Генерализованный остеопетроз: показания, эффективность и особенности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (собственный опыт)

Генерализованный остеопетроз (ГО) – это редкое наследственное заболевание, характеризующееся системным склерозированием костей скелета, нарушением костно-мозгового кроветворения и, как следствие, развитием тяжелой анемии, очагов экстрамедуллярного кроветворения в различных паренхиматозных органах. Проблема ГО актуальна и для Российской Федерации. Радикальным методом терапии является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В статье приведен опыт лечения пациентов с ГО в отделении трансплантации костного мозга РДКБ.

В период с 2010 по 2017 г. алло-ТГСК выполнена 6 пациентам с аутосомно-рецессивной формой ГО. Медиана возраста – 5,5 года (1–11 лет). Алло-ТГСК выполнялась с использованием миелоаблативного режима кондиционирования с включением препаратов треосульфан, флударабин и мелфалан. Восстановление донорского лейкопоэза было зафиксировано у 5 из 6 пациентов. У 1 больного, реципиента пуповинной крови, восстановления донорского лейкопоэза не произошло. В раннем посттрансплантационном периоде тяжелых токсических осложнений зафиксировано не было. У 1 пациента была зафиксирована реакция «трансплантат против хозяина», кожная форма I степени. У 5 больных через 2–5 мес после ТГСК отмечалась гиперкальциемия, купированная введением бисфосфонатов. Один пациент с нейродегенеративной формой болезни умер в раннем посттрансплантационном периоде на фоне нарастания гидроцефально-гипертензионного синдрома (у него был зафиксирован донорский гемопоэз). У 4 пациентов с успешной алло-ТГСК длительность наблюдения составила от 5 до 42 мес (медиана – 26 мес). После ТГСК у больных отмечается полное восстановление гемопоэза, частичная коррекция деформации черепа, ускорение темпов роста длины тела.

Таким образом, алло-ТГСК является эффективным методом системного контроля заболевания. Поражение центральной нервной системы не корригируется алло-ТГСК, что требует как можно более ранней диагностики и начала радикальной терапии до наступления тяжелой инвалидизации. 

1. Villa A., Guerrini M.M., Cassani B., Pangrazio A., Sobacchi C. Infantile malignant, autosomal recessive osteopetrosis: the rich and the poor. Calcif Tissue Int 2009;84(1):1– 12. doi: 10.1007/s00223-008-9196-4.

2. Steward C.G. Hematopoietic stem cell transplantation for osteopetrosis. Pediatr Clin North Am 2010;57(1):171–80. doi: 10.1016/j.pcl.2009.11.006.

3. Teti A., Econs M.J. Osteopetroses, emphasizing potential approaches to treatment. Bone 2017;102:50–59. doi: 10.1016/j.bone.2017.02.002.

4. Coccia P.F., Krivit W., Cervenka J. et al. Successful bone-marrow transplantation for infantile malignant osteopetrosis. N Engl J Med 1980;302(13):701–8. doi: 10.1056/NEJM198003273021301.

5. Gerritsen E.J., Vossen J.M., Fasth A. et al. Bone marrow transplantation for autosomal recessive osteopetrosis. A report from the Working Party on Inborn Errors of the European Bone Marrow Transplantation Group. J Pediatr 1994;125(6 Pt 1):896-902. PMID: 7996361.

6. Sobacchi C., Schulz A., Coxon F.P., Villa A., Helfrich M.H. Osteopetrosis: genetics, treatment and new insights into osteoclast function. Nat Rev Endocrinol 2013;9(9):522–36. doi: 10.1038/nrendo.2013.137.

7. Bliznetz E.A., Tverskaya S.M., Zinchenko R.A. et al. Genetic analysis of autosomal recessive osteopetrosis in Chuvashiya: the unique splice site mutation in TCIRG1 gene spread by the founder effect. Eur J Hum Genet 2009;17(5):664–72. doi: 10.1038/ejhg.2008.234.

8. Schulz A. Osteopetrosis – Consensus Guidelines of the ESID and the EBMT Working Party Inborn Errors [online], 2011: https://esid.org/layout/set/print/Working-Parties/Inborn-Errors-Working-Party-IEWP/Resources/UPDATE-on-the-study-Genotype-phenotype-correlation-and-resulting-treatment-decisions-in-Osteopetrosis.

9. Askmyr M.K., Fasth A., Richter J. Towards a better understanding and new therapeutics of osteopetrosis. Br J Haematol 2008;140(6):597–609. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.06983.x.

10. Stark Z., Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis 2009;4:5. doi: 10.1186/1750-1172-4-5.

11. Balemans W., Van Wesenbeeck L., Van Hul W. A clinical and molecular overview of the human osteopetroses. Calcif Tissue Int 2005;77(5):263–74. doi: 10.1007/s00223- 005-0027-6.

12. Van Wesenbeeck L., Van Hul W. Lessons from osteopetrotic mutations in animals: impact on our current understanding of osteoclast biology. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2005;15(2):133–62. PMID: 16022633.

13. Rodan G.A., Martin T.J. Therapeutic approaches to bone diseases. Science 2000;289(5484):1508–14. PMID: 10968781.

14. Blin-Wakkach C., Bernard F., Carle G.F. [Osteopetrosis, from mouse to man]. [Article in French]. Med Sci (Paris) 2004;20(1):61–7. doi: 10.1051/medsci/200420161.

15. Kasper D., Planells-Cases R., Fuhrmann J.C. et al. Loss of the chloride chan nel ClC-7 leads to lysosomal storage disease and neurodegeneration. EMBO J 2005;24(5):1079–91. doi: 10.1038/sj.emboj.7600576.

16. Scott W.W., Weprin B.E., Swift D.M. A unifying theory for the multifactorial origin of cerebellar tonsillar herniation and hydrocephalus in osteopetrosis. J Neurosurg Pediatr 2014;14(6):665–73. doi: 10.3171/2014.8.PEDS14190.

17. Stella I., Vinchon M., Guerreschi P., De Berranger E., Bouacha I. Case update on cranial osteopetrosis: which is the role of the neurosurgeon? Childs Nerv Syst 2017;33(12):2181–6. doi: 10.1007/s00381-017-3553-4.

18. Moshous D., Touzot F., Castelle M. et al. Excellent donor engraftment after T-cell replete haploidentical bone marrow transplantation in Malignant Infantile Osteopetrosis-a preliminary single center experience. Bone Marrow Tansplant 2016;51:261.

19. Chiesa R., Ruggeri A., Paviglianiti A. et al.; Eurocord, Inborn Errors Working Party, Cell Therapy, Immunobiology Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Outcomes after Unrelated Umbilical Cord Blood Transplantation for Children with Osteopetrosis. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(11):1997–2002. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.07.015.

20. Natsheh J., Drozdinsky G., Simanovsky N. et al. Improved Outcomes of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With Infantile Malignant Osteopetrosis Using Fludarabine-Based Conditioning. Pediatr Blood Cancer 2016;63(3):535–40. doi: 10.1002/pbc.25801.

21. Driessen G.J., Gerritsen E.J., Fischer A. et al. Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplant 2003;32(7):657–63. doi: 10.1038/sj.bmt.1704194.

22. Orchard P.J., Fasth A.L., Le Rademacher J. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for infantile osteopetrosis. Blood 2015;126(2):270–6. doi: 10.1182/blood-2015-01-62554119.

23. Schulz A.S., Fremond M.-L., Furlan I. et al. Improved Outcome of HSCT in Infantile Osteopetrosis – the Paris and Ulm experience. Bone Marrow Transplant 2015;50(S1):S43; abstr. O073.