Анализ донор-ассоциированных факторов при неродственных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток у детей с незлокачественными заболеваниями

Выбор оптимального донора при отсутствии HLA-совместимого родственника, а также анализ рисков трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) крайне актуален, в особенности у пациентов с незлокачественными заболеваниями. В статье выполнен анализ 99 аллогенных ТГСК от неродственных доноров в отделении трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы. В анализ были включены пациенты с приобретенными и врожденными формами незлокачественных заболеваний. Выбор оптимального неродственного донора при отсутствии совместимого родственного донора, а также анализ рисков проведения терапии требует изучения факторов, влияющих на результат лечения у данной группы пациентов. Было показано, что уровень 2-летней общей выживаемости (ОВ) составил 74 % (стандартное отклонение ± 4,7 %). При этом клинические проявления острой реакции «трансплантат против хозяина» I–IV степени зарегистрированы у 67 % (n = 66) больных, а тяжелые формы III–IV степени – у 13 % (n = 13) детей. Хроническая форма реакции «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) наблюдалась у 29 % (n = 29) пациентов. При изучении факторов, связанных с донором, было обнаружено негативное влияние различий по системе HLA на частоту развития хрРТПХ – у (9/10) HLA-несовместимого донора она была выше на 29 % (р = 0,019). Увеличение возраста донора на каждые 10 лет последовательно снижает ОВ на 9–11 % (р = 0,117), однако ОВ с донором старше 46 лет составила 100 % (n = 7). Не было обнаружено влияния на ОВ следующих по совместимости с реципиентом факторов: по полу, группе крови, серостатус по цитомегаловирусу (ЦМВ). Отмечено, что сочетание ЦМВ-позитивного серостатуса донора и негативного статуса реципиента увеличивает риск отторжения трансплантата до 50 % в сравнении с другими вариантами ЦМВ-серостатуса (р = 0,001). В целом была отмечена возможность выполнения ТГСК от неродственного донора для пациентов с незлокачественными заболеваниями и возможные пути подбора оптимального донора.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. 

1. Sevilla J., Fernández-Plaza S., Diaz M.A., Madero L.; Paediatric Disease Working Party of the EBMT. Hematopoietic transplantation for bone marrow failure syndromes and thalassemia. Bone Marrow Transplant 2005;35 Suppl 1:S17–21. doi: 10.1038/sj.bmt.1704838.

2. Storb R., Blume K.G., O’Donnell M.R., Chauncey T., Forman S.J., Deeg H.J., Hu W.W., Appelbaum F.R., Doney K., Flowers M.E., Sanders J., Leisenring W. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin to condition patients with aplastic anemia for allogeneic marrow transplantation: the experience in four centers. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7(1):39–44. doi: 10.1053/bbmt.2001.v7.pm11215697.

3. Zhou J., Fu Y.W., Liang L.J., Wang Q., Han L.J., Zu Y.L., Zhang Y., Zhu X.H., Yu F.K., Fang B.J., Wei X.D., Song Y.P. A comparative study of unrelated donor and matched-sibling donor allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with acquired severe aplastic anemia. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2016;55(12):927–31. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.12.004.

4. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Моисеев И.С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(2):28–42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42. [Afanasiev B.V., Zubarovskaya L.S., Moiseev I.S. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: now, problems and prospects. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2(2):28– 42. (In Russ.)].

5. Passweg J.R., Baldomero H., Bader P., Basak G.W., Bonini C., Duarte R., Dufour C., Kruger N., Kuball J., Lankester A., Montoto S., Nagler A., Snowden J.A., Styczynski J., Mohty M.; European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Is the use of unrelated donor transplantation leveling off in Europe? The 2016 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant 2018, Mar 14.

6. Slatter M.A., Boztug H., Pötschger U., Sykora K.W., Lankester A., Yaniv I., Sedlacek P., Glogova E., Veys P., Gennery A.R., Peters C.; EBMT Inborn Errors and Paediatric Diseases Working Parties. Treosulfan-based conditioning regimens for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with non-malignant diseases. Bone Marrow Transplant 2015;50(12):1536–41. doi: 10.1038/bmt.2015.171.

7. Faraci M., Giardino S., Bagnasco F., Morreale G., Terranova M.P., Di Martino D., Lanino E. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in congenital disorders: A single-center experience. Pediatr Transplant 2017;21(6). doi: 10.1111/petr.12997.

