Лечение тяжелых инфекционных осложнений, вызванных Klebsiella pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью, у детей со злокачественными новообразованиями кроветворной системы: опыт НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Введение. Тактика терапии бактериальных инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями кроветворной системы на этапе полихимиотерапии (ПХТ) и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до настоящего момента не имеет четко сформулированного протокола. Разработанные в настоящее время рекомендации отдельных групп специалистов по изучению проблем антибиотикотерапии, таких как EMBT, NCCN, ECIL, Sepsis-3, зачастую не включают всего спектра клинических факторов риска развития тяжелых осложнений, обусловленных именно Klebsiella pneumoniae, обладающей множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Цель исследования — демонстрация опыта НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (НИИ ДОиГ), в рамках которого выбор антибактериальной терапии проводился с учетом спектра микроорганизмов, выявленных у пациента перед этапом противоопухолевой терапии, а также данных о МЛУ микроорганизмов, обнаруженных у детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО) крови на фоне фебрильной нейтропении (ФН) на этапах ПХТ и ТГСК.

Материалы и методы. В исследование включены 5 пациентов, которым проводили ПХТ либо ТГСК по поводу ЗНО кроветворной системы с октября 2019 г. по октябрь 2020 г. в НИИ ДОиГ с доказанной колонизацией Klebsiella pneumoniae с МЛУ.

Результаты. У 5 пациентов со ЗНО кроветворной системы с индуцированной аплазией кроветворения и в иммуносупрессивном статусе после ПХТ и на этапе ТГСК доказана колонизация Klebsiella pneumoniae с МЛУ. Принимая во внимание высокий риск летального исхода, данным больным требуется ранняя инициация терапии антибактериальными препаратами «резерва» вне текущих стандартных протоколов эмпирической антибактериальной терапии при развитии у них ФН. Наш опыт показал, что зачастую базовые протоколы могут быть неадекватными тяжести состояния таких пациентов в конкретный промежуток времени.

Выводы. Суммируя наш ограниченный опыт можно сделать вывод о необходимости дополнительного изучения и выделения факторов риска развития тяжелых инфекционных осложнений, обусловленных Klebsiella pneumoniae с МЛУ, у пациентов на этапе ПХТ и ТГСК, и создания алгоритмов ведения такой группы крайне сложных пациентов.

1. Скоробогатова Е.В., Балашов Д.Н., Трахтман П.Е., Масчан А.А., Румянцев А.Г., Киргизов К.И. Итоги двадцатилетнего опыта трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Педиатрия. Журнал им. ГН. Сперанского 2011;90(4):12-6.

2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Моисеев И.С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы и перспективы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(2):28-42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-228-42.

3. Multani A., Allard L.S., Wangjam T., Sica R.A., Epstein D.J., Rezvani A.R., Ho D.Y. Missed diagnosis and misdiagnosis of infectious diseases in hematopoietic cell transplant recipients: an autopsy study. Blood Adv 2019;3(22):3602-12. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000634.

4. Ge J., Yang T., Zhang L., Zhang X., Zhu X., Tang B., Wan X., Tong J., Song K., Yao W., Sun G., Sun Z., Liu H. The incidence, risk factors and outcomes of early bloodstream infection in patients with malignant hematologic disease after unrelated cord blood transplantation: a retrospective study. BMC Infect Dis 2018;18(1):654. doi: 10.1186/s12879-018-3575-x.

5. Mikulska M., Del Bono V., Bruzzi P., Raiola A. M., Gualandi F., Van Lint M.T., Bacigalupo A., Viscoli C. Mortality after bloodstream infections in allogeneic haematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients. Infection 2012;40(3):271-8. doi: 10.1007/s15010-011-0229-y.

6. Wang L., Wang Y., Fan X., Tang W., Hu J. Prevalence of Resistant Gram-Negative Bacilli in Bloodstream Infection in Febrile Neutropenia Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Single Center Retrospective Cohort Study. Medicine (Baltimore) 2015;94(45):e1931. doi: 10.1097/MD.0000000000001931.

7. Riccardi N., Rotulo G.A., Castagnola E. Definition of Opportunistic Infections in Immunocompromised Children on the Basis of Etiologies and Clinical Features: A Summary for Practical Purposes. Curr Pediatr Rev 2019;15(4):197-206. doi: 10.2174/1573396315666190617151745.

8. Heinz W.J., Buchheidt D., Christopeit M., von Lilienfeld-Toal M., Cornely O.A., Einsele H., Karthaus M., Link H., Mahlberg R., Neumann S., Ostermann H., Penack O., Ruhnke M., Sandherr M., Schiel X., Vehreschild J.J., Weissinger F., Maschmeyer G. Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 2017;96(11):1775-92. doi: 10.1007/s00277-017-3098-3.

