 % ДИ 0,356–6,139; p = 0,590). Деление на группы генетического риска утрачивало свою прогностическую роль в группе «другие B-линейные ОЛЛ». Большинство неблагоприятных событий (9 из 10) и рецидивов (8 из 9) у пациентов группы ВГР было выявлено при наличии у них делеций IKZF1. Более того, все 15 пациентов с делециями IKZF1 были отнесены нами к группе ВГР. В связи с этим при включении делеций IKZF1 в многофакторную модель группа ВГР утрачивала свое неблагоприятное значение как по влиянию на риск неблагоприятного события (ОР – 0,696; 95 % ДИ 0,086–5,636; p = 0,735), так и на риск рецидива (ОР – 0,511; 95 % ДИ 0,053–4,924; p = 0,561), в то время как делеции IKZF1 сохраняли свое негативное влияние и на БСВ (ОР – 4,292; 95 % ДИ 1,521–12,911; p = 0,006), и на риск рецидива (ОР – 9,163; 95 % ДИ 3,131–26,815; p < 0,001). Таким образом, использование комбинации цитогенетических групп риска и MLPA-маркеров для прогнозирования исходов лечения ВП-ОЛЛ у детей не дает существенных преимуществ по сравнению с изолированной оценкой делеций в гене IKZF1. 

Об авторах

Г. А. Цаур
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»; ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения РАН»; ФГБОУ ВО «Уральский государствен- ный медицинский университет» Минздрава России
Россия

Григорий Анатольевич Цаур 

620030, Екатеринбург



А. Е. Друй
ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»; ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


А. Г. Солодовников
ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»; ФГБОУ ВО «Уральский государствен- ный медицинский университет» Минздрава России
Россия
620030, Екатеринбург, ул. Репина, 3


А. М. Попов
ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1



А. П. Шапочник
ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»
Россия
460021, Оренбург, просп. Гагарина, 11


Л. В. Вахонина
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»
Россия
620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22, корп. А;


А. А. Власова
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»
Россия

620149, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, 32




O. Р. Аракаев
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»
Россия
620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22, корп. А;


Т. О. Ригер
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»
Россия
620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22, корп. А;


Т. Ю. Вержбицкая
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; Россия, ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»
Россия
620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22, корп. А;


Ю. В. Ольшанская
ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия
117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1; испансер»


Е. В. Шориков
ООО «ПЭТ-Технолоджи»
Россия
620905, Екатеринбург, ул. Соболева, 29, стр. 8


С. В. Цвиренко
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
620030, Екатеринбург, ул. Репина, 3


Л. И. Савельев
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; Россия, 6 ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»;
Россия
, 620030, Екатеринбург, ул. Репина, 3


Е. В. Фечина
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; Россия, 6 ГАУЗ СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»
Россия
620049, Екатеринбург, ул. Первомайская, 106


Список литературы

1. Mullighan C., Su X., Zhang J. et al.; Children’s Oncology Group. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009;360(5):470–80. doi: 10.1056/NEJMoa0808253.

2. Kuiper R., Waanders E., van der Velden V. et al. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL. Leukemia 2010;24(7):1258–64. doi: 10.1038/leu.2010.87.

3. Olsson L., Albitar F., Castor A. et al. Cooperative genetic changes in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with deletions or mutations of IKZF1. Genes Chromosomes Cancer 2015;54(5):315–25. doi: 10.1002/ gcc.22245.

4. Boer J., van der Veer A., Rizopoulos D. et al. Prognostic value of rare IKZF1 deletion in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: an international collaborative study. Leukemia 2016;30(1):32–8. doi: 10.1038/leu.2015.199.

5. Dorge P., Meissner B., Zimmermann M. et al. IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Haematologica 2013;98(3):428– 32. doi: 10.3324/haematol.2011.056135.

6. Chen I.M., Harvey R., Mullighan C. et al. Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Oncology Group Study. Blood 2012;119(15):3512–22. doi: 10.1182/blood-2011-11-394221.

7. Palmi C., Valsecchi M.G., Longinotti G. et al. What is the relevance of Ikaros gene deletions as a prognostic marker in pediatric Philadelphia-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia? Haematologica 2013;98(8):1226–31. doi: 10.3324/haematol.2012.075432.

8. Ofverholm I., Tran A.N., Heyman M. et al. Impact of IKZF1 deletions and PAX5 amplifications in pediatric B-cell precursor ALL treated according to NOPHO protocols. Leukemia 2013;27(9):1936–9. doi: 10.1038/leu.2013.92.

9. Цаур Г.А., Друй А.Е., Солодовников А.Г. и др. Делеции гена IKZF1 – независимый прогностический фактор у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Онкогематология 2016;11(4):33–48. [Tsaur G.A., Druy A.E., Solodovnikov A.G. et al. IKZF1 deletions are independent prognostic factor in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2016;11(4):33–48. (In Russ.)].

10. Kuiper R., Schoenmakers E., van Reijmersdal S. et al. High-resolution genomic profiling of childhood ALL reveals novel recurrent genetic lesions affecting pathways involved in lymphocyte differentiation and cell cycle progression. Leukemia 2007;21(6):1258–66. doi: 10.1038/sj.leu.2404691.

11. Mullighan C., Goorha S., Radtke I. et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 2007;446(7137):758–64. doi: 10.1038/nature05690.

12. Mullighan C., Miller C., Radtke I. et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature 2008;453(7191):110–4. doi: 10.1038/nature06866.