8. Sebastian Schäfer H., Finke J. Mismatched unrelated alternative donors for hematological malignancies. Semin Hematol 2016;53(2):77–81. doi: 10.1053/j.seminhematol.2016.01.009.

9. Алянский А.Л., Макаренко O.A., Иванова Н.Е., Головачёва А.А., Кузьмич Е.В., Кучер М.В., Бабенко Е.В., Эстрина М.А., Витрищак А.А., Паина О.В., Петрова А.Л., Певцов Д.Э., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2016;3(2):68–74. doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-2-68-74. [Alyanskiy A.L., Makarenko O.A., Ivanova N.E., Golovacheva A.A., Kuzmich E.V., Kucher M.V., Babenko E.V., Estrina M.A., Vitrishchak A.A., Paina O.V., Petrova A.L., Pevtsov D.E., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V. Development of donor bone marrow registry in Russian Federation: experience of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2(2):28–42. (In Russ.)].

10. Passweg J.R., Baldomero H., Peters C., Gaspar H.B., Cesaro S., Dreger P., Duarte R.F., Falkenburg J.H., Farge-Bancel D., Gennery A., Halter J., Kröger N., Lanza F., Marsh J., Mohty M., Sureda A., Velardi A., Madrigal A.; European Society for Blood and Marrow Transplantation EBMT. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transplant 2014;49(6):744–50. doi: 10.1038/bmt.2014.55.

11. Lown R.N., Shaw B.E. Beating the odds: factors implicated in the speed and availability of unrelated haematopoietic cell donor provision. Bone Marrow Transplant 2013;48(2):210-9. doi: 10.1038/bmt.2012.54.

12. Foeken L.M., Green A., Hurley C.K., Marry E., Wiegand T., Oudshoorn M.; Donor Registries Working Group of the World Marrow Donor Association (WMDA). Monitoring the international use of unrelated donors for transplantation: the WMDA annual reports. Bone Marrow Transplant 2010; 45(5):811–8. doi: 10.1038/bmt.2010.9.

13. Andreani M., Testi M., Lucarelli G. Mixed chimerism in haemoglobinopathies: from risk of graft rejection to immune tolerance. Tissue Antigens 2014;83(3):137–46. doi: 10.1111/tan.12313.

14. Krishnamurti L., Kharbanda S., Biernacki M.A., Zhang W., Baker K.S., Wagner J.E., Wu C.J. Stable long-term donor engraftment following reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for sickle cell disease. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14(11):1270–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.08.016.

15. Petz L.D., Gragert L. Cord Blood: Biology, Transplantation, Banking, and Regulation. The underutilization of cord blood transplantation: extent of the problem, causes, and methods improvement. Vol. 1. AABB Press; 2011. Pp. 557–84.

16. Horwitz M.E., Barrett A.J., Brown M.R., Carter C.S., Childs R., Gallin J.I., Holland S.M., Linton G.F., Miller J.A., Leitman S.F., Read E.J., Malech H.L. Treatment of chronic granulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and a T-cell-depleted hematopoietic allograft. N Engl J Med 2001;344(12):881–8. doi: 10.1056/NEJM200103223441203.

17. Segal B.H., Veys P., Malech H., Cowan M.J. Chronic granulomatous disease: lessons from a rare disorder. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(1 Suppl):S123–S131. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.09.008.

18. Arranz R., Conde E., Rodriguez-Salvanes F., Pajuelo F.J., Cabrera R., Sanz M.A., Petit J., Bueno J., Maldonado J., Odriozola J., Conde J.G., Brunet S., Carreras E., Iriondo A., Fernández-Rañada JM, Marín P; Subcomité de Aplasia Medular del Grupo Español de Trasplante Hemopoyético. CsA-based post-graft immunosuppression: the main factor for improving outcome of allografted patients with acquired aplastic anemia. A retrospective survey by the Spanish Group of Hematopoietic Transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;29(3):205–11. doi: 10.1038/sj.bmt.1703349.

19. European Federation for Immunogenetics STANDARDS FOR HISTOCOMPATIBILITY & IMMUNOGENETICS TESTING Version 7.0 Accepted by the Standards and Quality Assurance Committee on 30th May 2017. Accepted by the EFI Executive Committee on 22nd October 2017. Eff ective from January 1st 2018:29–31.

