Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с хронической гранулематозной болезнью в Российской детской клинической больнице

Актуальность. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) – это заболевание из группы первичных иммунодефицитов, ассоциированное с развитием у пациентов тяжелых бактериальных и грибковых инфекций, образованием гранулем. Среди больных с ХГБ отмечаются низкие показатели качества жизни и высокая летальность. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным методом терапии при ХГБ. Авторами статьи представлен опыт проведения ТГСК у пациентов с ХГБ в Российской детской клинической больнице.

Материалы и методы. Девятнадцати пациентам с ХГБ выполнены 20 (19 первичных и 1 повторная) ТГСК за период с 2009 по 2020 г. На момент ТГСК у всех больных отмечался длительный инфекционный анамнез и наличие 3 и более очагов хронической инфекции, у 9 пациентов регистрировалась клинически выраженная генерализованная БЦЖ-инфекция. Костный мозг (КМ) от HLA-совместимого родственного донора был источником гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для 4 (21 %) пациентов, периферические стволовые клетки крови (ПСКК) – для 2 (10,5 %). Трансплантация КМ от полностью HLA-cовместимого не- родственного донора была выполнена 9 (47,4 %) больным, трансплантация ПСКК – 2 (10,5 %). Трансплантация КМ от неполностью (9/10) HLA-совместимого неродственного донора (НСНРД) проведена 1 (5,3 %) пациенту. В 1 (5,3 %) случае источником ГСК стали ПСКК от НСНРД после проведенной TcRαβ/CD19+-деплеции. В 68,5 % случаев (n = 13) перед трансплантацией использовался режим кондиционирования, содержащий флударабин, треосульфан, мелфалан и антитимоцитарный глобулин. У 2 (10,5 %) пациентов мелфалан был исключен из режима кондиционирования, у 4 (21 %) больных заменен на тиотепу.

Результаты. Общая выживаемость (ОВ) составила 88,9 ± 10,5 %, бессобытийная выживаемость (БСВ) – 88,1 ± 7,9 %, транс- плантационная летальность отсутствовала. Неблагоприятные исходы трансплантации (отторжение трансплантата) констатированы у 2 пациентов, получивших ТГСК от HLA-НСНРД с предшествующим режимом кондиционирования, включавшим лишь 1 алкилирующий агент. У 4 (21 %) больных отмечалось длительное персистирование смешанного химеризма после ТГСК без клинико-лабораторных признаков основного заболевания. У всех успешно трансплантированных пациентов отмечалось разрешение предтрансплантационных инфекционных и воспалительных заболеваний, ассоциированных с ХГБ.

Заключение. Результаты ТГСК у пациентов с ХГБ можно считать удовлетворительными, показатели ОВ и БСВ достаточно высоки. Неудачи ТГСК связаны с отторжением трансплантата, что, вероятнее всего, обусловлено неполной HLA-совместимостью донора и реципиента, а также использованием режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью.

1. Kang E.M., Marciano B.E., DeRavin S., Zarember K.A., Holland S.M., Malech H.L. Chronic granulomatous disease: overview and hematopoietic stem cell transplantation. J. Allergy Clin. Immunol 2011;127(6):1319–26. doi: 10.1016/j.jaci.2011.03.028.

2. Mouy R., Veber F., Blanche S., Donadieu J., Brauner R., Levron J.C., Griscelli C., Fischer A. Long-term itraconazole prophylaxis against Aspergillus infections in thirty-two patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 1994;125(6 Pt 1):998–1003. doi: 10.1016/s0022-3476(05)82023-2.

3. Finn A., Hadzić N., Morgan G., Strobel S., Levinsky R.J. Prognosis of chronic granulomatous disease. Arch Dis Child 1990;65(9):942–5. doi: 10.1136/adc.65.9.942.

4. Liese J., Kloos S., Jendrossek V., Petropoulou T., Wintergerst U., Notheis G., Gahr M., Belohradsky B.H. Long-term follow-up and outcome of 39 patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 2000;137(5):687–93. doi: 10.1067/mpd.2000.109112.

5. Jones L.B., McGrogan P., Flood T.J., Gennery A.R., Morton L., Thrasher A., Goldblatt D., Parker L., Cant A.J. Chronic Granulomatous Disease in the UK and Ireland – A comprehensive national patient based registry. Clin Exp Immunol 2008;152(2):211–8. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03644.x.