9. Mikulska M., Viscoli C., Orasch C., Livermore D.M., Averbuch D., Cordonnier C., Akova M.; Fourth European Conference on Infections in Leukemia Group (ECIL-4), a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ELN and ESGICH/ESCMID. Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. J Infect 2014;68(4):321-31. doi: 10.1016/j.jinf.2013.12.006.

10. Girmenia C., Bertaina A., Piciocchi A., Perruccio K., Algarotti A., Busca A., Cattaneo C., Raiola A.M., Guidi S., Iori A.P., Candoni A., Irrera G., Milone G., Marcacci G., Scime R., Musso M., Cudillo L., Sica S., Castagna L., Corradini P., Marchesi F., Pastore D., Alessandrino E.P., Annaloro C., Ciceri F., Santarone S., Nassi L., Farina C., Viscoli C., Rossolini G.M., Bonifazi F., Rambaldi A.; Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO) and Associazione Microbiologi Clinici Italiani (AMCLI). Incidence, Risk Factors and Outcome of Pre-engraftment Gram-Negative Bacteremia After Allogeneic and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Italian Prospective Multicenter Survey. Clin Infect Dis 2017;65(11):1884-96. doi: 10.1093/cid/cix690.

11. Martm-Pena A., Aguilar-Guisado M., Espigado I., Parody R., Miguel Cisneros J. Prospective study of infectious complications in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Transplant 2011;25(3):468-74. doi: 10.1111/j.1399-0012.2010.01286.x.

12. Gomez S., Fynn A.B., Fernanda S., Cecilia V., Sung L. Early bacterial and fungal infection in children receiving allogeneic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia in Argentina. Pediatr Transplant 2018;22(1). doi: 10.1111/petr.13070.

13. Freifeld A.G., Bow E.J., Sepkowitz K.A., Boeckh M.J., Ito J.I., Mullen C.A., Raad I.I., Rolston K.V., Young J.A., Wingard J.R.; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011;52(4):e56-93. doi: 10.1093/cid/cir073.

14. Averbuch D., Tridello G., Hoek J., Mikulska M., Akan H., Yanez San Segundo L., Pabst T., Oz^elik T., Klyasova G., Donnini I., Wu D., Gulbas Z., Zuckerman T., Botelho de Sousa A., Beguin Y., Xhaard A., Bachy E., Ljungman P., de la Camara R., Rascon J., Ruiz Camps I., Vitek A., Patriarca F., Cudillo L., Vrhovac R., Shaw P.J., Wolfs T., O'Brien T., Avni B., Silling G., Al Sabty F., Graphakos S., Sankelo M., Sengeloev H., Pillai S., Matthes S., Melanthiou F., Iacobelli S., Styczynski J., Engelhard D., Cesaro S. Antimicrobial Resistance in Gram-Negative Rods Causing Bacteremia in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: Intercontinental Prospective Study of the Infectious Diseases Working Party of the European Bone Marrow Transplantation Group. Clin Infect Dis 2017;65(11):1819-28. doi: 10.1093/cid/cix646.

15. Forcina A., Baldan R., Marasco V., Cichero P., Bondanza A., Noviello M., Piemontese S., Soliman C., Greco R., Lorentino F., Giglio F., Messina C., Carrabba M., Bernardi M., Peccatori J., Moro M., Biancardi A., Nizzero P., Scarpellini P., Cirillo D.M., Mancini N., Corti C., Clementi M., Ciceri F. Control of infectious mortality due to carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2017;52(1):114-9. doi: 10.1038/bmt.2016.234.

16. Sadowska-Klasa A., Piekarska A., Prejzner W., Bieniaszewska M., Hellmann A. Colonization with multidrug-resistant bacteria increases the risk of complications and a fatal outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Ann Hematol 2018;97(3):509-17. doi: 10.1007/s00277-017-3205-5.

17. Scheich S., Lindner S., Koenig R., Reinheimer C., Wichelhaus T.A., Hogardt M., Besier S., Kempf V.A.J., Kessel J., Martin H., Wilke A.C., Serve H., Bug G., Steffen B. Clinical impact of colonization with multidrug-resistant organisms on outcome after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. Cancer 2018;124(2):286-96. doi: 10.1002/cncr.31045.

18. Forcina A., Lorentino F., Marasco V., Oltolini C., Marcatti M., Greco R., Lupo-Stanghellini M.T., Carrabba M., Bernardi M., Peccatori J., Corti C., Ciceri F. Clinical Impact of Pretransplant Multidrug-Resistant Gram-Negative Colonization in Autologous and Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2018;24(7):1476-82. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.02.021.