20. Glucksberg H., Storb R., Fefer A., Buckner C.D., Neiman P.E., Clift R.A., Lerner K.G., Thomas E.D. Clinical manifestations of graft-vs-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors. Transplantation 1974;18(4):295–304. PMID: 4153799.

21. Weisdorf D.J., Nelson G., Lee S.J., Haagenson M., Spellman S., Antin J.H., Bolwell B., Cahn J.Y., Cervantes F., Copelan E., Gale R., Gratwohl A., Khoury H.J., McCarthy P., Marks D.I., Szer J., Woolfrey A., CortesFranco J., Horowitz M.M., Arora M.; Chronic Leukemia Working Committee. Sibling versus unrelated donor allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myelogenous leukemia: refi ned HLA matching reveals more graft-versus-host disease but not less relapse. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(11):1475–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.06.016.

22. Kanda J. Eff ect of HLA mismatch on acute graft-versus-host disease. Int J Hematol 2013;98(3):300–8. doi: 10.1007/s12185-013-1405-x.

23. Petersdorf E.W., Malkki M., Hsu K., Bardy P., Cesbron A., Dickinson A., Dubois V., Fleischhauer K., Kawase T., Madrigal A., Morishima Y., Shaw B., Spellman S., Spierings E., Stern M., Tiercy J.M., Velardi A., Gooley T.; International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. 16th IHIW: International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. Int J Immunogenet 2013;40(1):2–10. doi: 10.1111/iji.12022.

24. Yagasaki H., Kojima S., Yabe H., Kato K., Kigasawa H., Sakamaki H., Tsuchida M., Kato S., Kawase T., Morishima Y., Kodera Y.; Japan Marrow Donor Program. Acceptable HLA-mismatching in unrelated donor bone marrow transplantation for patients with acquired severe aplastic anemia. Blood 2011;118(11):3186–90. doi: 10.1182/blood-2011-04-349316.

25. Kim Y.H., Faaij C.M., van Halteren A.G., Schrama E., de Jong T.A., Schøller J., Egeler R.M., Pavel S., Vyth-Dreese F.A., van Tol M.J., Goulmy E., Spierings E. In situ detection of HY-specifi c T cells in acute graft-versus-host disease-aff ected male skin after sexmismatched stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(3):381–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.10.038.

26. Spierings E., Kim Y.H., Hendriks M., Borst E., Sergeant R., Canossi A., Oudshoorn M., Loiseau P., Dolstra H., Markiewicz M., Leff ell M.S., Pereira N., Kircher B., Turpeinen H., Eliaou J.F., Gervais T., Laurin D., Enczmann J., Martinetti M., Thomson J., Oguz F., Santarone S., Partanen J., Siekiera U., Alessandrino E.P., Kalayoglu S., Brand R., Goulmy E. Multicenter analyses demonstrate signifi cant clinical eff ects of minor histocompatibility antigens on GvHD and GvL after HLA-matched related and unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19(8):1244–53. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.06.001.

27. Cox-Brinkman J., Boelens J.J., Wraith J.E., O’meara A., Veys P., Wijburg F.A., Wulff raat N., Wynn R.F. Haematopoietic cell transplantation (HCT) in combination with enzyme replacement therapy (ERT) in patients with Hurler syndrome. Bone Marrow Transplant 2006;38(1):17–21. doi: 10.1038/sj.bmt.1705401.

28. Peff ault de Latour R., Porcher R., Dalle J.H., Aljurf M., Korthof E.T., Svahn J., Willemze R., Barrenetxea C., Mialou V., Soulier J., Ayas M., Oneto R., Bacigalupo A., Marsh J.C., Peters C., Socie G., Dufour C.; FA Committee of the Severe Aplastic Anemia Working Party; Pediatric Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Fanconi anemia: the European Group for Blood and Marrow Transplantation experience. Blood 2013;122(26):4279–86. doi: 10.1182/blood-2013-01-479733.

29. Rockstroh A., Al-Ali H.K., Lange T., Pönisch W., Krahl R., Cross M., Behre G., Niederwieser D., Pfrepper C. Comparable outcome after single-antigen-mismatched versus matched unrelated donor haematopoietic cell transplantation. Cancer Res Clin Oncol 2015;141(12):2193–203. doi: 10.1007/s00432-015-2003-5.