13. Martinelli G., Iacobucci I., Storlazzi C.T. et al. IKZF1 (Ikaros) deletions in BCR-ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia are associated with short disease-free survival and high rate of cumulative incidence of relapse: a GIMEMA AL WP report. J Clin Oncol 2009;27(31):5202–7. doi: 10.1200/JCO.2008.21.6408.

14. Nakayama H., Ishimaru F., Avitahl N. et al. Decreases in Ikaros activity correlate with blast crisis in patients with chronic myelogenous leukemia. Cancer Res 1999;59(16):3931–4. PMID: 10463586.

15. van der Veer A., Waanders E., Pieters R. et al. Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 2013;122(15):2622–9. doi: 10.1182/ blood-2012-10-462358.

16. Buitenkamp T., Pieters R., Gallimore N. et al. Outcome in children with Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia 2012;26(10):2204–11. doi: 10.1038/leu.2012.84.

17. Moorman A., Ensor H., Richards S. et al. Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol 2010;11(5):429–38. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70066-8.

18. Moorman A., Enshaei A., Schwab C. et al A novel integrated cytogenetic and genomic classification refines risk stratification in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood 2014;124(9):1434–44. doi: 10.1182/blood-2014-03-562918.

19. Stanulla M., Dagdan E., Zaliova M. et al. IKZF1plus defines a new minimal residual disease-dependent very poor prognostic profile in pediatric B cell precursor acute lymphoblastic leukemia. JCO [Accepted for publication].

20. Литвинов Д.В., Карелин А.Ф., Романова К.И. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы. Доктор.Ру 2015;(10):30–7. [Litvinov D.V., Karelin A.F., Romanova K.I. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children: current possibilities and unsolved problems. Doctor.ru 2015;(10): 30–7. (In Russ.)].

21. Цаур Г.А., Попов А.М., Фечина Л.Г., Румянцев С.А. Методические основы диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни при острых лейкозах у детей первого года жизни. Онкогематология 2016;11(1):62–74. [Tsaur G.A., Popov A.M., Fechina L.G., Rumyantsev S.A. Methodological aspects of diagnostics and minimal residual disease monitoring in infant acute leukemias. Onkogematologia = Oncohematology 2016;11(1):62–74. (In Russ.)].

22. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Алгоритм применения проточной цитометрии для мониторинга минимальной остаточной болезни при CD10-негативном остром лимфобластном лейкозе из В-линейных предшественников. Вопросы диагностики в педиатрии 2012;5:31–5. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Methodology of flow cytometry application for minimal residual disease monitoring in childhood CD10-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Voprosy diagnostiki v pediatrii = Diagnostics in Pediatrics 2012;5:31–5. (In Russ.)].

23. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Применение проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию по протоколам со сниженной интенсивностью. Онкогематология 2015;10(4):44–55. [Popov А.M.,Verzhbitskaya Т.Yu., Tsaur G.A. et al. Flow cytometric minimal residual disease monitoring in children with acute lymphoblastic leukemia treated by regimens with reduced intensity. Onkogematologia = Oncohematology 2015;10(4): 44–55. (In Russ.)].

24. Patel S., Mason C., Glenn M. et al Genomic analysis of adult B-ALL identifies potential markers of shorter survival. Leuk Res 2017;56:44–51. doi: 10.1016/j.leukres.2017.01.034.

25. Caye A., Beldjord Kh., Mass-Malo K. et al. Breakpoint-specific multiplex polymerase chain reaction allows the detection of IKZF1 intragenic deletions and minimal residual disease monitoring in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2013;98(4):597–601. doi: 10.3324/haematol.2012.073965.

26. Schwab C., Jones L., Morrison H. et al. Evaluation of multiplex ligation-dependent probe amplification as a method for the detection of copy number abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2010;49(12):1104–13. doi: 10.1002/gcc.20818.

27. Moorman A., Richards S., Robinson H. et al. Prognosis of children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) and intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21). Blood 2007;109(6):2327–30. doi: 10.1182/blood-2006-08-040436.


Для цитирования:


Цаур Г.А., Друй А.Е., Солодовников А.Г., Попов А.М., Шапочник А.П., Вахонина Л.В., Власова А.А., Аракаев O.Р., Ригер Т.О., Вержбицкая Т.Ю., Ольшанская Ю.В., Шориков Е.В., Цвиренко С.В., Савельев Л.И., Фечина Е.В. Использование комбинации цитогенетических факторов риска и молекулярно-генетических показателей, выявляемых методом множественной лигазно-зависимой амплификации зондов, для прогнозирования исходов лечения острого лимфобластного лейкоза из B-линейных предшественников у детей не дает существенных преимуществ по сравнению с изолированной оценкой делеций в гене IKZF1. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2018;5(1):34-43. https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-1-34-43

For citation:


Tsaur G.A., Druy A.Е., Solodonikov A.G., Popov A.M., Shapochnik A.P., Vakhonina L.V., Vlasova A.A., Arakaev О.R., Riger T.O., Verzhbitskaya T.Y., Olshanskaya Y.V., Shorikov E.V., Tsvirenko A.V., Saveliev L.I., Fechina L.G. Application of cytogenetic risk factors and molecular markers, assessed by multiplex ligation-dependent probe amplification for prognosis of outcome in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia do not bring any advantage over detection of isolated IKZF1 deletion. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2018;5(1):34-43. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-1-34-43

Просмотров: 180


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2311-1267 (Print)
ISSN 2413-5496 (Online)