19. Averbuch D., Cordonnier C., Livermore D.M., Mikulska M., Orasch C., Viscoli C., Gyssens I.C., Kern W.V., Klyasova G., Marchetti O., Engelhard D., Akova M.; ECIL4, a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ESGICH/ESCMID and ELN. Targeted therapy against multiresistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant recipients: guidelines of the 4th European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-4, 2011). Haematologica 2013;98(12):1836-47. doi: 10.3324/haematol.2013.091330.

20. Mazuski J.E., Gasink L.B., Armstrong J., Broadhurst H., Stone G.G., Rank D., Llorens L., Newell P., Pachl J. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program. Clin Infect Dis 2016;62(11):1380-9. doi: 10.1093/cid/ciw133.

21. Козлов Р.С., Стецюк О.У., Андреева И.В. Цефтазидим-авибактам: новые «правила игры» против полирезистентных грамотрицательных бактерий. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2018;20(1):24-34. doi: 10.36488/cmac.2018.1.24-34.

22. Caston J.J., Lacort-Peralta I., Martm-Davila P., Loeches B., Tabares S., Temkin L., Torre-Cisneros J., Pano-Pardo J.R. Clinical efficacy of ceftazidime/avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients. Int J Infect Dis 2017;59:118-23. doi: 10.1016/j.ijid.2017.03.021.

23. Shaw E., Rombauts A., Tubau F., Padulles A., Camara J., Lozano T., Cobo-Sacristan S., Sabe N., Grau I., Rigo-Bonnin R., Dominguez M.A., Carratala J. Clinical outcomes after combination treatment with ceftazidime/avibactam and aztreonam for NDM-1/OXA-48/CTX-M-15-producing Klebsiella pneumoniae infection. J Antimicrob Chemother 2018;73(4):1104-6. doi: 10.1093/jac/dkx496.

24. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., Annane D., Bauer M., Bellomo R., Bernard G.R., Chiche J.D., Coopersmith C.M., Hotchkiss R.S., Levy M.M., Marshall J.C., Martin G.S., Opal S.M., Rubenfeld G.D., van der Poll T., Vincent J.L., Angus D.C. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.

25. Satlin M.J., Cohen N., Ma K.C., Gedrimaite Z., Soave R., Askin G., Chen L., Kreiswirth B.N., Walsh T.J., Seo S.K. Bacteremia due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in neutropenic patients with hematologic malignancies. J Infect 2016;73(4):336-45. doi: 10.1016/j.jinf.2016.07.002.

26. Mokart D., Slehofer G., Lambert J., Sannini A., Chow-Chine L., Brun J.P., Berger P., Duran S., Faucher M., Blache J.L., Saillard C., Vey N., Leone M. De-escalation of antimicrobial treatment in neutropenic patients with severe sepsis: results from an observational study. Intensive Care Med 2014;40(1):41-9. doi: 10.1007/s00134-013-3148-9.

27. Orasch C., Averbuch D., Mikulska M., Cordonnier C., Livermore D.M., Gyssens I.C., Klyasova G., Engelhard D., Kern W., Viscoli C., Akova M., Marchetti O.; 4th European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-4); joint venture of Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (IDWP-EBMT); Infectious Diseases Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (IDG-EORTC); International Immunocompromised Host Society (ICHS); European Leukemia Net (ELN) and European Study Group on Infections in Immunocompromised Hosts of the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESGICH-ESCMID). Discontinuation of empirical antibiotic therapy in neutropenic leukaemia patients with fever of unknown origin is ethical. Clin Microbiol Infect 2015;21(3):e25-7. doi: 10.1016/j.cmi.2014.10.014.

28. D'Amico F., Soverini M., Zama D., Consolandi C., Severgnini M., Prete A., Pession A., Barone M., Turroni S., Biagi E., Brigidi P., Masetti R., Rampelli S., Candela M. Gut resistome plasticity in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Sci Rep 2019;9(1):5649. doi: 10.1038/s41598-019-42222-w.

29. Karaiskos I., Giamarellou H. Multidrug-resistant and extensively drugresistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches. Expert Opin Pharmacother 2014;15(10):1351-70. doi: 10.1517/14656566.2014.914172.

30. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C., Livermore D.M., Mikulska M., Viscoli C., Gyssens I.C., Kern W.V., Klyasova G., Marchetti O., Engelhard D., Akova M.; ECIL4, a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ESGICH/ESCMID and ELN. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica 2013;98(12):1826-35. doi: 10.3324/haematol.2013.091025. Erratum in: Haematologica 2014;99(2):400. PMID: 24323983.