6. Martire B., Rondelli R., Soresina A., Pignata C., Broccoletti T., Finocchi A., Rossi P., Gattorno M., Rabusin M., Azzari C., Dellepiane R.M., Pietrogrande M.C., Trizzino A., Di Bartolomeo P., Martino S., Carpino L., Cossu F., Locatelli F., Maccario R., Pierani P., Putti M.C., Stabile A., Notarangelo L.D., Ugazio A.G., Plebani A., De Mattia D.; IPINET (Italian Network for Primary Immunodefi ciencies). Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohortof patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study. Clin. Immunol 2008;126(2):155–64. doi: 10.1016/j.clim.2007.09.008.

7. Schäppi M.G., Smith V.V., Goldblatt D., Lindley K.J., Milla P.J. Colitis in chronic granulomatous disease. Arch Dis Child 2001;84(2):147–51. doi: 10.1136/adc.84.2.147.

8. Walther M.M., Malech H., Berman A., Choyke P., Venzon D.J., Linehan W.M., Gallin J.I. The urological manifestations of chronic granulomatous disease. J Urol 1992;147(5):1314–8. doi: 10.1016/s0022-5347(17)37552-3.

9. van den Berg J.M., van Koppen E., Ahlin A., Belohradsky B.H., Bernatowska E., Corbeel L., Español T., Fischer A., Kurenko-Deptuch M., Mouy R., Petropoulou T., Roesler J., Seger R., Stasia M.J., Valerius N.H., Weening R.S., Wolach B., Roos D., Kuijpers T.W. Chronic granulomatous disease: the European experience. PLoS One 2009;4(4):e5234. doi: 10.1371/journal.pone.0005234.

10. Winkelstein J.A., Marino M.C., Johnston R.B. Jr., Boyle J., Curnutte J., Gallin J.I., Malech H.L., Holland S.M., Ochs H., Quie P., Buckley R.H., Foster C.B., Chanock S.J., Dickler H. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000;79(3):155–69. doi: 10.1097/00005792-200005000-00003.

11. Martinez C.A., Shah S., Shearer W.T., Rosenblatt H.M., Paul M.E., Chinen J., Leung K.S., Kennedy-Nasser A., Brenner M.K., Heslop H.E., Liu H., Wu M.F., Hanson I.C., Krance R.A. Excellent survival after sibling or unrelated donor stem cell transplantation for chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol 2012;129(1):176–83. doi: 10.1016/j.jaci.2011.10.005.

12. Soncini E., Slatter M.A., Jones L.B., Hughes S., Hodges S., Flood T.J., Barge D., Spickett G.P., Jackson G.H., Collin M.P., Abinun M., Cant A.J., Gennery A.R. Unrelated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic granulomatous disease with goodlong-term outcomeand growth. Br J Haematol 2009;145(1):73–83. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07614.x.

13. Connelly J.A., Marsh R., Parikh S., Talano J.A. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic granulomatous disease: controversies and state of the art. J Pediatric Infect Dis Soc 2018;7(suppl 1):S31–9. doi: 10.1093/jpids/piy015.

14. Marciano B.E., Zerbe C.S., Falcone E.L., Ding L., DeRavin S.S., Daub J., Kreuzburg S., Yockey L., Hunsberger S., Foruraghi L., Barnhart L.A., Matharu K., Anderson V., Darnell D.N., Frein C., Fink D.L., Lau K.P., Long Priel D.A., Gallin J.I., Malech H.L., Uzel G., Freeman A.F., Kuhns D.B., Rosenzweig S.D., Holland S.M. X-linked carriers of chronic granulomatous disease: Illness, lyonization, and stability. J Allergy Clin Immunol 2018;141(1):365–71. doi: 10.1016/j.jaci.2017.04.035.

15. Parta M., Kelly C., Kwatemaa N., Theobald N., Hilligoss D., Qin J., Kuhns D.B., Zerbe C., Holland S.M., Malech H., Kang E.M. Allogeneic reduced-intensity hematopoietic stem cell transplantation for chronic granulomatous disease: a single-center prospective trial. J Clin Immunol 2017;37(6):548–58. doi: 10.1007/s10875-017-0422-6.